AIDS e HIV: sintomi, cause, test e trasmissione

Cos’è l’HIV?

L’HIV (virus dell’immunodeficienza umana) è un virus che danneggia le cellule del sistema immunitario e indebolisce la capacità di combattere le infezioni e le malattie in genere. Il virus è in grado di attaccare e distruggere i linfociti T-helper (CD4+), cellule fondamentali per il funzionamento del sistema immunitario, indebolendo progressivamente il sistema immunitario.

AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome, ovvero sindrome da immunodevicienza acquisita) è il nome utilizzato per descrivere una serie di infezioni e malattie potenzialmente letali che si verificano quando il sistema immunitario è stato gravemente danneggiato dal virus HIV. Si tratta dell’ultimo stadio dell’infezione da HIV.

Con una diagnosi precoce e trattamenti efficaci (terapia antiretrovirale, ART), la maggior parte delle persone con HIV non svilupperà alcuna malattia correlata all’AIDS e vivrà una vita in gran parte normale. Una persona in terapia con carica virale non rilevabile non può trasmettere il virus (concetto noto come U=U, Undetectable = Untransmittable).

L’HIV si trasmette attraverso il contatto diretto con sangue, sperma, secrezioni vaginali o latte materno di una persona infetta. La trasmissione richiede che questi fluidi entrino in contatto con il sangue o le mucose di un’altra persona, per esempio tramite rapporti sessuali non protetti, uso condiviso di aghi o da madre a figlio durante gravidanza, parto o allattamento. L’HIV non si trasmette attraverso contatti quotidiani come abbracci, strette di mano o condivisione di oggetti.

I sintomi iniziali dell’infezione da HIV, noti come sindrome retrovirale acuta, si manifestano generalmente 2-4 settimane dopo l’esposizione e includono febbre, mal di gola, eruzione cutanea, dolori muscolari e linfonodi ingrossati. Questi sintomi, causati dalla risposta immunitaria al virus, sono aspecifici e non sempre presenti. Dopo questa fase iniziale, l’infezione può rimanere asintomatica per anni.

La diagnosi si basa su test del sangue specifici, come il test combinato di quarta generazione, che rileva l’infezione entro poche settimane dall’esposizione.

Nonostante non esistano cure definitive o vaccini approvati, le terapie antiretrovirali (ART) consentono di sopprimere efficacemente il virus, prevenire la progressione verso l’AIDS e ridurre il rischio di trasmissione.

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Diffusione

Il primo caso di AIDS fu segnalato nel 1981, ma si ritiene che l’infezione da HIV esistesse già da molti anni senza essere riconosciuta. L’infezione da HIV, che può portare allo sviluppo dell’AIDS, rimane una delle principali cause di malattia e mortalità a livello globale, colpendo milioni di persone di tutte le età. Negli Stati Uniti, l’AIDS è stata la sesta causa di morte tra i giovani di età compresa tra 15 e 20 anni nel 1991.

In Italia, dal 1996 si è registrato un calo costante sia delle nuove infezioni che dei decessi legati all’AIDS, grazie all’introduzione delle terapie antiretrovirali (ART). Questo trend positivo continua ancora oggi, con un’aspettativa di vita per le persone con HIV diagnosticato precocemente ormai paragonabile a quella della popolazione generale.

Attualmente, la trasmissione sessuale è la principale modalità di diffusione del virus, mentre in passato l’infezione era frequentemente associata allo scambio di siringhe infette tra persone che facevano uso di droghe iniettabili.

Secondo i dati dell’OMS, dall’inizio dell’epidemia l’HIV ha causato oltre 42 milioni di morti nel mondo. Alla fine del 2023 si stima che oltre 39 milioni di persone vivessero con l’HIV, due terzi delle quali in Africa.

Nonostante questi numeri drammatici, ci sono progressi significativi: tra il 2000 e il 2016, le nuove infezioni da HIV sono diminuite del 39%, e i decessi correlati sono calati di un terzo.

Oggi, grazie ai progressi scientifici, l’HIV non è più considerato una malattia mortale, ma una condizione cronica che richiede una gestione medica attenta e un regolare follow-up per garantire una buona qualità della vita.

HIV in Italia

In Italia, nel 2022 sono state segnalate 1888 nuove diagnosi di infezione da HIV, con un’incidenza di 3,2 casi ogni 100.000 residenti, inferiore alla media europea. La trasmissione avviene principalmente per rapporti sessuali non protetti (83,9%), e le fasce d’età più colpite sono quelle tra i 25 e i 39 anni.

Un dato rilevante riguarda la diagnosi tardiva: il 40,6% dei nuovi casi presentava un numero di linfociti CD4 molto basso, segnalando una scoperta dell’infezione in stadio avanzato. Nel 2022 sono stati inoltre registrati 403 nuovi casi di AIDS, spesso in persone non trattate con terapie antiretrovirali.

Fonte: Epicentro

Incubazione

Il periodo di incubazione dell’HIV, ossia il tempo che intercorre tra l’infezione e la comparsa dei primi sintomi, dura in genere da 2 a 4 settimane.

Durante questa fase iniziale il virus si replica rapidamente e la carica virale nel sangue aumenta, rendendo la persona altamente contagiosa. Tuttavia, l’incubazione è spesso asintomatica, il che significa che molte persone non sono consapevoli di essere state infettate. Questo rende fondamentale il test HIV dopo comportamenti a rischio per una diagnosi precoce.

Sintomi in uomini e donne

L’infezione da HIV si sviluppa attraverso fasi cliniche che includono:

1. infezione acuta,
2. latenza clinica
3. e, in assenza di trattamento, progressione verso l’AIDS.

Infezione acuta

I sintomi della fase acuta, quando presenti, mimano una sindrome influenzale (iStock.com/solar22)

Dopo l’esposizione al virus, l’infezione acuta si manifesta in alcuni pazienti entro 2-4 settimane con sintomi simil-influenzali, che durano in genere 1-2 settimane. Non tutti i pazienti presentano sintomi, ma quando presenti possono includere:

• febbre,
• linfoadenopatia (ingrossamento dei linfonodi),
• faringite (mal di gola),
• eruzioni cutanee (rash maculopapulare),
• mialgia (dolore muscolare),
• stanchezza e malessere.

Meno frequentemente, possono comparire nausea, vomito, mal di testa, perdita di peso o sintomi neurologici paragonabili alla meningite (pochissimi casi al mondo sono stati connessi con lo sviluppo di una paralisi facciale).

Durante questa fase, la carica virale è molto alta e il rischio di trasmissione del virus è massimo.

Latenza clinica

La fase successiva, di latenza clinica, può durare molti anni, specialmente se trattata con terapie antiretrovirali. Durante questa fase, il virus continua a replicarsi a bassi livelli, ma il paziente può essere asintomatico. Senza trattamento, la progressione verso l’AIDS può richiedere 10 anni o più.

Gli adolescenti e gli adulti che contraggono l’HIV spesso non presentano mai sintomi evidenti o li confondono con quelli di una comune influenza. Durante questo periodo, soprattutto nella fase acuta dell’infezione, possono trasmettere il virus senza essere consapevoli di averlo contratto. Questo sottolinea l’importanza della diagnosi precoce tramite test specifici in caso di comportamenti a rischio.

AIDS

Di Symptoms_of_AIDS.svg: Mikael Häggströmderivative work: Adert – Questo file deriva da: Symptoms of AIDS.svg:, CC BY-SA 2.5, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=19416244

L’AIDS, lo stadio avanzato dell’infezione da HIV, si manifesta quando il sistema immunitario è gravemente compromesso, con linfociti CD4 inferiori a 200 cellule/μL. I sintomi dipendono dalle infezioni opportunistiche e dai tumori che possono insorgere, tra cui:

• polmonite da Pneumocystis jirovecii,
• candidosi esofagea,
• toxoplasmosi cerebrale,
• sarcoma di Kaposi,
• linfomi.

Grazie ai progressi della medicina, l’HIV è oggi gestibile come una malattia cronica se diagnosticata e trattata precocemente.

Sintomi nei neonati

I neonati con HIV spesso non mostrano segni evidenti alla nascita, ma in assenza di trattamento possono manifestare sintomi nei primi mesi di vita. Tra i segnali più comuni ci sono l’insufficiente crescita, infezioni ricorrenti come mughetto orale o polmoniti batteriche, ingrossamento di linfonodi, fegato o milza, e in alcuni casi problemi neurologici.

In assenza di terapia, i neonati sono vulnerabili a infezioni opportunistiche, come la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Nei paesi con alta prevalenza di HIV e risorse limitate, la tubercolosi rappresenta una causa frequente di complicazioni e mortalità.

Tuttavia, grazie allo screening neonatale e alla terapia antiretrovirale precoce, è possibile prevenire la maggior parte dei sintomi e garantire una qualità di vita paragonabile a quella di un bambino sano.

Come si trasmette l’HIV?

Premessa

Le persone con HIV in trattamento antiretrovirale efficace, con carica virale non rilevabile, non trasmettono il virus. Questo concetto, noto come U=U (Undetectable = Untransmittable), è uno dei progressi più importanti nella gestione dell’HIV.

Meccanismi di trasmissione dell’HIV

L’HIV si trasmette attraverso il contatto diretto con sangue, sperma, secrezioni vaginali o latte materno di una persona infetta. Le principali situazioni di rischio includono:

• rapporti sessuali vaginali o anali non protetti (il rischio è maggiore per i rapporti anali e in presenza di altre infezioni a trasmissione sessuale come sifilide, herpes genitale, clamidia, gonorrea e vaginosi batterica);
• uso condiviso di aghi contaminati, siringhe o strumenti non sterilizzati per iniezioni, tatuaggi o piercing;
• trasfusioni di sangue o trapianti, sebbene il rischio sia oggi quasi nullo nei Paesi con alti standard sanitari.

Trasmissione ai neonati

Nei neonati, il virus può essere trasmesso:

• durante la gravidanza (trasmissione intrauterina),
• durante il parto,
• attraverso l’allattamento al seno, se la madre non riceve terapia antiretrovirale. L’allattamento artificiale è raccomandato nei Paesi con accesso a formule sicure.

Strategie di prevenzione

• L’uso corretto e costante del preservativo è altamente efficace nel prevenire la trasmissione sessuale.
• La profilassi pre-esposizione (PrEP) è consigliata per le persone ad alto rischio e riduce significativamente le probabilità di contagio.
• La profilassi post-esposizione (PEP), se iniziata entro 72 ore dall’esposizione, può prevenire l’infezione.

Approfondimenti nella parte successiva dell’articolo.

Altri meccanismi di trasmissione

• In casi molto rari il virus può essere trasmesso attraverso ferite aperte esposte a sangue infetto.
• In contesti sanitari, esposizioni accidentali (ad esempio punture con aghi contaminati) rappresentano un rischio, seppur basso, mitigabile con protocolli di sicurezza.

Nessun rischio di trasmissione

L’HIV non si trasmette attraverso:

• abbracci, strette di mano o contatti casuali;
• condivisione di servizi igienici, piatti, posate o bicchieri;
• baci sociali;
• saliva, lacrime o sudore in assenza di sangue;
• punture di zanzare o altri insetti.

Trasmissione sessuale

L’HIV si trasmette attraverso fluidi corporei come

• sangue,
• sperma,
• liquido pre-eiaculatorio (non c’è unanimità su questo punto),
• secrezioni vaginali
• e latte materno.

La saliva, invece, non contiene quantità significative di virus, salvo in presenza di sangue.

Tutte le mucose dell’organismo sono esposte a rischio di contagio:

• glande e cute interna del prepuzio (parti anatomiche del pene),
• vagina,
• congiuntiva dell’occhio,
• interno dell’ano,
• narici e interno del naso,
• bocca.

Da un punto di vista molto generale possiamo considerare come

• atteggiamenti sessuali sicuri la masturbazione reciproca,
• abbastanza sicuri i rapporti protetti da preservativi ed i baci.

Il rischio è più alto per i rapporti vaginali o anali non protetti, specialmente per il partner passivo (la persona che riceve la penetrazione).

L’uso corretto del preservativo riduce significativamente il rischio, ma in caso di rottura è fondamentale interrompere immediatamente il rapporto e consultare un medico per valutare la profilassi post-esposizione (PEP).

Rischio Nullo

• Rapporti personali, familiari e sociali (abbracciarsi, baciarsi sulla guancia, stringere la mano, condivisione di bicchieri e posate, condivisione del letto o dell’asciugamano, condivisione pettine o spazzola, starnuti o colpi di tosse, giochi di contatto a scuola, … E’ invece da evitare la condivisione di spazzolini da denti e rasoi.).
• Contatto con sudore.
• Contatto con lacrime.
• Bacio (Rischio basso in caso di gengiviti, parodontopatie e ferite sanguinanti).
• Leccare il corpo del partner, ad esclusione delle parti intime, sia per chi riceve che per chi agisce.
• Masturbazione maschile per entrambi i soggetti, attivo e passivo. (L’eiaculazione nella mano o su altre parti non intime del corpo non comporta alcun rischio, perché la pelle è una efficace barriera protettiva. E’ ovviamente necessario lavarsi accuratamente le mani o la parte del corpo con traccie di sperma prima di tornare a toccare le parti intime od altre mucose come la bocca e gli occhi. In presenza di mani con pelle non del tutto integra il contatto con lo sperma ha rischio basso.)
• Masturbazione femminile dal punto di vista di entrambi i soggetti, attivo e passivo (in presenza di mani con pelle non del tutto integra si ha rischio basso).

Rischio Basso

• Fellatio passiva (porre il pene in bocca al partner): il rischio nasce solo nel caso di ferite aperte e sanguinanti in bocca al partner.
• Fellatio attiva (accogliere il pene in bocca) senza eiaculazione in bocca. Secondo alcuni infettivologi il rischio sarebbe nullo.
• Cunnilingus passivo (ricevere stimolazione della vagina con la lingua): il rischio nasce solo nel caso di ferite aperte e sanguinanti in bocca al partner.
• Cunnilingus attivo (stimolazione della vagina con la lingua); rischio superiore per il soggetto attivo, la probabilità di contagio aumenta sensibilmente nel caso di mestruazioni e/o presenza di gengiviti, ferite, … in bocca.
• Anilingus (rapporto orale “bocca-ano”) Rischio nullo o molto basso per chi lo riceve (anche se ci sono dubbi in proposito, in condizioni particolari il rischio può diventare non trascurabile), rischio basso o molto basso per il soggetto attivo a seconda delle fonti consultate (naturalmente le probabilità di contagio cambiano di conseguenza nel caso di sanguinamento orale/anale).

Rischio Alto

• Rapporto vaginale, dal punto di vista maschile. (Nel caso di presenza di mestruazioni il rischio aumenta sensibilmente)
• Eiaculazione sulla faccia per il soggetto che viene a contatto con lo sperma (nel caso di contatto del liquido seminale con la mucosa della bocca e degli occhi e soprattutto in caso di condizioni favorenti, come microlesioni).
• Fellatio attiva (accogliere il pene in bocca) con eiaculazione in bocca.

Rischio Altissimo

• Rapporto vaginale dal punto di vista femminile, il rischio è maggiore per la presenza di sperma in vagina per molte ore/giorni.
• Rapporto anale, per entrambi i partner (il rischio per il partner passivo è significativamente più alto).

Si ricorda infine che, oltre all’AIDS, a seguito di rapporti sessuali od altri tipi di contatti si possono contrarre numerose altre malattie.

Rapporti con pazienti sieropositivi in terapia

È stato dimostrato che una persona sieropositiva in terapia antiretrovirale, con carica virale non rilevabile da almeno sei mesi, non è contagiosa (se la terapia è seguita correttamente, l’aumento della carica virale è raro e spesso legato a fattori specifici come resistenza ai farmaci o infezioni concomitanti).

L’indicazione trova solide conferme in letteratura (soprattutto grazie agli studi HPTN 052, PARTNER e Opposites Attrac) ed è ormai accettata e promossa dalle più importanti società scientifiche mondiali (come il CDC e l’NIH americani e l’NHS inglese).

Questa importante considerazione viene sintetizzata con lo slogan undetectable=untransmittable (U=U), ossia non rilevabile = non trasmissibile, concetto che viene spesso descritto anche come “trattamento come prevenzione”, perché una regolare assunzione dei farmaci consente di eliminare il rischio di trasmissione del virus in coppie sierodiscordanti (ossia in cui solo un partner sia sieropositivo).

Questo non deve essere inteso come il via libera ad avere rapporti sessuali con un partner sconosciuto senza preservativo sulla base del pensiero che “forse se sieropositivo assume la terapia”,

• in primis perché non tutti i sieropositivi sanno di esserlo e quindi non si curano (la maggior parte delle infezioni, anzi, deriva da questa causa),
• poi perché non tutti i sieropositivi consapevoli si curano immediatamente,
• per raggiungere una viremia non rilevabile possono servire fino a sei mesi di terapia regolare (in molti pazienti la riduzione si verifica più velocemente),
• esistono altre malattie sessualmente trasmesse,
• infine perché non è detto che uno sconosciuto che sia sieropositivo assuma le sue pillole ogni giorno, e quindi, adeguatamente.

In ogni caso, la decisione di avere rapporti non protetti deve essere consapevole e condivisa. Soprattutto quanto detto non giustifica comportamenti sessuali a rischio, come rapporti non protetti con partner occasionali o sconosciuti. Non tutti i sieropositivi sono consapevoli del proprio stato, non tutti seguono correttamente la terapia, e non tutti hanno una carica virale non rilevabile. Inoltre, i preservativi rimangono essenziali per prevenire altre malattie sessualmente trasmissibili, come gonorrea, sifilide e herpes.

Questi studi servono invece:

• nell’ambito di coppie sierodiscordanti, ovvero formate da un partner sieronegativo ed un altro sieropositivo, laddove per esempio la coppia voglia avere Gravidanza in caso di HIV;
• alla coppia sierodiscordante monogama, etero o gay, che consapevolmente decida di avere rapporti sessuali senza l’uso del preservativo;
• alla coppia sierodiscordante, laddove si decida di continuare ad usare il preservativo, per una maggiore tranquillità in caso di incidenti (rottura del condom).

Infine, in gravidanza e durante l’allattamento, il rischio di trasmissione al neonato è estremamente basso con terapia antiretrovirale efficace, ma richiede un monitoraggio medico continuo.

Purtroppo anche quando la carica virale non sia più rilevabile, l’HIV è ancora presente nell’organismo in forma inattiva, nascosto in alcune cellule e pronto a riattivarsi in caso di sospensioni della terapia.

Diagnosi

La diagnosi tempestiva dell’infezione da HIV è fondamentale non solo per la salute del paziente, che può iniziare immediatamente il trattamento, ma anche per la salute pubblica, riducendo drasticamente le probabilità di trasmissione accidentale del virus. L’unico modo per accertare lo stato di infezione è sottoporsi a test specifici, poiché l’assenza di sintomi non esclude la presenza del virus.

Test di screening di quarta generazione

Il protocollo diagnostico standard attuale prevede l’utilizzo di test combinati di quarta generazione (test ELISA o CMIA). Questi test sono estremamente sensibili e ricercano contemporaneamente:

• Anticorpi anti-HIV-1 e anti-HIV-2: prodotti dal sistema immunitario in risposta al virus.
• Antigene p24: una proteina virale che compare nel sangue molto prima degli anticorpi, riducendo significativamente il cosiddetto “periodo finestra”.

In Italia, secondo le indicazioni fornite dal Ministero della Salute e dalle linee guida cliniche, il test di quarta generazione è in grado di rilevare l’infezione già dopo 20 giorni dal contatto a rischio. Tuttavia, per considerare il risultato definitivo, è necessario che il test venga eseguito dopo 40 giorni dall’ultimo comportamento a rischio.

Test di conferma e monitoraggio

Se un test di screening risulta positivo, la diagnosi deve essere confermata attraverso test di secondo livello, solitamente un Western Blot o un test di Immunoblotting, che identificano anticorpi specifici contro diverse proteine del virus. Una volta confermata la diagnosi, vengono eseguiti ulteriori esami per definire lo stato dell’infezione e pianificare la terapia:

• Carica virale (HIV-RNA): misura la quantità di virus circolante nel sangue.
• Conta dei linfociti CD4: valuta lo stato di salute del sistema immunitario.
• Test di resistenza: fondamentale per identificare quali farmaci antiretrovirali saranno più efficaci nel caso specifico.

Autotest e test rapidi

Esistono opzioni per chi desidera una maggiore privacy o rapidità. Gli autotest HIV sono acquistabili in farmacia senza ricetta (per i maggiorenni) e possono essere eseguiti comodamente a casa tramite un piccolo prelievo di sangue capillare o fluido orale. È importante ricordare che questi test hanno spesso un periodo finestra più lungo (in genere 3 mesi) e, in caso di esito positivo, richiedono sempre una conferma ufficiale presso un centro specializzato.

In molte città italiane sono disponibili anche i test rapidi sulla saliva o capillari effettuati in contesti extra-ospedalieri (checkpoint, associazioni), che offrono risultati in pochi minuti e garantiscono l’anonimato.

Dove fare il test

Il test HIV può essere eseguito presso i centri diagnostici pubblici (ospedali, ASL, centri IST). In Italia la procedura è gratuita e anonima e, per legge, non è necessaria la ricetta medica per effettuarlo nelle strutture pubbliche.

Cura e terapia

Oggi l’infezione da HIV non rappresenta più una condanna, ma una condizione cronica perfettamente gestibile. L’obiettivo principale della cura è la soppressione virologica, ovvero ridurre la quantità di virus nel sangue fino a renderla “non rilevabile” dai comuni test di laboratorio. Questo permette al sistema immunitario di rigenerarsi e azzera il rischio di trasmissione sessuale (U=U).

La terapia antiretrovirale (ART)

Il trattamento si basa sulla combinazione di diversi farmaci antiretrovirali che agiscono bloccando il virus in diverse fasi del suo ciclo di replicazione. Le attuali linee guida raccomandano l’inizio della terapia il più presto possibile dopo la diagnosi (“Test and Treat”), indipendentemente dal numero di linfociti CD4.

Le opzioni terapeutiche moderne includono:

• Single Tablet Regimen (STR): la maggior parte dei pazienti assume una sola compressa al giorno, che contiene una combinazione di due o tre farmaci. Questo ha semplificato enormemente l’aderenza alla cura, riducendo gli effetti collaterali rispetto al passato.
• Terapie Long-Acting: rappresentano la frontiera più recente e innovativa. Consistono in iniezioni intramuscolari somministrate dal personale sanitario con cadenza bimestrale (ogni due mesi). Questa opzione è indicata per pazienti già stabilizzati e con carica virale soppressa, eliminando la necessità della pillola quotidiana.

Profilassi pre-esposizione (PrEP) e post-esposizione (PEP)

Oltre alla cura di chi ha già contratto il virus, la medicina offre strumenti farmacologici per prevenire l’infezione:

• PrEP (Profilassi Pre-Esposizione): consiste nell’assunzione di farmaci antiretrovirali da parte di persone sieronegative ad alto rischio di contrarre l’HIV. Se assunta correttamente, è quasi al 100% efficace nel prevenire il contagio.
• PEP (Profilassi Post-Esposizione): è una terapia d’emergenza da iniziare il prima possibile, e comunque entro 72 ore, dopo un’esposizione accidentale al virus (rottura del preservativo, puntura con ago infetto). Dura 28 giorni e può impedire al virus di stabilizzarsi nell’organismo.

Stile di vita e benessere globale

Poiché le persone con HIV hanno oggi un’aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale, la gestione clinica si è spostata verso la prevenzione delle patologie legate all’invecchiamento. Lo stile di vita gioca un ruolo cruciale:

• Salute cardiovascolare: l’HIV e alcuni farmaci possono aumentare lievemente il rischio di malattie cardiache. È fondamentale controllare la pressione, il colesterolo e non fumare.
• Alimentazione e attività fisica: una dieta equilibrata e il movimento regolare aiutano a prevenire l’osteoporosi e le complicanze metaboliche.
• Supporto psicologico: affrontare una diagnosi di HIV può essere complesso. Il supporto di specialisti o gruppi di auto-aiuto è spesso parte integrante del percorso di cura per garantire una piena qualità della vita sociale e affettiva.

Nonostante l’efficacia dei farmaci, è essenziale non sospendere mai la terapia autonomamente: il virus è infatti in grado di “nascondersi” in alcuni serbatoi cellulari e riprenderebbe a replicarsi rapidamente in assenza di trattamento.

Altre fonti e bibliografia

• Wikipedia
• nhs.uk
• unaids.org
• Percorso diagnostico: Infezioni da HIV
• Rapporti sessuali e AIDS: come misurare il rischio
• ISS
• OMS
• UnitiControlAIDS
• Survival of HIV-positive patients starting antiretroviral therapy between 1996 and 2013: a collaborative analysis of cohort studies