Tumore da carcinoide e sindrome da carcinoide: cause, sintomi, pericoli e cura

Cos’è un carcinoide?

Un carcinoide è un tumore neuroendocrino, che si sviluppa cioè in cellule che normalmente si occupano di

• ricevere segnali di tipo nervoso (neuro-)
• e trasformarli in segnali di tipo ormonale (-endocrino), ovvero rilasciando sostanze (ormoni) in circolo destinate a modulare un effetto di qualche tipo a distanza dal sito di produzione.

È possibile individuare cellule neuroendocrine in quasi ogni sistema/apparato, ciascuna con specifiche funzioni, ad esempio:

• La serotonina viene prodotta (anche) nelle cellule neuroendocrine del tratto gastrointestinale, dove controlla il movimento del cibo attraverso il tratto gastrointestinale.
• La gastrina è un ormone che regola la produzione acida dello stomaco.
• L’insulina è secreta dalle cellule delle isole pancreatiche ed è coinvolta attivamente nella modulazione della quantità di zucchero in circolo (glicemia).
• L’adrenalina è prodotta dalle cellule neuroendocrine della ghiandola surrenale e rilasciata durante episodi di stress, per aumentare frequenza cardiaca e pressione sanguigna.
• L’ormone della crescita (GH) è prodotto dall’ipofisi (una piccola ghiandola che si trova alla base del cervello) e favorisce la crescita, lo sviluppo e la riparazione di ossa e muscoli.

La causa responsabile della nascita dei carcinoidi non è chiara e solo in alcuni pazienti è possibile individuare una predisposizione genetica allo sviluppo (MEN1).

I tumori carcinoidi spesso crescono molto lentamente ma, soprattutto negli adulti, con il tempo tendono a diffondersi a distanza dalla sede di origine (metastasi); poiché per definizione un tumore è una crescita anomala ed incontrollata di cellule, nel caso di tumori neuroendocrini si osserva spesso un aumento in circolo dell’ormone normalmente prodotto, con la conseguente amplificazione degli effetti che diventano quindi eccessivi e fonte di disturbi.

Sebbene persista qualche incertezza, e peraltro in modo improprio, spesso i termini tumore neuroendocrino e carcinoide vengono usati come sinonimi.

I sintomi di un carcinoide

I carcinoidi sono spesso tumori a crescita lenta, che possono rimanere silenti (privi di sintomi e manifestazioni) per lungo tempo; quando presenti, i sintomi dipendono ovviamente dalla sede in cui si sviluppa il tumore e dal tipo di cellule interessate.

In bambini e giovani adulti i tumori carcinoidi si sviluppano più spesso a livello dell’appendice e dei polmoni, mentre in età più avanzata sono più comuni nel tratto digestivo, (circa 70%) seguito dal tratto respiratorio (circa 25%), più raramente in altre aree come ovaie, testicoli e reni.

I pazienti con tumore carcinoide dell’appendice manifestano tipicamente gli stessi disturbi proprio dell’appendicite, come dolore addominale, mentre quando la sede è una diversa parte dell’apparato digerente il paziente potrebbe lamentare:

• Dolore all’addome
• Nausea e/o vomito
• Diarrea o stitichezza
• Perdita di peso

I pazienti con tumore carcinoide ai polmoni potrebbero sviluppare sintomi sovrapponibili a quelli di una polmonite:

• Difficoltà di respirazione
• Dolore al petto
• Respiro sibilante
• Tosse con sangue

In rari casi, i pazienti con tumore carcinoide possono sviluppare la cosiddetta sindrome carcinoide.

Sindrome da carcinoide

“Sindrome da carcinoide” è un termine ombrello che si riferisce ad un eterogeneo insieme di sintomi causati dal rilascio nell’organismo di ormoni ed altre sostanze con funzione di messaggero da parte di tumori neuroendocrini.

La sindrome carcinoide è comunemente causata da tumori neuroendocrini dell’intestino medio che metastatizzano al fegato, sebbene anche anche altre forme di tumore neuroendocrino possano occasionalmente esserne responsabili.

I tumori neuroendocrini sono tumori relativamente rari (anche se in aumento) e solo il 10% circa dei tumori neuroendocrini provoca la sindrome carcinoide.

I sintomi caratteristici sono il risultato del seguente processo:

• Il tumore rilascia in circolo elevate quantità di ormoni,
• di norma si tratta di sostanze che vengono inattivate dal fegato, la cui funzione può tuttavia essere compromessa dalle metastasi presenti (anche se in alcuni casi non è necessario che il fegato sia stato interessato).

I sintomi causati dalla sindrome da carcinoide sono quindi conseguenza di un eccesso di quantità di ormoni in circolo (molto spesso si tratta di serotonina, sebbene in alcuni casi possa essere coinvolta l’istamina); in questo senso i sintomi più comuni sono

• Arrossamento del viso, in episodi della durata compresa tra qualche minuto e diverse ore (l’arrossamento è dovuto all’effetto di vasodilatazione, ossia di aumento della dimensione dei vasi sanguigni); può manifestarsi spontaneamente, oppure essere innescato da attività fisica, stress, nonché cibi e bevande, come alcolici (soprattutto vino rosso), cioccolato ed alcuni formaggi (a causa di un elevato contenuto di tiramina.
• Diarrea, accompagnata da crampi addominali e talvolta caratterizzata da steatorrea (feci grasse); non c’è in genere presenza di sangue, ma può essere drammatica in quanto a frequenza (fino a 30 scariche al giorno) e violenta.
• Difficoltà a respirare (in forma di episodi di asma e broncospasmo)
• Svenimento
• Palpitazioni.

La crisi da carcinoide è invece una condizione estremamente rara, ma pericolosa per la vita, che può verificarsi in assenza di una corretta diagnosi e terapia, oppure in condizioni traumatiche (interventi chirurgici, incidenti automobilistici, …). Può causare:

• Insufficienza cardiaca congestizia, a causa di lesioni alle valvole cardiache.
• Diarrea severa, tale da creare squilibri elettrolitici per perdita di sali minerali
• Palpitazioni
• Forte mal di stomaco.
• Alterazioni della pressione sanguigna
• Sviluppo di un significativo rossore su volto e collo

In alcuni casi si tratta infine di tumori neuroendocrini che NON producono ormoni, in questi casi non si può verificare sindrome carcinoide.

Diagnosi

Il percorso diagnostico per individuare un carcinoide (tumore neuroendocrino) può essere complesso. Poiché questi tumori crescono spesso lentamente e i loro sintomi possono essere vaghi o sovrapponibili a quelli di disturbi più comuni (come la sindrome dell’intestino irritabile o l’asma), la diagnosi a volte avviene per caso, ad esempio durante un intervento di appendicectomia o esami eseguiti per altri motivi.

Quando vi è un sospetto clinico, l’iter guidato dallo specialista prevede diverse fasi complementari:

Esami del sangue e delle urine

La ricerca di specifici “biomarcatori” è un passo fondamentale, soprattutto se il tumore produce ormoni:

• Acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) nelle urine: è il prodotto di scarto della serotonina. Viene misurato raccogliendo le urine delle 24 ore ed è l’esame più importante per confermare una sindrome da carcinoide. Durante la raccolta, al paziente viene richiesto di evitare alcuni cibi (come banane, noci, kiwi e pomodori) che possono alterare falsamente il risultato.
• Cromogranina A (CgA) nel sangue: è una proteina prodotta da molti tumori neuroendocrini. Sebbene sia un marcatore molto utilizzato, non è esclusivo di questa malattia: i suoi valori possono alzarsi anche a causa di farmaci comuni (come i protettori per lo stomaco) o per patologie benigne, motivo per cui il suo impiego richiede un’attenta interpretazione medica.

Esami strumentali e di diagnostica per immagini

Per localizzare il tumore primario, valutarne le dimensioni e cercare eventuali metastasi, le linee guida raccomandano indagini di imaging avanzate:

• TAC (Tomografia Assiale Computerizzata) con mezzo di contrasto e risonanza magnetica: sono esami radiologici standard, indispensabili per studiare l’anatomia degli organi interni, in particolare fegato, polmoni e tratto gastrointestinale.
• PET con Gallio-68 (o recettoriale): rappresenta oggi un esame cruciale per i tumori neuroendocrini. Utilizza un tracciante debolmente radioattivo che si lega a specifici “interruttori” (i recettori della somatostatina) presenti sulla superficie di queste cellule tumorali, permettendo di evidenziare la malattia in tutto il corpo con estrema precisione.
• Endoscopia: a seconda dei sintomi, possono essere necessarie gastroscopie, colonscopie o broncoscopie per visualizzare direttamente le pareti interne degli organi. Spesso vengono abbinate a un’ecografia endoscopica per valutare in profondità la lesione.

Biopsia e analisi del tessuto

La diagnosi definitiva è sempre istologica e si ottiene tramite una biopsia, ovvero il prelievo di un piccolo frammento di tessuto tumorale durante un’endoscopia, una chirurgia o tramite un ago guidato sotto TAC.

Il patologo non si limita a confermare la presenza del tumore neuroendocrino, ma ne valuta anche il grado di aggressività (grading). Questo si fa calcolando l’indice Ki-67, una percentuale che indica quanto velocemente le cellule tumorali si stanno moltiplicando:

• G1 e G2 (ben differenziati): cellule che crescono lentamente.
• G3 (scarsamente differenziati): cellule a crescita rapida, che richiedono approcci terapeutici diversi e più tempestivi.

Prognosi, sopravvivenza e mortalità

Stimare l’evoluzione futura di una malattia significa formulare una prognosi; nel caso dei tumori neuroendocrini la prognosi è strettamente dipendente da numerosi fattori, come ad esempio:

• Sede di origine
• Eventuale metastatizzazione
• Possibile di rimozione chirurgica
• Stato di salute generale.

In presenza di un tumore operabile, privo di metastasi, la prognosi è molto buona, con una sopravvivenza a 5 anni che spesso supera il 90% (ovvero su 10 persone affette, più di 9 sono ancora vive a 5 anni di distanza dalla diagnosi).

Cura

Il trattamento dei tumori neuroendocrini richiede oggi un approccio altamente personalizzato. Poiché si tratta di una malattia complessa, le linee guida cliniche raccomandano che il paziente sia seguito da un gruppo multidisciplinare di specialisti (oncologo, chirurgo, endocrinologo, medico nucleare e gastroenterologo) all’interno di centri con esperienza specifica.

Gli obiettivi della cura variano in base all’estensione della malattia: guarire definitivamente (quando il tumore è localizzato), bloccarne o rallentarne la progressione (quando è avanzato) e gestire i sintomi ormonali per garantire una buona qualità di vita.

La chirurgia

Quando il tumore è localizzato in una sola area e non si è diffuso ad altri organi, l’intervento chirurgico per rimuovere l’intera massa è l’opzione terapeutica di prima scelta e, spesso, curativa.

Anche nei casi in cui il tumore abbia già prodotto metastasi (ad esempio al fegato), la chirurgia conserva un ruolo importante. Può essere impiegata per ridurre la mole del tumore (debulking), alleviando così i sintomi della sindrome da carcinoide e migliorando l’efficacia delle terapie mediche successive.

Terapie mediche

Se la chirurgia non è possibile o se la malattia è diffusa, si ricorre a diversi approcci farmacologici e specialistici:

• Analoghi della somatostatina (es. octreotide, lanreotide): rappresentano spesso la terapia di prima linea per i tumori a crescita lenta (G1 e G2). Questi farmaci, somministrati solitamente con iniezioni mensili, imitano un ormone naturale in grado di bloccare la produzione eccessiva di sostanze da parte del tumore. Sono molto efficaci nel controllare i sintomi (come diarrea e rossore) e riescono spesso a stabilizzare la crescita delle metastasi per lunghi periodi. Sono farmaci in genere ben tollerati.
• Terapia radiorecettoriale (PRRT): è un’innovazione terapeutica ormai validata ed estremamente efficace. Prevede l’infusione in vena di una sostanza radioattiva (come il Lutezio-177) legata a una molecola che cerca e si aggancia unicamente ai recettori delle cellule neuroendocrine. Questo permette di colpire il tumore con radiazioni mirate, risparmiando gran parte dei tessuti sani. È indicata nei tumori avanzati che presentano recettori per la somatostatina (verificabili tramite PET con Gallio).
• Terapie a bersaglio molecolare: farmaci (come everolimus o sunitinib) che interferiscono con i meccanismi cellulari responsabili della crescita tumorale e della formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono la malattia. Vengono presi in considerazione per specifici sottotipi di tumore o quando la malattia progredisce nonostante altre terapie.
• Chemioterapia: non è utilizzata di routine per tutti i carcinoidi. Viene riservata principalmente ai tumori neuroendocrini a crescita rapida (G3 o carcinomi neuroendocrini) o a quelli di origine pancreatica, dove ha dimostrato maggiore utilità rispetto alle forme a lenta evoluzione.

Trattamenti locoregionali

Quando le metastasi sono concentrate prevalentemente nel fegato, si possono utilizzare procedure eseguite da radiologi interventisti. Tra queste rientrano la termoablazione (che “brucia” le cellule tumorali attraverso una sonda) o l’embolizzazione (che interrompe il flusso di sangue che nutre il tumore epatico).

Stile di vita, dieta e gestione dei sintomi

Per i pazienti che soffrono di sindrome da carcinoide, le modifiche allo stile di vita giocano un ruolo clinico reale. Sebbene non curino il tumore, sono fondamentali per prevenire le fastidiose crisi sintomatiche (rossore, diarrea, palpitazioni).

I medici consigliano generalmente di:

• Evitare l’assunzione di alcol, in particolare vino rosso e liquori.
• Limitare il consumo di cibi ricchi di ammine, come la tiramina (formaggi molto stagionati, cibi fermentati, salumi, cioccolato).
• Consumare pasti piccoli e frequenti, evitando le grandi abbuffate che possono stimolare un rilascio ormonale massiccio.
• Gestire, per quanto possibile, le fonti di forte stress fisico o emotivo.

In caso di diarrea cronica, il supporto di un nutrizionista è prezioso per evitare stati di malnutrizione e carenze vitaminiche (in particolare di vitamine del gruppo B, come la niacina), che possono insorgere a causa dei cambiamenti metabolici indotti dalla malattia.

Fonti e bibliografia

• Carcinoid Syndrome – Sudha Pandit; Pavan Annamaraju; Kamal Bhusal.
• Cancer.gov
• Carcinoid Tumor, John Hopkins