Eritropoietina (EPO) alta, bassa e farmaci correlati

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Introduzione

L’eritropoietina è un ormone glicoproteico prodotto principalmente dai reni in risposta all’ipossia cellulare:

  • Ormone: messaggero chimico che trasmette segnali da una cellula (o un gruppo di cellule) ad altre cellule, tipicamente allo scopo di modulare metabolismo e/o attività di tessuti e organi.
  • Glicoproteico: chimicamente formato dall’unione di una proteina con uno zucchero.
  • Ipossia cellulare: carenza di ossigeno nelle cellule.

Un piccola parte viene anche prodotta dal fegato, in particolare nel periodo fetale e perinatale. Quando i livelli di ossigeno nel sangue sono bassi, il rene risponde producendo una maggior quantità di eritropoietina, la cui principale funzione è stimolare la produzione di globuli rossi (eritropoiesi) nel midollo osseo.

Più in particolare l’eritropoietina esibisce il suo effetto primario sui progenitori e sui precursori dei globuli rossi che si trovano nel midollo osseo degli esseri umani, promuovendo la loro sopravvivenza e proteggendo queste cellule dall’apoptosi (morte cellulare). Tale effetto è possibile solo quando i progenitori e i precursori dei globuli rossi esprimono il recettore per l’eritropoietina, una molecola presente sulla superficie di queste cellule, in grado di legarsi all’ormone e trasdurre il segnale a livello intracellulare. Pertanto, come risultato finale, l’eritropoietina è in grado di aumentare il numero di globuli rossi in circolo, la cui funzione principale è di trasportare l’ossigeno nel sangue attraverso una proteina presente al loro interno, l’emoglobina.

L’eritropoietina una ha inoltre una serie di ulteriori azioni secondarie, tra cui

  • aumento della pressione sanguigna mediante il meccanismo della vasocostrizione (ipertensione vasocostrizione-dipendente),
  • stimolazione dell’angiogenesi (produzione di nuovi vasi sanguigni).

Questi effetti sono tuttavia marginali in confronto allo stimolo dell’eritropoiesi.

Da un punto di vista clinico quest’ormone è rilevante principalmente sotto due diversi aspetti:

  • Esame del sangue: verificare la quantità di eritropoietina circolante nel sangue è utile in presenza di un’anemia senza causa nota o, più raramente, quando esista il sospetto di un tumore renale produttore di eritropoietina.
  • Farmaco: Esistono formulazione medicinali dell’ormone, utili quando serva stimolare il midollo osseo verso una maggior produzione di globluli rossi in caso di carenza (collateralmente viene usato con lo stesso scopo in ambito sportivo, a scopo dopante).

Valori normali

L’eritropoietina viene misurata attraverso un comune prelievo venoso, praticato su una vena del braccio, e non sono necessari preparativi prima dell’analisi del sangue.

Tipicamente viene considerato normale un valore di eritropoietina compreso tra 4 e 26 milliunità per litro (mU/mL), sebbene i valori possano variare a seconda dell’età e a seconda del laboratorio in cui viene effettuata l’analisi.

Valori bassi

Le principali cause di valori bassi di eritropoietina sono riconducibili alle due seguenti situazioni:

  • Insufficienza renale cronica – patologia caratterizzata dalla riduzione delle normali funzionalità del rene. Tra queste, vi è anche la capacità della produzione dell’eritropoietina e, pertanto, i pazienti che soffrono di questa patologia possono presentare anemia dovuta a bassi livelli di eritropoietina in circolo, in quanto il rene non è in grado di produrne a sufficienza;
  • Policitemia – condizione medica caratterizzata da un aumento stabile e costante nel tempo di globuli rossi nel sangue periferico. Questo determina livelli di ossigeno nel sangue più elevati e il rene risponderà a questo stimolo producendo una minore quantità di eritropoietina.

Valori alti

Le cause che provocano un incremento dell’eritropoietina del sangue possono essere suddivise in due gruppi. Il primo e più comune è secondario a una ipossiemia cronica (persistenza di bassi livelli di ossigeno nel sangue periferico), a cui le cellule del rene rispondono incrementando la produzione di eritropoietina. È importante sottolineare quindi che tutte le cause di anemia cronica che determinano una riduzione dei globuli rossi nel circolo sanguigno, cellule deputate al trasporto di ossigeno, sono causa di ipossiemia cronica e fungono da stimolo alla produzione di eritropoietina. Il secondo gruppo è invece composto da cause che determinano un incremento di eritropoietina senza che vi sia una ipossiemia cronica.

  • Cause di incremento di eritropoietina secondario a ipossiemia cronica:
    • Altitudine – vivere per lunghi periodi in zone ad alta quota espone cronicamente l’organismo a più bassa tensione parziale di ossigeno, pertanto l’organismo risponderà producendo una maggiore quantità di eritropoietina;
    • Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
    • Apnea ostruttiva del sonno o OSAS (Obstructive Sleep Apnea Syndrome)
    • Enfisema polmonare
    • Ipertensione polmonare
    • Malattie cardiovascolari croniche
    • Cardiopatie congenite con shunt destro-sinistro
    • Fumo
    • Emoglobinopatie (malattie che si riflettono sull’emoglobina, la proteina dei globuli rossi responsabile del legame con l’ossigeno)
    • Anemia cronica
  • Cause di incremento di eritropoietina non conseguenti a ipossiemia cronica:
    • Tumori secernenti eritropoietina, come carcinoma renale, tumori del fegato, feocromocitoma
    • Doping – atleti di che usano agenti stimolanti l’eritropoietina, nel tentativo di incrementare le prestazioni sportive attraverso l’aumento del numero di globuli rossi e quindi della capacità di trasporto dell’ossigeno
    • Iatrogeno – sovradosaggio dell’eritropoietina esogena utilizzata come farmaco, ad esempio nell’insufficienza renale cronica o nella sindrome mielodisplastica.
    • Elevati livelli di testosterone nel sangue – il testosterone stimola la produzione di eritropoietina, pertanto l’uso di steroidi anabolizzanti, come ad esempio sportivi che abusano di steroidi, o le persone in terapia sostitutiva con testosterone per ipogonadismo o terapia ormonale sostitutiva in soggetti transgender possono mostrare livelli elevati di eritropoietina nel sangue
    • Alterazione del rilevamento dei livelli di ossigeno – alcune patologie, come l’eritrocitosi di Chuvash, sono caratterizzate da un’alterazione nella capacità di rilevare i corretti livelli di ossigeno nel sangue. Quindi, sebbene l’organismo abbia fisiologici livelli di ossigeno nel sangue, si comporterà come in caso di una sua carenza e produrrà elevati livelli di eritropoietina

Eritropoietina come farmaco

In specifiche condizioni in cui il paziente presenti anemia e non possa (o rifiuti di) sottoporsi a trasfusioni di sangue, l’eritropoietina può essere utilizzata come farmaco.

L’eritropoietina ricombinante è un farmaco prodotto in laboratorio clonando il gene per l’eritropoietina ed è pertanto una versione artificiale dell’eritropoietina naturale, con le stesse funzioni e meccanismi d’azione.

I farmaci contenenti eritropoietina ricombinante sono noti come agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA, dall’inglese Erythropoiesis stimulating agents). Questi farmaci vengono somministrati per iniezione sottocutanea ed agiscono stimolando la produzione di più globuli rossi nel midollo osseo, così come farebbe la normale eritropoietina nell’organismo. Come effetto finale quindi, tali farmaci incrementano il numero di globuli rossi in circolo.

Attualmente, sono a disposizione molti ESA in commercio, di cui i principali sono:

  • Eritropoietina (Epo®)
  • Epoetina alfa (Eprex®, Binocrit®, Procrit®, Epogen®)
  • Epoetina beta (NeoRecormon®)
  • Epoetina zeta (Silapo®, Retacrit®)
  • Darbepoetina alfa (Aranesp®)

L’utilizzo dell’eritropoietina ricombinante in clinica è limitato unicamente ad alcune particolari categorie di pazienti. Tra le patologie per cui vengono utilizzati gli ESA, le principali sono:

  • Anemia in pazienti affetti da insufficienza renale cronica – nelle fasi più avanzate di questa patologia, il rene non è in grado di produrre eritropoietina in maniera adeguata e questo provoca anemia.
  • Anemia secondaria a chemioterapia – l’anemia è uno degli effetti collaterali più frequenti della chemioterapia
  • Pazienti affetti da sindrome mielodisplastica – patologia che determina un’alterazione della maturazione e della produzione delle cellule ematopoietiche che può provocare anemia

Effetti collaterali dell’eritropoietina

Tra gli effetti collaterali più comuni associati all’uso dell’eritropoietina ricombinante si annoverano:

Doping

L’eritropoietina ricombinante ha una storia di utilizzo come agente dopante, in particolare negli sport di resistenza come ciclismo e marcia.

I livelli di ossigeno nel sangue sono uno dei principali fattori limitanti alla capacità dei muscoli di eseguire esercizi di resistenza, pertanto il principale obiettivo per cui gli atleti possono far ricorso illegalmente agli ESA è l’aumento dell’apporto di ossigeno ai muscoli, direttamente correlato alla capacità di resistenza.

In passato gli atleti ottenevano i medesimi risultati mediante trasfusioni di sangue autologo prelevato in precedenza, ma con l’avvento dell’eritropoietina ricombinante negli anni ’90, questa pratica è stata quasi completamente sostituita dall’iniezione dell’ormone per ottenere naturalmente i propri globuli rossi.

Gli ESA aumentano l’ematocrito (rapporto che intercorre tra il plasma, la parte liquida del sangue, e gli elementi figurati, che sono principalmente i globuli rossi) e la massa totale dei globuli rossi nel corpo, fornendo un buon vantaggio nelle competizioni. Pertanto, tale pratica è vietata in tutte le attività agonistiche sportive.

Oltre alle considerazioni etiche, provocare un aumento della massa dei globuli rossi oltre i livelli naturali, rallenta il flusso sanguigno a causa un aumento della viscosità del sangue; questo a sua volta provoca un aumento della probabilità di trombosi arteriose e venose, con rischio di morte.

Seppure con risultati ovviamente differenti, è possibile ottenere un aumento spotaneo dell’ematocrito con allenamenti condotti in montagna, stimolando la produzione di eritropoietina in virtù dell’esposizione dell’organismo ad una ridotta pressione di ossigeno esterna (e peraltro di non semplice distinzione rispetto al trattamento farmacologico in caso di controllo).

Science definisce questo approccio come “la versione legale del doping”, ma sottolineando anche come tempi e modi debbano essere attentamente pianificati perché il risultato sulla prestazione potrebbe paradossalmente addirittura peggiorare. Esistono per questo diversi protocolli proposti, ma la cui efficacia è tuttora dibattuta, anche perché il vantaggio competitivo ha una durata limitata a circa 10-14 giorni una volta tornati a bassa quota.

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