Introduzione
Il feocromocitoma è un tumore raro che origina dal surrene.
Nella popolazione generale si registrano circa 2 casi per milione di individui e il tumore costituisce causa di ipertensione arteriosa in circa un paziente iperteso su mille, per questo è annoverato tra le cause, seppure rare, di pressione alta (l’aumento di pressione è legato al rilascio continuo o intermittente delle catecolamine).
I pazienti manifestano classicamente 3 sintomi:
- cefalea,
- sudorazione,
- cardiopalmo
che spesso compaiono all’improvviso.
Il feocromocitoma è un tumore che andrebbe sempre sospettato in presenza dei sintomi sopradetti, sebbene nella maggior parte dei casi il medico potrà escludere l’ipotesi dopo opportune indagini diagnostiche; la presenza del tumore e il suo eventuale riconoscimento risultano particolarmente importanti se si pensa che:
- può essere curato nella maggior parte dei casi,
- può talvolta avere una natura maligna,
- può far parte delle cosiddette sindromi neoplastiche multiple (MEN) o di altre malattie genetiche.
In circa il 4% dei casi il feocromocitoma viene diagnosticato per caso: si parla in medicina di incidentaloma, ossia un paziente scopre di esserne affetto quando viene sottoposto ad esami strumentali (ad esempio TAC o risonanza magnetica) eseguiti per altri motivi, come un trauma od un incidente stradale.
Il feocromocitoma può interessare indistintamente sia uomini che donne di qualsiasi età (è più frequente intorno ai 40-50 anni).
Nel 90% dei casi si tratta di tumore benigno curabile, con sopravvivenza a 5 anni superiore al 95%.
Richiami di anatomia
Il surrene è una ghiandola endocrina che, come suggerisce il nome, è posta al di sopra del rene. Si tratta in realtà di due piccole ghiandole, una sopra il rene destro e l’altra sopra il rene sinistro, di poco peso (4-6 grammi) e di forma piramidale.
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Ogni surrene è formato da due parti:
- una parte esterna (circa il 90% dell’intera ghiandola, chiamata zona corticale) che produce aldosterone, cortisolo ed ormoni sessuali,
- una parte interna (circa il 10% dell’intera ghiandola, chiamata zona midollare) che produce adrenalina e noradrenalina.
Queste sostanze sono ormoni indispensabili per la vita e consentono al nostro corpo di sviluppare i caratteri sessuali e di rispondere prontamente in presenza di eventi stressanti ed improvvisi, come quando ad esempio:
- siamo esposti al freddo,
- siamo a digiuno o abbiamo mangiato troppo,
- durante l’esercizio fisico,
- nel passaggio dalla posizione sdraiata a quella eretta,
intervenendo
- sull’attività del cuore,
- sul sistema idroelettrico,
- sulla temperatura corporea,
- sul metabolismo dei grassi e degli zuccheri
- e promuovendo o bloccando la liberazione di alcune sostanze prodotte dagli altri organi del nostro corpo (come cervello, tiroide, pancreas, stomaco, …).
Se il surrene lavora male , ossia se funziona troppo o troppo poco, possono svilupparsi diversi quadri morbosi tra cui il feocromocitoma.
Cause
Il feocromocitoma è un tumore che origina da particolari cellule del surrene, dette cellule cromaffini. Queste cellule derivano dalle cellule della cresta neurale primitiva (detti simpatogoni) e sono numerose e ubiquitarie durante la vita fetale; dopo la nascita la maggior parte di esse degenera e quelle che restano vanno a formare la midollare del surrene e solo in piccola parte si localizzano in sede extra-surrenalica, ossia nei gangli simpatici paravertebrali della biforcazione aortica (organo dello Zuckerkandl), mediastino e addome.
Queste cellule possono, a causa di una disfunzione della loro struttura ed attività riproduttiva, dare origine a tumori che prendono il nome di feocromocitomi e che possono svilupparsi in sede surrenalica o più raramente in sede extra-surrenalica.
Il feocromocitoma conserva ed amplifica l’attività delle cellule cromaffini di cui è costituito, ossia produce e libera
- catecolamine (adrenalina e noradrenalina),
- metaboliti,
- sostanze peptiche e non,
tutte con attività vasoattiva.
Alcuni pazienti presentano una forma familiare di feocromocitoma, che può associarsi ad altre malattie congenite o tumori benigni o maligni su base genetica. I geni coinvolti nella predisposizione del tumore sono:
- il gene VHL, responsabile della sindrome di von Hippel-Lindau,
- il gene RET, associato alla neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2),
- il gene NF-1, associato alla neurofibromatosi di tipo 1,
- geni codificanti per le subunità B, C e D della succinodeidrogenasi (SDH) mitocondriale, associati a sindromi denominate PGL4, PGL3 e PGL1 rispettivamente.
In questi casi il feocromocitoma può essere la sola manifestatione clinica della sindrome, avere un’età d’insorgenza più precoce rispetto alla forma sporadica ed essere con più frequenza bilaterale.
Sintomi
Il feocromocitoma può manifestarsi in forma parossistica (con episodi intensi ma occasionali) o persistente.
Circa la metà dei pazienti presenta attacchi parossistici di ipertensione arteriosa ad esordio improvviso. I sintomi più comuni sono 3 e comprendono:
a cui si possono aggiungere altri sintomi come:
- ansietà,
- tremori,
- dolori addominali,
- dolori toracici,
- stanchezza,
- nausea e vomito,
- affanno,
- disturbi visivi,
- vertigini.
Le crisi possono essere scatenate da un particolare evento emotivo o da uno stato d’ansia, oppure da attività che comportano una compressione del tumore accompagnata da una brusca liberazione delle catecolamine, come ad esempio:
- esercizio fisico,
- cambiamento di posizione,
- pasto abbondante,
- defecazione,
- assunzione di farmaci (metoclopramide, sulpiride, corticosteroidi, oppiacei, istamina, glucagone).
La crisi può essere preceduta da una sensazione di oppressione al petto o di difficoltà respiratoria, tipo affanno. All’improvviso compaiono
- mal di testa,
- tachicardia,
- pallore
- ed estremità fredde e sudate (la sudorazione è profusa).
Questi sintomi sono dovuti alla liberazione delle catecolamine che vanno a stimolare i β1-recettori e gli α-recettori, causando aumento della gittata cardiaca e vasocostrizione, con comparsa di di crisi ipertensive.
Se la crisi è prolungata possono comparire
- nausea,
- vomito,
- disturbi visivi,
- dolori addominali
- o al petto.
Al termine della crisi il paziente accuserà stanchezza o senso di prostrazione.
Nella forma persistente, il feocromocitoma può manifestarsi con
- intolleranza al caldo,
- ipertensione arteriosa persistente con episodi di ipotensione ortostatica (calo di pressione nel passaggio dalla posizione sdraiata/seduta a quella eretta),
- dimagrimento,
- aumento della glicemia.
Complicazioni
Il feocromocitoma può comportare lo sviluppo di complicanze, soprattutto a carico di
- occhi,
- cuore
- e reni.
Ciò si verifica perché il tumore implica lo sviluppo di ipertensione arteriosa persistente o di crisi ipertensive, che possono causare:
- retinopatia,
- nefropatia,
- insufficienza renale,
- miocardite,
- cardiopatia ischemica (con comparsa di angina o infarto),
- scompenso cardiocircolatorio,
- aritmie,
- shock.
In gravidanza, se il feocromocitoma non è riconosciuto e curato in modo adeguato, può complicarsi gravemente ed associarsi ad un alto rischio di mortalità materna e fetale. Stessa cosa nei bambini, in cui con maggior frequenza si sviluppano feocromocitomi
- familiari,
- multipli
- ed extra-surrenalici.
Diagnosi
Il sospetto diagnostico di feocromocitoma nasce solitamente in presenza della triade sintomatica classica (cefalea, sudorazione profusa, tachicardia) o di ipertensione arteriosa resistente ai comuni trattamenti. Ad oggi, il percorso diagnostico segue protocolli internazionali rigorosi basati su prove biochimiche e tecniche di imaging avanzate.
Esami di laboratorio e biomarcatori
Il primo passo fondamentale è la conferma biochimica dell’eccesso di catecolamine. Le linee guida attuali privilegiano il dosaggio delle metanefrine frazionate rispetto alle catecolamine totali, poiché la loro secrezione da parte del tumore è continua, rendendo il test molto più sensibile.
Le opzioni includono:
- Metanefrine plasmatiche libere: è il test di screening più sensibile. Il prelievo deve essere eseguito preferibilmente in posizione supina e dopo un breve periodo di riposo per evitare falsi positivi causati dallo stress del prelievo.
- Metanefrine urinarie delle 24 ore: un’alternativa affidabile, spesso utilizzata per confermare i risultati plasmatici dubbi.
È importante segnalare al medico l’assunzione di farmaci (come antidepressivi triciclici o alcuni decongestionanti) o il consumo di caffeina e tabacco prima del test, poiché possono alterare i risultati. In caso di valori borderline, può essere eseguito il test di soppressione con clonidina: nei soggetti sani la clonidina riduce i livelli di catecolamine, mentre nel feocromocitoma i livelli rimangono elevati a causa della secrezione autonoma del tumore.
Localizzazione del tumore (Imaging)
Una volta ottenuta la conferma biochimica, si procede alla localizzazione anatomica della massa. Le tecniche principali sono:
- TAC addome e pelvi: è solitamente l’esame iniziale grazie all’elevata risoluzione spaziale. Permette di individuare masse surrenaliche anche di piccole dimensioni.
- Risonanza magnetica (RM): particolarmente utile per distinguere il feocromocitoma da altre masse surrenaliche e preferibile in gravidanza, nei bambini o in pazienti con allergia al mezzo di contrasto iodato.
Imaging funzionale e medicina nucleare
Se i test morfologici (TAC/RM) non sono dirimenti o si sospetta una malattia metastatica o extra-surrenalica, si ricorre a tecniche di medicina nucleare:
- PET/TC con 68Ga-DOTATATE: rappresenta oggi il gold standard per la localizzazione di questi tumori, specialmente in presenza di mutazioni genetiche specifiche (come SDHx).
- Scintigrafia con MIBG: utilizza una molecola simile alla noradrenalina che viene captata selettivamente dalle cellule del tumore.
Screening genetico
Data l’elevata frequenza di forme ereditarie (fino al 35-40% dei casi), la consulenza genetica e il relativo test del DNA sono oggi raccomandati a tutti i pazienti con diagnosi di feocromocitoma, indipendentemente dalla storia familiare o dall’età.
Cura
L’obiettivo primario della terapia è l’asportazione chirurgica completa del tumore, che rappresenta l’unica cura definitiva. Tuttavia, per garantire la sicurezza del paziente, l’intervento deve essere preceduto da una rigorosa preparazione farmacologica.
Preparazione pre-operatoria
Questa fase dura solitamente da 7 a 14 giorni ed è fondamentale per prevenire crisi ipertensive potenzialmente letali durante la manipolazione del tumore in sala operatoria. Il protocollo prevede:
- Alfa-bloccanti (es. doxazosina o fenossibenzamina): vengono somministrati per primi per dilatare i vasi sanguigni e stabilizzare la pressione.
- Beta-bloccanti: aggiunti solo in un secondo momento e solo se necessario per controllare la tachicardia. Non devono mai essere usati prima degli alfa-bloccanti per evitare paradossali e gravi rialzi pressori.
- Idratazione e dieta: si consiglia un incremento dell’apporto di liquidi e di sale per espandere il volume del sangue (volemia), che spesso risulta ridotto nei pazienti con feocromocitoma.
Intervento chirurgico
L’approccio chirurgico moderno privilegia le tecniche mininvasive:
- Laparoscopia: rappresenta lo standard di cura per la maggior parte dei tumori surrenalici. Consente un recupero rapido, meno dolore post-operatorio e degenze brevi.
- Chirurgia robot-assistita: offre al chirurgo una precisione ancora maggiore, utile specialmente in casi anatomicamente complessi.
- Chirurgia “cortical-sparing”: in caso di tumori bilaterali (spesso legati a sindromi genetiche), si cerca di rimuovere solo la parte midollare malata preservando la corteccia surrenalica sana, al fine di evitare la dipendenza cronica da farmaci cortisonici.
Trattamenti per forme avanzate o metastatiche
Se il tumore si è diffuso o non è operabile, le opzioni includono:
- Terapia radiometabolica: l’uso di dosi elevate di MIBG marcata con iodio radioattivo o la moderna PRRT (terapia con radioligandi dei recettori della somatostatina).
- Terapie mirate e chemioterapia: farmaci che bloccano la crescita dei vasi sanguigni del tumore o cicli di chemioterapia specifica per rallentare la progressione della malattia.
- Trattamenti locali: come la termoablazione o la radioterapia per gestire singole metastasi (ad esempio ossee).
Stile di vita e follow-up
Nel periodo pre-operatorio, il paziente deve evitare sforzi fisici intensi, stress eccessivi e sostanze eccitanti. Dopo l’intervento, è fondamentale un monitoraggio a lungo termine (spesso annuale) con esami delle metanefrine per intercettare precocemente eventuali recidive, che possono verificarsi anche a distanza di molti anni.
Sopravvivenza e prognosi
Storicamente il feocromocitoma è stato definito il “tumore del 10%” (per indicare la quota di casi maligni, extra-surrenalici o bilaterali). Tuttavia, le recenti scoperte genetiche hanno dimostrato che la componente ereditaria è molto più rilevante, interessando fino al 40% dei pazienti.
Questa conoscenza ha migliorato drasticamente la prognosi, poiché permette di monitorare i familiari a rischio e intervenire precocemente. Nelle forme benigne e localizzate, l’asportazione chirurgica porta alla completa guarigione e alla normalizzazione della pressione arteriosa nella maggior parte dei casi.
Nel 90% dei casi il feocromocitoma si presenta come tumore benigno curabile, con una sopravvivenza a 5 anni superiore al 95%. Nelle forme metastatiche, sebbene la sfida clinica sia maggiore, i nuovi protocolli di medicina nucleare e le terapie biologiche stanno estendendo significativamente l’aspettativa e la qualità della vita.
Bibliografia
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- Faglia G. Malattie del Sistema Endocrino e del Metabolismo. McGRAW-HILL edizioni
