Connettivite mista: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La connettivite mista è una rara malattia

autoimmune (causata cioè dall’attivazione del sistema immunitario verso l’organismo stesso)
sistemica (che coinvolge l’intero organismo)

caratterizzata dalla sovrapposizione di elementi tipici di almeno due malattie del tessuto connettivo, tra cui ad esempio

insieme alla presenza nel sangue di anticorpi distintivi (anti-U1 RNP o semplicemente anti-RNP, precedentemente noti come ENA).

La maggior parte degli autori descrive la connettivite mista come un’entità indipendente, mentre altri la considerano uno stadio iniziale di una delle malattie elencate.

La condizione non ha infatti caratteristiche realmente uniche e peculiari, oltre a manifestarsi in forme differenti a seconda del paziente.

Cause

Come per la maggior parte delle malattie autoimmuni, ovvero condizioni in cui il sistema immunitario si attiva per errore contro l’organismo stesso, la causa alla base dello sviluppo della connettivite mista rimane da chiarire; l’ipotesi prevalente ruota attorno alla possibilità di un’attivazione immunitaria

innescata da fattori ambientali (virus? sostanze chimiche?)
in soggetti con predisposizione genetica.

Si tratta di un ogni casi una malattia rara, con un’età media alla diagnosi di circa 40-50 anni; colpisce in misura maggiore le donne.

Poiché la presenza in circolo di anticorpi anti-U1 RNP è così distintiva, si ritiene che possano rivestire un ruolo attivo anche nella genesi della malattia; si tratta di anticorpi che attaccano (lo si ribadisce nuovamente, per errore) il complesso U1-RNP, una proteina presente nel nucleo delle cellule e responsabile di processi di maturazione del codice genetico (RNA messaggero).

Sintomi

I sintomi iniziali della connettivite sono generalmente poco specifici, comprendendo ad esempio

È importante notare che i disturbi non si sviluppano contemporaneamente, ma tendono invece a manifestarsi nell’arco di un certo numero di anni, complicando così la diagnosi.

I primi segni e sintomi spesso coinvolgono le mani. Le dita potrebbero gonfiarsi e le punte delle dita diventare bianche e insensibili, spesso in risposta all’esposizione al freddo.

Nel tempo tuttavia il paziente sviluppa un generale senso di malessere e tutti gli apparati/sistemi possono essere interessati dalla malattia:

Pelle: il cambiamento cutaneo più comune è il fenomeno di Raynaud (9 pazienti su 10), ovvero lo sviluppo di variazioni del colore delle dita delle mani in condizioni di freddo e stress emotivo (tipicamente si vira al bianco, spesso accompagnato da formicolio, per poi passare al bluastro e al rosso); è considerata la manifestazione più caratteristica della connettivite mista, ma sono state descritti anche fenomeni di infiammazione della pelle simile al Lupus nelle aree esposte al sole, insieme a
- edema (gonfiore) della mano,
- acrosclerosi (indurimento della pelle delle dita),
- calcinosi cutanea ed eritema nodoso (formazione di piccoli noduli sotto pelle),
- teleangectasia (dilatazione cronica di capillari superficiali),
- caduta dei capelli
- vasculite delle dita (infiammazione dei vasi sanguigni).
Articolazioni: il coinvolgimento articolare è solitamente più grave rispetto al Lupus, tanto da evolvere fino a deformità simili a quelle dell’artrite reumatoide.
Muscoli: l’infiammazione muscolare è sovrapponibile a quella della polimiosite, manifestandosi come debolezza e dolore muscolare.
Polmoni: il coinvolgimento polmonare si verifica in quasi 3 pazienti su 4 e l’affanno è il sintomo più comune, ma in alcuni casi i pazienti possono anche essere asintomatici fino allo sviluppo di conseguenze fatali. Tra i possibili sintomi si annoverano anche
- tosse,
- dolore toracico,
- respiro sibilante,
- tosse con sangue,
- versamento pleurico,
- ipertensione arteriosa polmonare,
- malattia polmonare interstiziale
- vasculite polmonare,
- episodi tromboembolici,
- emorragia alveolare,
- condizioni ostruttive delle vie aeree.
Cuore: la pericardite (infiammazione della membrana che avvolge il cuore) è la manifestazione più comune di coinvolgimento cardiaco, che nel complesso riguarda fino al 40% dei pazienti. Possono verificarsi anche
- versamento pericardico,
- prolasso della valvola mitrale,
- miocardite,
- aterosclerosi (formazione di placche nei vasi sanguigni) accelerata
- e anomalie della conduzione del segnale elettrico.
Rene: il coinvolgimento renale si verifica in circa un paziente su 4, spesso in forma di nefropatia membranosa. L’evoluzione della malattia può condurre alla necessità di dialisi.
Sistema nervoso centrale: il sistema nervoso, quindi ivi compreso il cervello, è raramente interessato in forma grave, occasionalmente il paziente può sviluppare la nevralgia del trigemino e raramente disturbi più temibili come
- psicosi,
- convulsioni,
- neuropatia periferica,
- cefalea,
- rigidità nucale,
- meningite asettica
- e sordità neurosensoriale.
Tratto gastrointestinale: ridotta capacità di movimento dell’esofago e reflusso gastroesofageo sono disturbi piuttosto comuni, mentre più rari sono
- pancreatite,
- megacolon,
- sanguinamento duodenale,
- ipertensione portale
- ed epatite autoimmune.
Sangue: anemia (riduzione dei globuli rossi) e leucopenia (riduzione dei globuli bianchi) sono rilievi comuni (3 pazienti su 4), ma in alcuni pazienti si registra una ridotta presenza anche delle piastrine.

Decorso e complicazioni

La connettivite mista può essere una condizione pericolosa per la vita; sebbene quasi un terzo dei pazienti benefici di una risoluzione completa, un altro terzo può sviluppare complicazioni potenzialmente letali. La prognosi dipende dall’organo interessato, dal grado di infiammazione e dalla velocità di progressione della malattia (il tasso di mortalità varia tra l’8 e il 36%, ma in uno studio condotto sulla popolazione ungherese il tasso di sopravvivenza a 5 e 10 anni dopo la diagnosi era rispettivamente del 98% e del 96%).

L’ipertensione polmonare è la causa più comune di morte, seguita da malattie polmonari interstiziali, infezioni, malattie cardiovascolari e tumori maligni.

Le complicanze cardiovascolari comprendono cardiomiopatia dilatativa, tamponamento cardiaco, sclerosi coronarica con cardiomiopatia ischemica e aritmie. Le infezioni accelerano l’aterosclerosi e le neoplasie possono verificarsi come effetti collaterali dei necessari farmaci immunosoppressori.

La mielite trasversa è una rara complicanza del sistema nervoso centrale.

Diagnosi

Se l’ipotesi diagnostica nasce durante la fase clinica (visita medica), la diagnosi di conferma viene formulata sulla base dei riscontri di laboratorio (esami del sangue); sono frequenti le alterazioni dell’emocromo, risulta spesso aumentata anche la VES, ma risulta dirimente la presenza di anticorpi anti-U1-RNP.

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Tipicamente la diagnosi si fonda sul questo riscontro, in associazione a specifici sintomi, ad esempio tre o più delle seguenti manifestazioni cliniche (criterio Alarcon-Segovia):

fenomeno di Raynaud,
gonfiore della mano,
sinovite (infiammazione della capsula articolare, che ricopre le articolazioni),
miosite (infiammazione muscolare),
acrosclerosi (indurimento della pelle delle dita della mano).

Secondo altri autori i criteri potrebbero anche essere meno stringenti:

fenomeno di Raynaud,
dita gonfie
o mani gonfie.

Molti pazienti presentano positività anche per quanto riguarda il fattore reumatoide e gli anticorpi anti CCP.

DI grande utilità risultano anche gli esami di imaging, come ad esempio:

Radiografia del torace, che permette di evidenziare l’eventuale presenza di infiltrati polmonari, versamento pleurico, ingrossamento del cuore e dilatazione dell’arteria polmonare (in caso di ipertensione polmonare).
Radiografia delle articolazioni, che dimostrano un coinvolgimento profondo, talvolta con presenza di deformità e quadri gravi simili a quelli causati dall’artrite psoriasica.
Ecocardiogramma, che può confermare la presenza di versamento pericardico, prolasso della valvola mitrale, ipertrofia ventricolare sinistra ed altre alterazioni.
ECG, in grado di evidenziare varie forme di lesione.
Test di funzionalità polmonare, che può confermare un peggioramento di numerosi parametri relativi alla salute dei polmoni.
TAC
Angiogramma, per valutare la salute dei vasi sanguigni
Cateterizzazione cardiaca, che consente la diagnosi definitiva di ipertensione polmonare.

Cura

Non esistono ad oggi approcci standardizzati alla gestione della connettivite mista, per cui la terapia consiste essenzialmente nel controllo dei sintomi (ampiamente variabili per gravità e tipologia da un paziente all’altro) e soprattutto nel trattamento di eventuali coinvolgimenti degli organi.

Fenomeno di Raynaud: la gestione non può prescindere dall’evitamento dei fattori in grado di innescare il sintomo (caffeina, fumo, freddo e traumi); in alcuni pazienti è possibile ricorrere alla somministrazione di farmaci calcioantagonisti (ad esempio la nifedipina, assunta per via orale), piuttosto che prostaglandine endovenose e nitroglicerina in cerotti.
I disturbi alle articolazioni in genere rispondono agli antinfiammatori classici e all’idrossiclorochina; nei casi più gravi è possibile valutare cortisone e metotrexato.
Pleurite, pericardite, miosite, miocardite e meningite asettica sono affrontati con il cortisone, sfruttando il suo effetto antinfiammatorio. di solito rispondono agli steroidi, od eventualmente immunosoppressori metotrexato, ciclosporina, azatioprina e micofenolato mofetile.
L’ipertensione polmonare è purtroppo meno sensibile agli steroidi, si valutano quindi caso per caso approcci alternativi.
Anche i disturbi esofagei rispondono agli steroidi. Il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) prevede inibitori della pompa protonica (PPI), stile di vita e modifiche della dieta, ad esempio alzando la testata del letto ed evitando i fattori scatenanti nella scelta degli alimenti.
La ridotta produzione di cellule del sangue risponde alla somministrazione di cortisone, da sostituire con anticorpi monoclonali (rituximab) nei casi resistenti.