Policitemia vera e secondaria: sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La policitemia è un disordine caratterizzato dall’aumento del numero di globuli rossi circolanti (con conseguente aumento dell’emoglobina), talvolta associato all’aumento degli altri componenti corpuscolati del sangue (globuli bianchi e piastrine).

Questa affezione è molto importante per diversi motivi:

• è una patologia molto diffusa nella popolazione mondiale;
• potrebbe essere espressione di stili di vita scorretti (fumo), stati patologici transitori e molto comuni (vomito profuso, diarrea, disidratazione),di patologie croniche (patologie respiratorie, malformazioni cardiache), o di malattie del midollo osseo.

La policitemia può

• decorrere in maniera del tutto asintomatica e venire diagnosticata in maniera occasionale,
• essere responsabile dell’insorgenza di sintomi banali e piuttosto comuni (come prurito),
• raramente rendersi responsabile dell’insorgenza di eventi trombotici, fino all’ictus;

Quando diagnosticata, in alcuni pazienti può essere sufficiente un follow-up periodico, oppure nei pazienti con disordini a carico del midollo osseo può essere necessario un trattamento farmacologico.

Composizione del sangue

Il sangue è costituito da una componente:

• liquida (55-60%): definita plasma e costituita da
  • acqua,
  • elettroliti (sodio, potassio)
  • e proteine;
• corpuscolata (40-45%): costituita dalle cellule ematiche (che insieme costituiscono l’ematocrito), ovvero:
  • globuli rossi (i più numerosi), che provvedono a trasportare l’ossigeno a tutte le cellule dell’organismo;
  • piastrine, che provvedono a favorire la coagulazione;
  • globuli bianchi, che provvedono a difendere l’organismo dagli agenti esterni.

Tabella 1 Emocromo: valori normali

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Classificazione della policitemia

Si definisce policitemia la condizione in cui l’ematocrito è superiore al 50%.

La policitemia può dipendere da:

• un aumento isolato dei globuli rossi;
• aumento congiunto di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

La policitemia può essere classificata in:

• relativa: se si verifica un aumento dell’ematocrito, a fronte di un numero di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi nella norma. Questa condizione dipende da una riduzione della componente liquida del sangue, a causa di forte disidratazione, non compensata dal corretto introito di liquidi:
  • vomito profuso,
  • diarrea,
  • ustioni gravi,
  • diabete insipido,
  • inanizione (progressivo indebolimento dell’organismo a causa di malnutrizione),
  • diabete scompensato,
  • chetoacidosi diabetica,
  • shock ipovolemico;
• assoluta: se si verifica un aumento congiunto dell’ematocrito, del numero degli eritrociti e talvolta anche del numero di piastrine e globuli bianchi.

La policitemia assoluta è la forma più frequente; questa a sua volta può essere classificata in:

• policitemia assoluta primitiva: la più comune è la policitemia vera ed è legata ad una disfunzione del midollo osseo (l’organo deputato alla sintesi e maturazione degli elementi corpuscolati del sangue), a causa della quale si verifica una produzione eccessiva e non controllata di cellule ematiche, comunque mature e normofunzionanti; si può classificare ulteriormente in:
  • policitemia vera,
  • policitemia secondaria familiare congenita.
• policitemia assoluta secondaria: legata ad un aumento della produzione di eritropoietina (un ormone prodotto a livello del rene, che stimola il midollo osseo a produrre globuli rossi), come meccanismo di compenso ad una condizione di ipossia cronica (riduzione della quantità di ossigeno apportata agli organi), al fine di aumentare la quantità di emoglobina circolante e di conseguenza aumentare il trasporto di ossigeno.

Policitemia vera

È una forma di policitemia rara, che dipende da una disfunzione del midollo osseo a causa della quale le cellule staminali (deputate alla produzione delle cellule ematiche) cominciano a proliferare in maniera incontrollata, indipendentemente dai valori di eritropoietina (che saranno bassi), portando alla formazione di numerose cellule mature (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine).

Questa disfunzione è una neoplasia del midollo osseo, definita come neoplasia mieloproliferativa cronica, poiché ha un’insorgenza ed uno sviluppo lento e graduale.

La policitemia primaria è un’affezione rara, ha infatti un’incidenza di 2 casi su 100.000 abitanti. Interessa prevalentemente i maschi e insorge in genere intorno ai 60 anni.

La causa va cercata nella presenza di una mutazione del gene JAK-2 nelle cellule staminali emopoietiche del midollo osseo (presente in più del 90% dei pazienti affetti). Tale mutazione rende insensibili le cellule staminali all’azione di diversi fattori di crescita (tra cui l’eritropoietina) e pertanto proliferano in maniera incontrollata.

Policitemia secondaria

La policitemia secondaria è la forma più frequente di policitemia e può dipendere da:

• aumentata sintesi di eritropoietina, come meccanismo di compenso all’ipossia;
  • persistenza ad elevate altitudini: in montagna la quantità di ossigeno presente nell’aria è minore rispetto alla quantità presente a basse quote, di conseguenza verrà trasportata una minore quantità di ossigeno agli organi; tale condizione stimola la produzione di eritropoietina. Per questo motivo gli abitanti delle regioni montuose hanno un numero di globuli rossi maggiore. Inoltre negli individui che soggiornano in montagna per periodi più o meno prolungati, in pochi giorni si attiva un meccanismo di compenso all’ipossia, che stimola la produzione di un numero maggiore di globuli rossi;
  • insufficienza respiratoria cronica (a causa di patologie croniche come la BPCO): in questo caso a causa di un danno del polmone, la quantità di ossigeno che viene trasportata nel sangue è minore;
  • OSAS (Sindrome delle Apnee Ostruttive del Sonno): nei pazienti che hanno disordini respiratori durante il sonno, si può realizzare una situazione di ipossia cronica;
  • fumo: l’abitudine tabagica di lunga durata può determinare una riduzione della quantità di ossigeno, a causa dell’aumento della carbossiemoglobina, che ostacola il legame dell’ossigeno con l’emoglobina;
  • malformazioni cardiache: in cui si verifica una mescolanza di sangue ben ossigenato proveniente dal ventricolo sinistro e di sangue non ossigenato proveniente dal ventricolo destro (per esempio nella tetrade di Fallot);
  • emoglobinopatie: alterazioni strutturali dell’emoglobina che riducono la capacità di trasportare l’ossigeno (metemoglobinemia);
• Aumentata sintesi di eritropoietina, non dipendente dall’ipossiemia:
  • tumori secernenti eritropoietina (carcinoma renale o del fegato);
  • utilizzo di eritropoietina a scopi dopanti;
  • sovradosaggio di eritropoietina esogena (utilizzata nell’insufficienza renale cronica);
  • terapia con testosterone.

Sintomi

La sintomatologia è legata fondamentalmente all’aumento della viscosità ematica, dipendente dall’aumento della componente corpuscolare.

Nella policitemia relativa e secondaria i sintomi sono frequentemente assenti e la diagnosi viene posta in maniera del tutto occasionale.

Policitemia vera

Nella policitemia vera i sintomi possono essere assenti nelle prime fasi, quando la massa eritrocitaria è solo lievemente aumentata, ma tende a comparire nelle fasi tardive. È possibile pertanto individuare diverse fasi:

1. Fase iniziale: caratterizzata da eritrocitosi, in assenza di sintomi.
2. Fase eritrocitosica: caratterizzata da eritrocitosi (aumento globuli rossi), ed eventualmente leucocitosi e piastrinosi (rispettivamente aumento di globuli bianchi e piastrine), in presenza di sintomi:
   • prurito: è uno dei sintomi più precoci, localizzato in particolare alle mani ed ai piedi, con insorgenza soprattutto dopo un bagno caldo, dopo esercizio fisico, o al passaggio da luoghi freddi a luoghi caldi;
   • mal di testa;
   • vertigini;
   • offuscamento visivo e scotomi (comparsa transitoria di punti neri o flash luminosi);
   • acufeni (ronzio);
   • fenomeno di Raynaud (cambiamento di colore dal bianco al violaceo delle mani);
   • ulcera gastrica;
   • splenomegalia (aumento del volume della milza);
   • più raramente anche
     • fenomeni trombotici (trombosi venosa, TIA, ictus, infarto);
     • fenomeni emorragici.
3. Metaplasia mieloide: in questa fase si assiste ad una drastica riduzione del numero di eritrociti, globuli bianche e piastrine e talvolta si può assistere ad una evoluzione in leucemia mieloide acuta.

Diagnosi

Il percorso diagnostico inizia solitamente con il riscontro occasionale di valori elevati di emoglobina o di ematocrito durante un emocromo di routine. Secondo i protocolli internazionali più recenti, si sospetta una policitemia assoluta quando l’emoglobina supera i 16.5 g/dl nell’uomo e i 16.0 g/dl nella donna, o l’ematocrito è superiore al 49% nell’uomo e al 48% nella donna.

Criteri diagnostici per la policitemia vera

Per distinguere una forma primitiva (Policitemia Vera) dalle forme secondarie, i medici si avvalgono dei criteri della World Health Organization (WHO), che richiedono la presenza di tre criteri maggiori o dei primi due criteri maggiori e di quello minore.

Criteri maggiori

• Eritrocitosi significativa: aumento della massa dei globuli rossi documentata dai valori di emoglobina o ematocrito sopra citati.
• Biopsia osteo-midollare (BOM): l’esame del midollo osseo deve mostrare una “ipercellularità trilineare”, ovvero una crescita eccessiva di globuli rossi, globuli bianchi (granulociti) e piastrine (megacariociti).
• Mutazione genetica: presenza della mutazione del gene JAK-2 (V617F o dell’esone 12), riscontrata in oltre il 95% dei pazienti affetti.

Criterio minore

• Eritropoietina (EPO) sierica bassa: il dosaggio dell’ormone che stimola la produzione di sangue risulta ridotto, poiché il corpo tenta di frenare la produzione eccessiva già in atto autonomamente nel midollo.

Diagnosi differenziale e approfondimenti

Se il sospetto clinico punta verso una policitemia secondaria (causata da fattori esterni al midollo), l’iter diagnostico si focalizza sulla ricerca della causa sottostante:

• Saturazione di ossigeno: per escludere malattie polmonari croniche o apnee notturne.
• Ecografia addominale: per valutare le dimensioni della milza (splenomegalia) o la presenza di tumori renali/epatici che secernono EPO.
• Dosaggio della carbossiemoglobina: fondamentale nei forti fumatori per valutare l’impatto del monossido di carbonio sulla disponibilità di ossigeno.

Cura

Gli obiettivi principali della terapia sono la riduzione del rischio di complicazioni gravi (come ictus e infarto) e il controllo dei sintomi che peggiorano la qualità della vita, come il prurito o la stanchezza cronica.

Gestione della policitemia vera

Il trattamento viene personalizzato in base al profilo di rischio del paziente. Un paziente è considerato ad alto rischio se ha più di 60 anni o se ha già avuto precedenti episodi di trombosi.

Salassoterapia (Flebotomia)

Rappresenta il cardine del trattamento immediato. Consiste nel prelievo periodico di sangue (circa 300-450 ml) per ridurre rapidamente il volume dei globuli rossi. L’obiettivo clinico è mantenere l’ematocrito costantemente al di sotto del 45%, soglia di sicurezza per prevenire eventi vascolari.

Terapia antiaggregante

La somministrazione di cardioaspirina a basso dosaggio è raccomandata per quasi tutti i pazienti, salvo controindicazioni (come allergie o rischio emorragico elevato), per rendere il sangue più fluido e ridurre l’aggregazione delle piastrine.

Terapia citoriduttiva (Farmaci)

Quando i salassi non sono sufficienti o nei pazienti ad alto rischio, si utilizzano farmaci per frenare la produzione cellulare nel midollo:

• Oncocarbide (Idrossiurea): farmaco orale consolidato e generalmente ben tollerato, efficace nel controllare il numero di tutte le cellule ematiche.
• Interferone (Ropeginterferon alfa-2b): rappresenta un’opzione terapeutica moderna e innovativa. Somministrato per via sottocutanea, ha il vantaggio di poter indurre una risposta molecolare profonda e duratura, agendo direttamente sulle cellule mutate.
• Inibitori di JAK (Ruxolitinib): indicati nei pazienti che non rispondono o non tollerano l’idrossiurea. Questi farmaci sono particolarmente efficaci nel ridurre i sintomi sistemici e il volume della milza.

Trattamento delle forme relative e secondarie

Nelle policitemie relative, la cura coincide con la reidratazione del paziente e il ripristino dell’equilibrio idro-elettrolitico.
Nelle forme secondarie, l’approccio è mirato alla causa:

• Abbandono dell’abitudine tabagica.
• Trattamento dell’OSAS con apparecchi C-PAP.
• Ossigenoterapia in caso di gravi patologie polmonari croniche.
• Asportazione chirurgica di tumori secernenti eritropoietina.

Stile di vita e raccomandazioni pratiche

Il ruolo dello stile di vita è determinante per ridurre il carico vascolare globale. Si consiglia vivamente di:

• Mantenere un’idratazione abbondante e costante durante il giorno.
• Praticare attività fisica moderata per favorire la circolazione periferica.
• Evitare bagni o docce eccessivamente calde se queste scatenano il prurito.
• Controllare rigorosamente gli altri fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, diabete e colesterolo).

Fonti e bibliografia

• Core Curriculum. Ematologia, Gianluigi Castoldi, Vincenzo Liso
• Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21st Edition
• Linee Guida ESMO (European Society for Medical Oncology) per le neoplasie mieloproliferative