Sindrome di Zollinger Ellison: cause, sintomi e cura

Introduzione

La sindrome di Zollinger Ellison (ZES in sigla) è un raro tipo di ulcera peptica (rappresenta meno del 1% delle ulcere peptiche) descritto per la prima volta nel 1955 e caratterizzata da

• ipergastrinemia (aumento della quantità di gastrina nel sangue, un ormone necessario alla regolazione della produzione di acidi gastrici)
• secondaria a gastrinoma (un tumore secernente gastrina).

Fa parte delle malattie rare, con un’incidenza annuale di 1-2 casi ogni milione di persone; si rileva un maggior interessamento nella fascia d’età compresa tra 30 e 50 anni e si presenta grosso modo con la stessa frequenza negli uomini e nelle donne (rapporto M:F 1:1,3).

La sintomatologia più frequente comprende dolori addominali e diarrea cronica.

La diagnosi è complessa, necessitando di numerosi esami di laboratorio e strumentali volti a differenziare l’ulcera da ZES da quella più comune da Helicobacter Pylori ed individuare la sede del gastrinoma.

Il trattamento d’elezione è di tipo chirurgico, di rimozione della neoplasia, ed ha un’eccellente prognosi nei casi di tumore isolato non infiltrante né metastatizzante. Nei casi in cui siano già presenti metastasi alla diagnosi bisogna valutare caso per caso i vantaggi di un intervento chirurgico e la prognosi è sicuramente più negativa. Si capisce pertanto come sia di fondamentale importanza ottenere una diagnosi precoce.

Cause

La sindrome di Zollinger Ellison è la manifestazione clinica del gastrinoma, un tumore

• neuroendocrino (il sistema neuroendocrino è costituito dall’insieme delle cellule che possiedono le caratteristiche tipiche sia delle cellule endocrine, in grado cioè di produrre ormoni, che di quelle nervose; sono diffuse in tutto l’organismo e nei diversi organi in cui si trovano svolgono funzioni specifiche, come regolare il flusso dell’aria nei polmoni o il rilascio dei succhi digestivi nell’intestino)
• secernente gastrina (un ormone prodotto da specifiche cellule neuroendocrine)

che può avere localizzazione:

• duodenale, ovvero nella prima porzione di intestino che segue lo stomaco (nel 50-80% dei casi)
• pancreatica
• linfonodale addominale
• ossea

od eventualmente in sedi ectopiche (fegato, cuore o ovaio).

Circa la metà dei gastrinomi è maligna, tende cioè all’infiltrazione locale e alla disseminazione metastatica.

La gastrina è un ormone che stimola la proliferazione delle cellule parietali gastriche e la secrezione da parte di queste di acido cloridrico (HCl) nello stomaco. Alti livelli in circolo di tale ormone stimolano continuamente questa secrezione acida con conseguente sviluppo di ulcere peptiche. La presenza di numerose ulcere peptiche addominali (nello stomaco, duodeno ed intestino tenue) sono dunque la manifestazione tipica della sindrome di Zollinger Ellison.

La ZES può essere sporadica (65%), ovvero venire sviluppata senza alcuna causa apparente né familiarità, o associata a neoplasia endocrina multipla 1 (MEN1) (30-40%), patologia ereditaria a trasmissione autosomica dominante causata dalla mutazione 11q13 del gene MEN1 e responsabile dello sviluppo di gastrinomi, adenomi delle paratiroidi e adenomi pancreatici.

Sintomi

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La sindrome di Zollinger-Ellison è un complesso di segni e sintomi che possiamo didatticamente distinguere in due fasi:

• Sintomi caratteristici d’esordio
  • Diarrea cronica
  • Sindrome da malassorbimento intestinale e steatorrea (presenza di grandi quantità di grassi non digeriti nelle feci, che assumono un aspetto untuoso, di colore chiaro, e caratterizzate da un odore forte e pungente)
  • Dolore addominale.
• Sintomi tardivi
  • Bruciore gastrico
  • Reflusso gastroesofageo (MRGE), che può essere anche di grande intensità fino a complicarsi in esofago di Barret e stenosi esofagea (restringimento del canale)
  • Nausea
  • Vomito con sangue (ematemesi)
  • Calo dell’appetito (anoressia)
  • Perdita di peso
  • Anemia (a causa della continua emorragia dalle ulcere)
  • Astenia (a causa dell’inappetenza e dell’anemia)

Complicanze

La prognosi della Sindrome di Zollinger Ellison è in diretta correlazione con la tempestività della diagnosi e del processo terapico. Come nella maggior parte dei tumori una diagnosi precoce ed un intervento tempestivo sono alla base di un miglior outcome del paziente. Nello specifico in caso di gastrinoma circoscritto ed assenza di metastasi a distanza la prognosi è molto buona, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni del 90-100%. Al contrario in caso di malattia localmente avanzata o con metastasi a distanza la sopravvivenza a 5 anni è del 40% ed a 10 anni del 25%.

Le complicanze della sindrome di Zollinger Ellison ricalcano fedelmente quelle dell’ulcera gastro-duodenale:

• Emorragia
• Perforazione
• Occlusione gastrointestinale

È inoltre possibile diffusione metastatica del gastrinoma ad altri organi, verso il fegato in particolare.

Diagnosi

Il percorso per diagnosticare la sindrome di Zollinger-Ellison richiede l’intervento di specialisti, solitamente il gastroenterologo in collaborazione con l’endocrinologo e l’oncologo. Il sospetto clinico nasce in genere quando un paziente presenta ulcere peptiche multiple, resistenti alle terapie comuni, collocate in posizioni anomale (come oltre il bulbo duodenale) o accompagnate da diarrea cronica e reflusso severo.

Il primo passo della valutazione prevede un’accurata anamnesi, per indagare la storia dei sintomi e un’eventuale familiarità per malattie endocrine. Successivamente, la diagnosi si articola in due fasi fondamentali: confermare l’eccesso di secrezione acida causato dalla gastrina e, in seguito, localizzare il tumore (gastrinoma) che la produce.

Gli esami di laboratorio e funzionali solitamente prescritti includono:

• Dosaggio della gastrina nel sangue a digiuno: è il test iniziale. Livelli molto elevati (spesso superiori a 1000 pg/ml) orientano fortemente verso la diagnosi. È fondamentale che questo esame venga eseguito sospendendo temporaneamente, sotto stretto controllo medico, i farmaci inibitori di pompa protonica (IPP), poiché questi medicinali causano un innalzamento artificiale della gastrina, potendo falsare i risultati.
• Misurazione del pH gastrico (acidità dello stomaco): serve a verificare che l’alta gastrina sia effettivamente accompagnata da un’elevata produzione di acido. Questo passaggio è cruciale per distinguere la sindrome da altre condizioni innocue in cui la gastrina è alta ma lo stomaco non produce acido.
• Test di stimolazione con secretina: se i livelli di gastrina sono alti ma non sufficienti a confermare la diagnosi, viene somministrato un ormone (la secretina) per via endovenosa. Nelle persone con un gastrinoma, la secretina provoca un innalzamento paradosso e molto rapido della gastrina, confermando la malattia.
• Dosaggio della cromogranina A: un marcatore utile, ma meno specifico, spesso elevato in presenza di tumori neuroendocrini.
• Test genetico: raccomandato per verificare la presenza della mutazione legata alla sindrome MEN1, specialmente se vi è una storia familiare sospetta o il coinvolgimento di altre ghiandole.

Una volta confermata la sindrome, si procede con gli esami di imaging per individuare l’esatta posizione del tumore e verificare l’eventuale presenza di metastasi:

• PET/TC con Gallio-68 (es. DOTATOC o DOTATATE): è oggi considerata l’indagine d’eccellenza (gold standard). Sfrutta la presenza di recettori specifici sulla superficie delle cellule del gastrinoma per individuarlo con altissima precisione, superando in efficacia la più vecchia scintigrafia (OctreoScan).
• Ecografia endoscopica (EUS): uno strumento molto sensibile, eseguito in modo simile a una gastroscopia, fondamentale per scovare tumori di piccolissime dimensioni nascosti nel duodeno o nel pancreas.
• TAC e Risonanza magnetica (RM) dell’addome con mezzo di contrasto: utili per studiare i rapporti anatomici del tumore con gli organi vicini e per valutare l’eventuale interessamento del fegato o dei linfonodi.

Solo in casi molto selezionati, qualora gli esami di imaging non riescano a localizzare il tumore nonostante gli esami del sangue positivi, si può ricorrere a una laparoscopia esplorativa, eseguita da chirurghi esperti, che include anche l’uso di un’ecografia intraoperatoria per ispezionare direttamente gli organi addominali.

Diagnosi differenziale

Poiché i sintomi principali (dolore allo stomaco, ulcere e diarrea) sono comuni a molte altre malattie gastroenterologiche, la diagnosi differenziale è una fase delicata. Lo specialista dovrà escludere:

• Infezione da Helicobacter Pylori e uso di FANS: le cause di gran lunga più frequenti delle ulcere comuni. A differenza di queste, le ulcere da gastrinoma tendono a recidivare subito dopo i trattamenti standard e a localizzarsi in tratti intestinali insoliti.
• Gastrite cronica atrofica e anemia perniciosa: condizioni in cui lo stomaco non produce più acido. Il corpo reagisce producendo enormi quantità di gastrina per tentare di stimolarlo, ma senza causare ulcere.
• Uso cronico di Inibitori di Pompa Protonica (IPP): anche in questo caso, bloccando l’acido, il corpo produce più gastrina in risposta.
• Altre condizioni meno comuni che possono causare sintomi sovrapponibili o innalzamento dei marcatori, come l’insufficienza renale cronica (che ritarda lo smaltimento della gastrina) o tumori endocrini diversi, quali il feocromocitoma.

Cura

La cura della sindrome di Zollinger-Ellison ha due obiettivi fondamentali: da una parte azzerare l’eccessiva produzione di acido nello stomaco per curare le ulcere e prevenire complicanze letali (come perforazioni ed emorragie); dall’altra, controllare e possibilmente rimuovere il gastrinoma, arginandone la progressione.

L’approccio terapeutico viene personalizzato in base alla posizione del tumore, all’eventuale presenza di metastasi e all’appartenenza o meno a una sindrome genetica (MEN1).

Controllo della secrezione acida

La terapia medica di prima linea per spegnere l’acidità si basa sull’uso degli Inibitori di Pompa Protonica (IPP), come pantoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo o lansoprazolo. Rispetto al trattamento di una normale ulcera, i pazienti con ZES richiedono dosaggi molto più elevati e suddivisi in più somministrazioni giornaliere. Gli IPP si sono dimostrati estremamente efficaci e sicuri anche per terapie a lungo termine, tanto da aver quasi del tutto soppiantato gli H2-antagonisti (come la ranitidina o la famotidina).

I pazienti devono assumere questi farmaci con regolarità assoluta: la sospensione improvvisa può provocare un violento “rimbalzo” dell’acidità, altamente pericoloso.

In aggiunta, vengono spesso prescritti analoghi della somatostatina (come l’octreotide o il lanreotide), somministrati tramite iniezioni periodiche. Questi farmaci non solo aiutano a ridurre la produzione di acido gastrico e a controllare la diarrea, ma hanno anche un effetto stabilizzante sulla crescita delle cellule tumorali neuroendocrine.

Terapia chirurgica

La chirurgia rappresenta l’unica possibilità di guarigione definitiva (eradicazione), ma la sua fattibilità dipende strettamente dal quadro clinico:

• Forma sporadica localizzata: nei pazienti senza malattia genetica e senza metastasi, l’intervento chirurgico per rimuovere il gastrinoma è fortemente raccomandato. La guarigione a lungo termine viene raggiunta in circa il 30-40% dei casi. Le procedure variano dalla semplice asportazione del nodulo a interventi più complessi che coinvolgono porzioni del duodeno o del pancreas.
• Forma associata a MEN1: in questi casi, i gastrinomi tendono a essere multipli, di piccolissime dimensioni e sparsi nel duodeno. La chirurgia radicale è più complessa e controversa. Generalmente, l’intervento viene riservato ai pazienti con tumori che superano i 2 centimetri, con l’obiettivo principale di prevenire la diffusione di metastasi piuttosto che cercare un’improbabile cura definitiva.

Trattamento della malattia avanzata o metastatica

Se il tumore si è diffuso (più frequentemente ai linfonodi e al fegato), l’obiettivo diventa il controllo cronico della malattia e la preservazione della qualità della vita. La chirurgia può ancora avere un ruolo “di debulking” (riduzione della massa tumorale per alleviare i sintomi), ma è affiancata da opzioni sistemiche o locoregionali avanzate:

• Terapia radiorecettoriale (PRRT): rappresenta una delle innovazioni più significative per i tumori neuroendocrini. Si utilizza una molecola radioattiva (come il Lutezio-177) che, legandosi a specifici recettori sulle cellule del gastrinoma, agisce come un “proiettile intelligente”, irradiandole e distruggendole dall’interno con grande precisione.
• Terapie a bersaglio molecolare: farmaci come l’everolimus o il sunitinib possono rallentare la crescita tumorale interferendo con i meccanismi cellulari di replicazione e di formazione dei vasi sanguigni che nutrono il tumore.
• Chemioterapia sistemica: è in genere riservata ai casi di malattia metastatica in rapida progressione o aggressiva. I farmaci più utilizzati includono la streptozocina, il 5-fluorouracile e la temozolomide, da soli o in combinazione.
• Terapie locoregionali epatiche: in caso di metastasi isolate al fegato, si possono impiegare tecniche mirate come la termoablazione (distruzione col calore), l’embolizzazione o la chemioembolizzazione (blocco dell’afflusso di sangue al tumore associato a farmaci).

Stile di vita e raccomandazioni pratiche

Benché la sindrome di Zollinger-Ellison necessiti obbligatoriamente di un trattamento medico o chirurgico specializzato e non possa essere curata con rimedi naturali, alcune accortezze nello stile di vita aiutano a gestire i sintomi in attesa che la terapia farmacologica faccia effetto. Si raccomanda di frazionare i pasti per non sovraccaricare lo stomaco, evitare alcol, caffeina e cibi eccessivamente speziati che possono irritare ulteriormente le mucose. È inoltre tassativo evitare l’assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) senza controllo medico e sospendere completamente il fumo, un fattore noto per ritardare la cicatrizzazione delle ulcere e aumentarne le recidive. Le cure necessitano di uno stretto follow-up specialistico a lungo termine.