Ipogonadismo maschile: cause, sintomi e cura

Introduzione

L’ipogonadismo è una condizione clinica caratterizzata da una produzione insufficiente di ormoni sessuali da parte delle gonadi; nell’uomo questo si verifica principalmente quando i testicoli non producono una sufficiente quantità di testosterone, l’ormone che durante la pubertà garantisce il normale sviluppo dei caratteri maschili.

Questa condizione può derivare da:

• una patologia a carico dei testicoli (ipogonadismo primario);
• una disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo (definita come ipogonadismo secondario).

Entrambe queste situazioni possono essere:

• congenite (presenti quindi fin dalla nascita);
• acquisite successivamente, come conseguenza dell’invecchiamento, di malattie croniche (come l’obesità o il diabete di tipo 2), dell’uso di farmaci o di altri fattori.

La diagnosi è confermata dal riscontro di alterati valori ormonali in presenza di sintomi clinici suggestivi.

Il trattamento prevede, a seconda della causa che ha determinato la malattia, l’attuazione di una terapia ormonale sostitutiva o, nei casi legati allo stile di vita, interventi mirati alla gestione delle patologie sottostanti.

Cause

Alla base dell’ipogonadismo primario, cioè riconducibile ad una problematica insita nel testicolo, possono essere rintracciate diverse cause, come:

• Sindrome di Klinefelter: è una malattia geneticamente determinata che causa la presenza di un cromosoma X sovrannumerario. In luogo del normale corredo cromosomico maschile, contenente una X e una Y, questi maschi presentano due cromosomi X; questa anomalia determina un alterato sviluppo dei testicoli, che quindi produrranno un quantitativo inferiore di testosterone.
• Criptorchidismo: durante la vita fetale il testicolo discende dalla cavità addominale verso il canale inguinale, fino allo scroto, ma può anche fermarsi in un punto qualsiasi del tragitto in discesa. Quando accade si verificano alterazioni della struttura testicolare e riduzioni nella produzione di testosterone in grado di determinare, in età adulta, danni alla fertilità e allo stato di salute generale dell’uomo.
• Virus della parotite (orecchioni): l’infezione, contratta in età adolescenziale o nella vita adulta, può comportare danni ai testicoli.
• Emocromatosi: è una malattia determinata dall’accumulo di ferro, quando è presente in circolo in elevate quantità; il ferro in eccesso può interferire con la normale funzionalità ipofisaria, compromettendo la produzione di testosterone.
• Danni testicolari: essendo lo scroto paragonabile ad un vero e proprio involucro contenente i testicoli e localizzato all’esterno dell’addome, è molto suscettibile a danni esterni che potrebbero comprometterne la funzione.
• Terapie contro il cancro: l’ipogonadismo maschile e l’infertilità possono essere causate, in alcuni casi, da chemioterapia e radioterapia impiegate per la cura di alcuni tipi di neoplasie.

Opera derivata: By Testosterona-ciclo.png: Acraciaderivative work: Boghog2 – Testosterona-ciclo.png, CC BY-SA 3.0, Link

Nell’ipogonadismo secondario sono presenti testicoli correttamente funzionanti e formati, ma la produzione di testosterone risulta alterata a causa di disturbi che intaccano i segnali in grado di stimolarla (si parla cioè di un malfunzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisario). Mediante fattori di rilascio (releasing hormones, RH), prodotti da neuroni neuroendocrini, l’ipotalamo (una struttura situata nel sistema nervoso centrale) è in grado di controllare l’attività dell’ipofisi (una ghiandola endocrina localizzata alla base del cranio), che a sua volta produrrà ormoni che andranno ad agire sulla produzione ormonale testicolare.

Possono essere causa di ipogonadismo secondario:

• Sindrome di Kalmann: si verifica per un anormale sviluppo della porzione di ipotalamo che dovrebbe sviluppare l’ipofisi; verrà quindi a mancare lo stimolo per la produzione ormonale testicolare.
• Riduzione della capacità secretiva ipofisaria: per tumori, chemioterapia, radioterapia.
• Patologie infiammatorie croniche: come sarcoidosi o tubercolosi.
• Virus dell’HIV.
• Obesità e sindrome metabolica: sono oggi tra le cause più comuni di ipogonadismo funzionale (secondario), poiché l’eccesso di tessuto adiposo interferisce negativamente con l’asse ormonale.
• Età avanzata: si verifica una riduzione progressiva dei livelli di testosterone prodotti.
• Stress e malattie sistemiche gravi.

Sintomi

Il quadro clinico varia a seconda dell’età di insorgenza del disturbo, a seconda che esordisca nel periodo fetale, nella fase puberale o in età adulta.

L’esordio dell’ipogonadismo congenito avviene nel 1°, 2° o 3° trimestre di vita fetale (durante la gravidanza) e determina un’inadeguata differenziazione sessuale in senso maschile.

• La completa assenza degli effetti del testosterone causa la comparsa di genitali esterni femminili di aspetto normale.
• Il deficit parziale di testosterone causa la comparsa di genitali esterni di aspetto ambiguo o ipospadia (malformazione congenita in cui il meato dell’uretra non sbocca al vertice del pene, ma in un punto qualunque della faccia inferiore del pene, tra lo scroto e la parte terminale). Possono verificarsi, inoltre, microfallia (pene piccolo e corto) e criptorchidismo (mancata discesa del testicolo nello scroto).

Se la mancata produzione di testosterone comincia nel periodo della pubertà, possono verificarsi:

• Insufficiente sviluppo della massa muscolare;
• Sviluppo non corretto dei genitali esterni;
• Riduzione della comparsa di peli sulla superficie corporea;
• Eccessiva lunghezza degli arti rispetto alle restanti porzioni corporee;
• Alterazioni nel timbro di voce;
• Ginecomastia (sviluppo del tessuto mammario).

La comparsa di ipogonadismo in età adulta può determinare:

• Riduzione o perdita del desiderio sessuale (calo della libido);
• Disfunzione erettile;
• Infertilità;
• Riduzione di barba e peli corporei;
• Perdita di massa ossea (osteopenia/osteoporosi) e muscolare;
• Ginecomastia;
• Sbalzi umorali, irritabilità o depressione;
• Senso di affaticamento cronico;
• Difficoltà di concentrazione e vampate di calore.

Diagnosi

La diagnosi di ipogonadismo maschile non può basarsi esclusivamente sui sintomi, né su un unico esame del sangue, poiché i livelli di testosterone possono fluttuare significativamente a causa di stress, malattie acute o mancanza di sonno.

Valutazione clinica e anamnesi

Il medico (generalmente un endocrinologo o un urologo) inizia con un’analisi dettagliata della storia clinica del paziente e un esame obiettivo. Durante la visita vengono valutati lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari (distribuzione dei peli, massa muscolare, presenza di ginecomastia) e le dimensioni dei testicoli. Strumenti standardizzati, come il Prader Orchidometer, possono essere utilizzati per misurare il volume testicolare.

Esami di laboratorio

Il pilastro della diagnosi è il dosaggio del testosterone totale. Secondo i protocolli clinici più recenti, è necessario seguire regole rigide:

• Timing: Il prelievo deve essere effettuato al mattino presto (solitamente tra le 8:00 e le 10:00), quando i livelli ormonali raggiungono il picco fisiologico.
• Conferma: Un valore basso deve essere confermato da un secondo prelievo effettuato in un giorno diverso.
• Testosterone Libero: In casi di valori di testosterone totale borderline, il medico può richiedere il calcolo del testosterone libero o il dosaggio della SHBG (proteina legante gli ormoni sessuali), per avere un quadro più preciso della quota ormonale realmente attiva.

Per distinguere tra ipogonadismo primario e secondario, vengono dosati contemporaneamente:

• L’ormone luteinizzante (LH);
• L’ormone follicolo-stimolante (FSH).

Se il testosterone è basso e LH/FSH sono elevati, il problema risiede nei testicoli (primario). Se invece anche LH/FSH sono bassi o inappropriatamente normali, la causa è a livello di ipofisi o ipotalamo (secondario).

Approfondimenti diagnostici

In base ai risultati iniziali, possono essere necessari ulteriori esami:

• Dosaggio della Prolattina: Per escludere tumori ipofisari (prolattinomi) in caso di ipogonadismo secondario.
• Imaging: Una risonanza magnetica (RMN) della sella turcica è indicata se si sospettano lesioni ipofisarie, specialmente con valori di testosterone molto bassi o sintomi neurologici (come disturbi della vista). Una TC può essere utilizzata in contesti specifici.
• Valutazione della fertilità: Spermiogramma per valutare la conta e la motilità spermatica.
• Salute ossea: Una MOC (Mineralometria Ossea Computerizzata) per verificare la densità minerale ossea, poiché l’ipogonadismo è un fattore di rischio per le fratture.
• Ecografia: Un’ecografia testicolare per escludere masse o alterazioni strutturali.

Cura

L’obiettivo principale della terapia è ripristinare i livelli fisiologici di ormoni per migliorare la qualità della vita, prevenire l’osteoporosi e risolvere le disfunzioni sessuali. L’approccio terapeutico dipende strettamente dalla causa sottostante e dal desiderio di paternità del paziente.

Terapia sostitutiva con testosterone (TRT)

È la terapia di elezione per l’ipogonadismo primario e per quello secondario acquisito in uomini che non desiderano la fertilità immediata. Le opzioni includono:

• Gel transdermici: Applicati quotidianamente sulla pelle (spalle, braccia o addome). Offrono livelli ormonali stabili e sono facili da usare, ma richiedono cautela per evitare il trasferimento cutaneo ad altre persone (donne o bambini).
• Iniezioni a lunga durata: Somministrazioni intramuscolari di testosterone undecanoato effettuate ogni 10-14 settimane, o preparati a media durata ogni 2-3 settimane.
• Preparati iniettabili sottocutanei: Nuove formulazioni che permettono un’autosomministrazione semplificata con minor fluttuazione dei livelli ormonali.

La TRT migliora sensibilmente il desiderio sessuale, la massa muscolare e il benessere psicofisico. Tuttavia, non è priva di rischi: può causare un aumento dei globuli rossi (policitemia), ritenzione idrica e richiede un monitoraggio periodico della prostata tramite PSA e visita urologica.

Trattamento per la fertilità

In pazienti con ipogonadismo secondario che desiderano avere figli, il testosterone esogeno è controindicato poiché sopprime ulteriormente la produzione di spermatozoi. In questi casi si ricorre a:

• Gonadotropine (hCG e FSH): Iniezioni che stimolano direttamente i testicoli a produrre sia testosterone endogeno che spermatozoi.
• Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM): Utilizzati talvolta “off-label” per stimolare la produzione naturale di ormoni nell’ipogonadismo funzionale.

Gestione dello stile di vita

Per molti uomini con ipogonadismo legato all’età o all’obesità (ipogonadismo funzionale), il miglioramento dello stile di vita rappresenta la terapia di prima linea:

• Perdita di peso: Una riduzione significativa del peso corporeo può, in molti casi, normalizzare i livelli di testosterone senza necessità di farmaci.
• Esercizio fisico: L’attività contro resistenza (pesi) e aerobica migliora la sensibilità insulinica e supporta la funzione ormonale.
• Sonno e dieta: Garantire un riposo adeguato e una dieta bilanciata ricca di micronutrienti è essenziale per la produzione ormonale ottimale.

Controindicazioni e monitoraggio

La terapia ormonale è generalmente controindicata in pazienti con tumore della prostata o della mammella in atto, insufficienza cardiaca grave non controllata o apnea notturna ostruttiva severa non trattata. Una volta iniziata la cura, il paziente deve sottoporsi a controlli regolari (solitamente a 3, 6 e 12 mesi, poi annualmente) per monitorare i livelli di testosterone, l’ematocrito e la salute prostatica.

Fonti e bibliografia

• Istituto Auxologico
• MSD
• Ministero della Salute
• OrphaNet
• Assi ipotalamo-ipofisari
• Urol Clin North Am. 2016 May;43(2):163-76. doi: 10.1016/j.ucl.2016.01.002.
  Hypogonadism: Its Prevalence and Diagnosis. Ross A1, Bhasin S2.
• Hum Reprod Update. 2019 Dec 10. pii: dmz038. doi: 10.1093/humupd/dmz038.
  Age-related presence of spermatogonia in patients with Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Deebel NA1,2, Galdon G2, Zarandi NP2, Stogner-Underwood K3, Howards S1, Lovato J4, Kogan S1,2, Atala A1,2, Lue Y5, Sadri-Ardekani H1,2.
• Clin Endocrinol (Oxf). 2019 Dec 10. doi: 10.1111/cen.14141. [Epub ahead of print]
  The effects of age and obesity on postprandial dynamics of serum testosterone levels in men. Van de Velde F1, Reyns T2, Toye K1, Fiers T2, Kaufman JM1, T’Sjoen G1, Lapauw B1.
• Clinics (Sao Paulo). 2013;68 Suppl 1:81-8. Hypogonadotropic hypogonadism revisited. Fraietta R1, Zylberstejn DS, Esteves SC.
• J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):3019-27. doi: 10.1210/jc.2009-2582. Epub 2010 Apr 9.
  Congenital idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence of defects in the hypothalamus, pituitary, and testes. Sykiotis GP1, Hoang XH, Avbelj M, Hayes FJ, Thambundit A, Dwyer A, Au M, Plummer L, Crowley WF Jr, Pitteloud N.