Come si cura la COVID-19? Quali farmaci vengono usati?

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Introduzione

La COVID-19 è una malattia infettiva respiratoria causata dal virus denominato SARS-CoV-2.

I segni e sintomi della malattia possono comparire da due a 14 giorni dopo l’esposizione (tempo d’incubazione) e i più comuni sono

Piuttosto caratteristico è inoltre lo sviluppo di disturbi del gusto o dell’olfatto (da una modesta riduzione fino alla totale perdita, seppure temporanea), seppure questo aspetto con il progressivo diffondersi della variante Delta sembri essere meno comune.

L’infezione può manifestarsi accompagnata da numerosi altri sintomi, ma è importante sottolineare come nel complesso la malattia possa decorrere in modo del tutto asintomatico (priva cioè di una qualsiasi manifestazione) fino a quadri di polmoniti potenzialmente fatali che richiedono l’immediata ospedalizzazione del soggetto in terapia intensiva, dove sottoporlo tra l’altro a ventilazione meccanica.

È tristemente noto di come, se i bambini ad esempio tipicamente non mostrano alcun disturbo, le persone anziane hanno un rischio maggiore di contrarre forme gravi da COVID-19, rischio che aumenta con l’età. Anche i pazienti affetti da condizioni mediche pre-esistenti sono esposte con maggior probabilità allo sviluppo di complicazioni

Alla luce di queste considerazioni appare quindi chiaro di come, parlando di farmaci per la cura di COVID-19, non si possa fare a meno di distinguere le diverse casistiche.

Vari farmaci su un piano azzurro

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Cosa fare a casa

A fronte di una diagnosi di COVID-19 il paziente viene invitato ad isolarsi a casa secondo le disposizioni di legge; in questa fase è raccomandato comunicare la condizione al proprio curante e rimanere in contatto con lui/lei fino alla risoluzione dell’infezione, seguendone scrupolosamente le indicazioni e segnalando qualsiasi variazione rilevante della condizione di salute.

Molti pazienti sviluppano fortunatamente forme lievi, spesso paragonate all’influenza stagionale, e per questo necessitano al più di un trattamento esclusivamente sintomatico, mirato quindi esclusivamente ad alleviare i sintomi, che tipicamente prevede

  • Antipiretici/Antidolorifici/Antinfiammatori (ibuprofene o paracetamolo, ad esempio)
  • Riposo
  • Assunzione costante di liquidi per prevenire la disidratazione
  • Regolare nutrizione, soprattutto in pazienti anziani ad alto rischio di riduzione di massa muscolare (sarcopenia) è necessario un regolare consumo di alimenti proteici
  • Promuovere per quanto possibile il mantenimento in casa di una certa attività fisica (riducendo per quanto possibile l’allettamento), anche nell’ottica di prevenzione di eventi tromboembolici

Con circolare del 26 aprile viene infine confermata l’appropriatezza della vigile attesa, intesa come costante monitoraggio dei parametri vitali e delle condizioni cliniche del paziente.

Il paracetamolo, spesso conosciuto con il nome commerciale di Tachipirina®, è un farmaco che ha azione prettamente antidolorifica ed antifebbrile, con un effetto antinfiammatorio sostanzialmente trascurabile. Seppure alcuni Autori ritengano preferibile orientare la scelta verso un antinfiammatorio (ibuprofene, ma spesso vengono nominati anche aspirina e nimesulide) allo scopo di prevenire l’abnorme risposta antinfiammatoria tipica di molti quadri complicati (tempesta di citochine), ad oggi in letteratura non si ravvisano prove certe della superiorità di una scelta rispetto all’altra e nessun organismo nazionale ed internazionale esprime preferenze in merito (elenco non esaustivo):

Si segnala la pubblicazione su EClinicalMedicine di un interessante lavoro a firma, tra gli altri, del Dr. Remuzzi, le cui conclusioni sono senza dubbio degne di nota, ma ancora lontane da una prova certa per limiti metodologici riconosciuti dagli stessi autori.

In ultima analisi la scelta viene quindi in genere condotta in accordo con il proprio medico curante, tenendo eventualmente in debito conto le preferenze soggettive e la storia clinica del paziente, che potrebbero orientare la scelta verso il paracetamolo o verso i FANS a seconda dei casi.

Vale la pena notare che, se agli esordi della diffusione pandemica erano emersi dubbi su una possibile correlazione tra l’uso di FANS (antinfiammatori) e un aggravamento delle condizioni di salute, queste hanno trovato smentita nel Maggio 2020 a seguito di una comunicazione ufficiale dell’EMA.

Sebbene non si tratti di un farmaco, può essere precauzionalmente consigliato al paziente di monitorare la saturazione dell’ossigeno del sangue mediante un saturimetro da dito.

Queste raccomandazioni hanno validità generica per tutti i pazienti che non siano in condizioni critiche, ma che anzi si riconoscano in infezioni lievi e moderate (circa l’80%); per pazienti a casa ma in condizioni diverse (ad esempio provenienti dall’ospedale ma non pienamente ripresi, con e senza necessità di ossigeno) le raccomandazioni sono più specifiche, ad esempio le linee guida americane segnalano che i pazienti con dispnea, ovvero fame d’aria ed affanno, possono trarre beneficio dal

  • riposo in posizione prona (pancia in giù) piuttosto che in posizione supina
  • ricorso ad esercizi respiratori.

In questi pazienti l’assunzione di farmaci viene gestita in maniera più stringente dal curante, in genere in prosecuzione delle terapie prescritte in ospedale.

Cosa NON fare a casa

Si raccomanda di valutare con il proprio medico il ricorso a qualsiasi altro farmaco, evitando in particolare l’assunzione autonoma di principi attivi quali:

  • Ivermectina: spesso suggerita in contesti poco professionali, è fermamente sconsigliata dall’EMA al di fuori di ristretti contesti di ricerca; seppure esistano alcune evidenze incoraggianti, ad oggi non disponiamo ancora delle necessarie prove che dimostrino un rapporto rischio/benefico chiaramente favorevole;
  • Corticosteroidi (cortisone): ne è sconsigliata l’assunzione in autonomia come cura domestica, se non espressamente prescritta dal curante;
  • Antibiotici: la malattia COVID-19 è un’infezione virale e, per questa ragione, di per sé del tutto insensibile all’azione degli antibiotici. Esistono alcune eccezioni (vide infra), ma la cui valutazione è di stretta competenza medica, anche per evitare di peggiorare la drammatica piaga delle resistenze batteriche.

Quando rivolgersi al Pronto Soccorso

Si raccomanda di rivolgersi in Pronto Soccorso in caso di:

od in presenza di altri sintomi anomali ed ingravescenti.

Idrossiclorochina

Se inizialmente la molecola è emersa alla pubblica attenzione, peraltro in base ad evidenze piuttosto traballanti, numerosi successivi studi hanno mostrato che non è un farmaco efficace né utile contro la COVID-19, perché:

  • non riduce la mortalità,
  • non riduce il numero di pazienti che necessitano di ventilazione assistita
  • ed anzi è associata ad un sensibile rischio di effetti indesiderati.

Antivirali

 

Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid)

Il Paxlovid è un farmaco antivirale sviluppato da Pfizer la cui confezione contiene:

  • 20 compresse di nirmatrelvir da 150 mg di colore rosa (per ridurre la capacità di SARS-CoV-2 di moltiplicarsi nell’organismo)
  • 10 compresse di 100 mg di ritonavir di colore bianco (per prolungarne l’azione, consentendo a PF-07321332 di rimanere più a lungo disponibile in dosi sufficienti ad esprimerne l’effetto).

L’approvazione in Europa è di fine gennaio 2022 e segue di qualche settimana quella americana, mentre in data 22 aprile anche l’OMS si è espressa a favore dell’utilizzo del medicinale, definendola attualmente la miglior scelta terapeutica per i pazienti ad alto rischio (pur evidenziandone criticità non trascurabili in termini di disponibilità e mancanza di trasparenza dei prezzi negli accordi stipulati).

Il farmaco è stato autorizzato per il trattamento di

  • pazienti adulti
  • con infezione recente da SARS-CoV-2 (il trattamento dev’essere iniziato entro 5 giorni)
  • con malattia lieve-moderata che non necessitano ossigenoterapia
  • con condizioni cliniche concomitanti che rappresentino specifici fattori di rischio per lo sviluppo complicazioni, come ad esempio

La terapia ha una durata di 5 giorni ed avviene per bocca (in forma di compresse); il dosaggio raccomandato consiste in due compresse rosa ed una bianca da assumere insieme per bocca ogni 12 ore per 5 giorni.

Nel principale studio che ne ha permesso l’approvazione, Paxlovid è stato somministrato a pazienti infettati con Delta, ma i ricercatori sono fiduciosi sul fatto che sia attivo anche contro Omicron e altre varianti.

Il farmaco è disponibile anche attraverso le farmacie territoriali mediante la distribuzione per conto (DPC) a partire da giovedì 21 aprile, potendolo quindi ritirare gratuitamente dietro presentazione di ricetta medica che potrà essere redatta anche dal proprio medico curante. È molto importante che, nei pazienti considerati a rischio, la terapia venga iniziata il più precocemente possibile e comunque entro 5 giorni dalla prima insorgenza dei sintomi.

Nella maggior parte dei pazienti si osserva il recupero in un arco di tempo variabile tra pochi giorni e due settimane.

Tra i più comuni effetti indesiderati si segnalano disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea e vomito), mal di testa e alterazioni del gusto.

È controindicato in pazienti affetti da gravi disturbi epatici o renali, per i quali dovrebbe essere preferito un antivirale alternativo.

Poiché il farmaco è in grado di interagire con numerosi altri medicinali (tra cui alfuzosina, amiodarone, flecainide, alcuni antibiotici, colchicina, alcuni antistaminici, alcuni antipsicotici, iperico, inibitori delle 5-fosfodiesterasi come Viagra, ansiolitici come diazepam, triazolam, …) è importante che la sua assunzione avvenga sempre rigorosamente dietro prescrizione medica.

Remdesivir (Veklury)

Remdesivir è stato autorizzato per la prima nell’UE nel luglio 2020 con il nome di Veklury per il trattamento di COVID-19 in adulti e adolescenti a partire da 12 anni di età con polmonite che necessitano di ossigeno supplementare, mentre ad oggi le indicazioni prevedono

  • adulti e adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che pesano almeno 40 kg) con polmonite e che necessitano di ossigenoterapia supplementare per respirare, ma che non sono sottoposti a ventilazione artificiale (che prevede l’utilizzo di mezzi meccanici per assistere o sostituire la respirazione spontanea all’inizio del trattamento);
  • adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per respirare e che presentano un aumento del rischio di progredire a COVID-19 severa.

Remdesivir è un farmaco antivirale nato come trattamento per la malattia da virus Ebola e le infezioni da virus Marburg e la cui azione è quindi per definizione diretta contro il virus, ed è stato il primo farmaco approvato negli Stati Uniti ed in Europa specificatamente per il trattamento della COVID-19.

La somministrazione avviene generalmente a livello ospedaliero perché mediante flebo in vena (infusione endovenosa); ogni dose richiede una tempistica compresa tra 30 e 120 minuti, una volta al giorno.

La dose raccomandata prevede:

  • una singola dose iniziale di attacco (200 mg) il giorno 1;
  • dosi quotidiane successive (100 mg) a partire dal giorno 2

per una durata prevista variabile in base alle caratteristiche del paziente:

  • 5-10 giorni in “pazienti adulti e adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che pesano almeno 40 kg ) con polmonite e che necessitano di ossigenoterapia supplementare per respirare, ma che non sono sottoposti a ventilazione artificiale (mezzi “meccanici” utilizzati per assistere o sostituire la respirazione spontanea all’inizio del trattamento)”:
  • 3 giorni in “pazienti adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per respirare e presentano un aumento del rischio di progressione a COVID-19 severa”.

Quando assunto a scopo preventivo la terapia va necessariamente iniziata entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi.

Persistono alcuni dubbi da parte dell’OMS in merito all’effettiva efficacia del farmaco, che ne sta tuttavia rivalutando i dati disponibili più aggiornati.

Molnupiravir (Lagevrio)

Lagevrio (Molnupiravir) è un medicinale antivirale orale capace di ridurre la replicazione di SARS CoV 2 nell’organismo; è sviluppato da Merck Sharp & Dohme in collaborazione con Ridgeback Biotherapeutics e viene prescritto a pazienti non ospedalizzati ma considerati a maggior rischio di sviluppare la forma grave della malattia, per diminuire la probabilità di dover ricorrere a ricovero ospedaliero.

Dev’essere iniziato entro 5 giorni dalla comparsa dei sintomi ed il trattamento ha una durata prevista di 5 giorni, richiedendo l’assunzione i 4 capsule alla volta due volte al giorno (ogni 12 ore). La delibera AIFA in merito al suo utilizzo è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 29 dicembre 2021 ed è efficace a partire dal 30 dicembre 2021.

Cortisonici

I corticosteroidi (o più spesso popolarmente cortisonici) sono farmaci che vantano una spiccata azione antinfiammatoria ed antiallergica, grazie al loro effetto di modulazione sul sistema immunitario, la cui azione è ambivalente e per i quali effetti terapeutici e collaterali sono spesso facce diverse della stessa medaglia.

Nel trattamento della COVID-19 l’uso di corticosteroidi trova applicazione in alcuni casi specifici; è ad esempio raccomandato dalle linee guida americane per ridurre la mortalità nei pazienti ospedalizzati e ventilati meccanicamente o quelli che richiedono ossigeno supplementare senza ventilazione meccanica (queste raccomandazioni si basano sui risultati dello studio RECOVERY).

Desametasone, prednisone, metilprednisolone ed idrocortisone sono i principi attivi più usati a questo scopo ma, è bene ribadirlo nuovamente, la somministrazione dei corticosteroidi è raccomandata solo in pazienti ospedalizzati, perché per loro stessa natura responsabili di un indebolimento delle naturali difese immunitarie del paziente (da un diverso punto di vista si può affermare che il rapporto rischio/beneficio diventa favorevole solo in casi gravi, quando la risposta dell’organismo fosse già palesemente abnorme e quindi controproducente).

Con una circolare del 26 aprile 2021 il Minstero della Salute sottolinea che “l’uso dei corticosteroidi è raccomandato esclusivamente nei soggetti con malattia COVID-19 grave che necessitano di supplementazione di ossigeno. L’impiego di tali farmaci a domicilio può essere considerato solo in pazienti con fattori di rischio di progressione di malattia verso  forme severe, in presenza di un peggioramento dei parametri pulsossimetrici [saturazione  nell’ossigeno nel sangue] che richieda l’ossigenoterapia ove non sia possibile nell’immediato il  ricovero per sovraccarico delle strutture ospedaliere. L’utilizzo della terapia precoce con  steroidi si è rivelata inutile se non dannosa in quanto in grado di inficiare lo sviluppo  di un’adeguata risposta immunitaria“.

Anticorpi monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono proteine prodotte in laboratorio che imitano la capacità del sistema immunitario di combattere i virus, ad esempio legandosi alla proteina Spike presente sulla superficie del virus con un duplice scopo:

  • impedire l’ingresso del virus all’interno delle cellule dell’ospite
  • fungere da marcatore per altri elementi del sistema immunitario, in grado così di riconoscere la presenza estranea e distruggerla.

Sebbene le premesse siano biologicamente plausibili ed incoraggianti, la realtà dei fatti è più fumosa; in USA sono stati approvati con una procedura di emergenza tre farmaci di questo tipo:

  • combinazione bamlanivimab+etesevimab,
  • combinazione casirivimab+imdevimab,
  • sotrovimab (riportati qui, pag. 164).

L’uso di questi farmaci è raccomandato per i casi di moderata entità, ma vi sono preoccupazioni riguardo la loro efficacia contro le varianti del virus ad oggi più diffuse.

L’uso di bamlanivimab è stato autorizzato temporaneamente nel Febbraio 2020 ma vi è una revoca successiva, datata Maggio 2021.

Attualmente l’EMA sta sottoponendo a valutazione i vari anticorpi, mentre in Italia l’AIFA raccomanda l’uso di Tocilizumab per pazienti ospedalizzati con rischio di degenerazione della malattia, in particolare quando sussista il pericolo d’insorgenza della cosiddetta “tempesta citochinica”, una reazione immunitaria esagerata tanto da diventare controproducente, fino ad aver esito fatale. In particolare “la selezione del paziente da trattare con anticorpi monoclonali è affidata ai [medici di medicina generale, ai pediatri di libera scelta], ai medici delle USCA(R) [unità speciali di continuità assistenziale regionale] e, in generale, ai medici che abbiano l’opportunità di entrare in contatto con pazienti affetti da COVID di recente insorgenza e con sintomi lievi-moderati.”.

L’OMS raccomanda per ora l’uso di Tocilizumab e Sarilumab.

Azitromicina

L’azitromicina è un antibiotico che trova applicazione nella terapia di infezioni batteriche delle alte e basse vie respiratorie, del cavo orale, della cute e dei tessuti molli e nelle infezioni uro-genitali.

Ad oggi l’azitromicina non gode di evidenze di efficacia incontrovertibili nel trattamento dell’infezione da nuovo coronavirus, ad esempio una review pubblicata sulla prestigiosa rivista Lancet conclude che “i risultati non giustificano l’uso di routine dell’azitromicina per ridurre i tempi di recupero o il rischio di ricovero in ospedale per le persone con sospetto COVID-19”.

Il ricorso ad azitromicina (od altri antibiotici) è quindi giustificato solo in caso di sovrainfezione batterica, ovvero di sviluppo di un’infezione batterica (ad esempio polmonare) nel paziente affetto da COVID-19.

Eparine

Le eparine sono farmaci che agiscono da anticoagulanti, ovvero riducendo la facilità di formazione di coaguli nel sangue, e per questo sono comunemente prescritte per la prevenzione ed il trattamento di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Trovano applicazione nella cura della COVID-19 come profilassi degli eventi tromboembolici nel paziente ad alto rischio di sviluppo di episodi tromboembolici, ad esempio perché allettato o perché costretto ad una ridotta mobilità. Viene in questo senso prescritto sia ai pazienti gestiti a domicilio che a livello ospedaliero. Sono inoltre prescritte in pazienti che manifestino complicazioni, i cui meccanismi biochimici potrebbero aumentare il rischio di formazione di coaguli.

Conclusioni

Di fronte ad una malattia, qualsiasi essa sia, è molto importante non dimenticare mai alcuni principi fondamentali:

  • Il singolo episodio di guarigione non ha alcuna valenza scientifica.
  • Farmaci più recenti non sono necessariamente migliori di quelli di cui disponiamo.
  • Una dose più elevata non è necessariamente più efficace, ogni molecola dev’essere somministrata al dosaggio corretto.
  • Qualsiasi farmaco può causare effetti collaterali, talvolta anche gravi, quindi l’efficacia di un farmaco va sempre soppesata con gli eventuali rischi.

 

Ricerca bibliografica a cura di Nicolò Romano, Science Writer (nicolo.romano@gmail.com)

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