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Introduzione

La sindrome di Zollinger Ellison (ZES in sigla) è un raro tipo di ulcera peptica (rappresenta meno del 1% delle ulcere peptiche) descritto per la prima volta nel 1955 e caratterizzata da

  • ipergastrinemia (aumento della quantità di gastrina nel sangue, un ormone necessario alla regolazione della produzione di acidi gastrici)
  • secondaria a gastrinoma (un tumore secernente gastrina).

Fa parte delle malattie rare, con un’incidenza annuale di 1-2 casi ogni milione di persone; si rileva un maggior interessamento nella fascia d’età compresa tra 30 e 50 anni e si presenta grosso modo con la stessa frequenza negli uomini e nelle donne (rapporto M:F 1:1,3).

La sintomatologia più frequente comprende dolori addominali e diarrea cronica.

La diagnosi è complessa, necessitando di numerosi esami di laboratorio e strumentali volti a differenziare l’ulcera da ZES da quella più comune da Helicobacter Pylori ed individuare la sede del gastrinoma.

Il trattamento d’elezione è di tipo chirurgico, di rimozione della neoplasia, ed ha un’eccellente prognosi nei casi di tumore isolato non infiltrante né metastatizzante. Nei casi in cui siano già presenti metastasi alla diagnosi bisogna valutare caso per caso i vantaggi di un intervento chirurgico e la prognosi è sicuramente più negativa. Si capisce pertanto come sia di fondamentale importanza ottenere una diagnosi precoce.

Cause

La sindrome di Zollinger Ellison è la manifestazione clinica del gastrinoma, un tumore

  • neuroendocrino (il sistema neuroendocrino è costituito dall’insieme delle cellule che possiedono le caratteristiche tipiche sia delle cellule endocrine, in grado cioè di produrre ormoni, che di quelle nervose; sono diffuse in tutto l’organismo e nei diversi organi in cui si trovano svolgono funzioni specifiche, come regolare il flusso dell’aria nei polmoni o il rilascio dei succhi digestivi nell’intestino)
  • secernente gastrina (un ormone prodotto da specifiche cellule neuroendocrine)

che può avere localizzazione:

  • duodenale, ovvero nella prima porzione di intestino che segue lo stomaco (nel 50-80% dei casi)
  • pancreatica
  • linfonodale addominale
  • ossea

od eventualmente in sedi ectopiche (fegato, cuore o ovaio).

Circa la metà dei gastrinomi è maligna, tende cioè all’infiltrazione locale e alla disseminazione metastatica.

La gastrina è un ormone che stimola la proliferazione delle cellule parietali gastriche e la secrezione da parte di queste di acido cloridrico (HCl) nello stomaco. Alti livelli in circolo di tale ormone stimolano continuamente questa secrezione acida con conseguente sviluppo di ulcere peptiche. La presenza di numerose ulcere peptiche addominali (nello stomaco, duodeno ed intestino tenue) sono dunque la manifestazione tipica della sindrome di Zollinger Ellison.

La ZES può essere sporadica (65%), ovvero venire sviluppata senza alcuna causa apparente né familiarità, o associata a neoplasia endocrina multipla 1 (MEN1) (30-40%), patologia ereditaria a trasmissione autosomica dominante causata dalla mutazione 11q13 del gene MEN1 e responsabile dello sviluppo di gastrinomi, adenomi delle paratiroidi e adenomi pancreatici.

Sintomi

Ulcera peptica

Shutterstock/art4stock

La sindrome di Zollinger-Ellison è un complesso di segni e sintomi che possiamo didatticamente distinguere in due fasi:

  • Sintomi caratteristici d’esordio
    • Diarrea cronica
    • Sindrome da malassorbimento intestinale e steatorrea (presenza di grandi quantità di grassi non digeriti nelle feci, che assumono un aspetto untuoso, di colore chiaro, e caratterizzate da un odore forte e pungente)
    • Dolore addominale.
  • Sintomi tardivi

Complicanze

La prognosi della Sindrome di Zollinger Ellison è in diretta correlazione con la tempestività della diagnosi e del processo terapico. Come nella maggior parte dei tumori una diagnosi precoce ed un intervento tempestivo sono alla base di un miglior outcome del paziente. Nello specifico in caso di gastrinoma circoscritto ed assenza di metastasi a distanza la prognosi è molto buona, con un tasso di sopravvivenza a 10 anni del 90-100%. Al contrario in caso di malattia localmente avanzata o con metastasi a distanza la sopravvivenza a 5 anni è del 40% ed a 10 anni del 25%.

Le complicanze della sindrome di Zollinger Ellison ricalcano fedelmente quelle dell’ulcera gastro-duodenale:

È inoltre possibile diffusione metastatica del gastrinoma ad altri organi, verso il fegato in particolare.

Diagnosi

Lo specialista di riferimento della Sindrome di Zollinger Ellison è il medico specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio, che raccoglierà accuratamente l’anamnesi del paziente, focalizzandosi soprattutto sulle caratteristiche del dolore addominale e della diarrea, su un’eventuale familiarità per i tumori neuroendocrini e sul fallimento terapico della terapia convenzionale di inibizione della secrezione acida, ed effettuando un attento esame obiettivo.

Verranno inoltre richiesti ulteriori esami di laboratorio e strumentali per caratterizzare il quadro diagnostico:

  • Concentrazioni sieriche della gastrina a digiuno: rappresenta uno dei test diagnostici più affidabili, valori superiori a 150 pg/ml pongono il sospetto di ZES mentre valori superiori a 1000 pg/ml la confermano
  • Test di stimolazione con secretina: si misura la concentrazione seriata della gastrinemia in seguito ad infusione endovenosa di secretina (ormone peptico prodotto dall’organismo per ridurre l’acidità gastrica). In persone con ZES si noterà nel giro di 30 minuti un repentino aumento dei livelli di gastrinemia.
  • Dosaggio della cromogranina A, un marker tumore specifico per le neoplasie neuroendocrine, MEN1 in particolare
  • Test genetico per diagnosi di MEN1
  • Esami diagnostici per individuare la localizzazione del gastrinoma

Diagnosi differenziale

Occorre porre diagnosi differenziale verso patologie che potrebbero dare un quadro clinico sovrapponibile a quello della sindrome di Zollinger Ellison, come:

L’Helycobacter pylori è un batterio che rappresenta la principale causa di ulcera peptica nell’uomo. Le ulcere da gastrinoma rispetto a quelle da Helycobacter sono:

  • ricorrenti e recidivanti
  • di maggiore gravità
  • con diffusione in sedi atipiche (fino al 25% sono localizzate nella porzione distale del duodeno e nell’intestino)
  • con un più alto tasso di complicazioni
  • altamente resistenti alla classica terapia convenzionale.

Cura

Il trattamento della sindrome di Zollinger Ellison prevede:

  • Soppressione dell’acidità gastrica: i farmaci di scelta sono gli inibitori di pompa protonica (IPP) come omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo o ranitidina associati o meno agli H2-antagonisti (anti-H2) come ranitidina (attualmente ritirata dal commercio) e cimetidina. Il trattamento prevede inizialmente una dose elevata per ridurre la secrezione acida ed in seguito una dose di mantenimento fino a che non si rimuove chirurgicamente il gastrinoma. Quest’approccio è esclusivamente volto al controllo della sintomatologia, ma non è curativo del gastrinoma. Nei pazienti non responders agli IPP ed anti-H2 si può usare l’octreotide (un analogo della somatostatina) per via iniettiva sottocutanea.
  • Intervento chirurgico di exeresi del gastrinoma: con l’intervento chirurgico si può raggiungere la completa guarigione, si tratta tuttavia di un approccio praticabile solo nel 20% dei pazienti, quelli in cui si sia ottenuta una diagnosi precoce (gastrinoma singolo e ben localizzato in assenza di metastasi) e che non fanno parte di una MEN
  • Chemioterapia per la malattia metastatica: i pazienti con malattia metastatica purtroppo non sono curabili, tuttavia potrebbero trarre giovamento da terapia con treptozocina in associazione con 5-fluorouracile o doxorubicina, che ha dimostrato di poter ridurre la massa tumorale fino del 60%. Purtroppo però la prognosi a medio termine rimane comunque negativa.

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