Anemia perniciosa: sintomi, diagnosi e cura

Introduzione

L’anemia perniciosa è una patologia autoimmunitaria in cui le cellule del sistema immunitario, normalmente deputate a proteggerci dall’aggressione di batteri e virus, si accaniscono in modo “anomalo” contro un particolare tipo di cellule dello stomaco, fino a distruggerle.

Le cellule interessate da questo attacco si chiamano cellule parietali e hanno la funzione di produrre acido cloridrico e fattore intrinseco (FI), una molecola essenziale per l’assorbimento della vitamina B12. La riduzione di FI determina di conseguenza una carenza di questa vitamina e gli insufficienti livelli di B12 sono responsabili dei principali sintomi dell’anemia perniciosa:

• anemia, con
  • pallore,
  • astenia,
  • tachipnea,
• degenerazioni assonale e neuronale, con
  • parestesie,
  • deficit di sensibilità e motori.

È bene ricordare che il termine anemia indica la carenza di globuli rossi (o di emoglobina), che non è necessariamente dovuta alla carenza di ferro (anemia sideropenica, la forma più comune di anemia).

L’anemia perniciosa, a seconda delle casistiche, colpisce il 2,5-12% della popolazione, è leggermente più frequente nelle femmine e la sua incidenza aumenta con il progredire dell’età.

La diagnosi si basa sulla dimostrazione della carenza di vitamina B12 associata alla presenza di autoanticorpi specifici e ad alterazioni della mucosa gastrica. La terapia è di tipo sostitutivo e richiede la somministrazione di vitamina B12 (per via intramuscolare o orale ad alto dosaggio) per tutta la vita.

L’anemia perniciosa è una patologia di per sé benigna, tuttavia è necessario che la diagnosi sia più precoce possibile per evitare complicazioni anche gravi (per esempio un danno neuronale irreversibile).

Cause

Nell’anemia perniciosa le cellule del sistema immunitario reagiscono in modo “anomalo” contro le cellule parietali del corpo e del fondo dello stomaco; l’attacco avviene in due modi diversi

• direttamente, scatenando una reazione infiammatoria nell’organo colpito,
• indirettamente, attraverso la produzione di autoanticorpi (diretti contro il fattore intrinseco, anti-FI, e contro una proteina di membrana delle cellule parietali, anti-cellule parietali gastriche).

Ne consegue la distruzione delle cellule parietali dello stomaco e si osserva una graduale riduzione dei loro prodotti (acido cloridrico e fattore intrinseco). Il fattore intrinseco (FI) è una glicoproteina che si lega alla vitamina B12 assunta con la dieta, permettendone l’assorbimento a livello dell’intestino tenue (nelle cellule intestinali è presente uno specifico recettore di membrana per il FI che internalizza il complesso FI-vitamina B12).

La vitamina B12 è necessaria per la formazione dei globuli rossi nel midollo osseo e per la sintesi di mielina (una guaina che avvolge alcune strutture nervose), quindi una sua carenza causerà anemia e, nei casi più gravi, alterazioni neurologiche.

Inoltre, le cellule parietali danneggiate producono meno acido cloridrico, ciò determina una riduzione dell’assorbimento di ferro (l’acidità gastrica è importante per l’internalizzazione del ferro nelle cellule intestinali), la cui carenza favorisce a sua volta lo sviluppo di anemia.

Infine, la vitamina B12 è una molecola fondamentale anche per la sintesi del DNA e la replicazione cellulare, quindi una sua carenza intacca, oltre alle cellule del sangue, anche altre cellule con elevato turnover, come quelle del tratto gastroenterico (emivita di circa 4 giorni e continuo rinnovamento dell’epitelio intestinale).

Fattori di rischio

È possibile individuare alcuni fattori che possono aumentare la probabilità di sviluppare la malattia, ma che anche nel caso siano tutti presenti non esiste la certezza che questo avvenga.

• Suscettibilità genetica: la presenza di determinati geni può predisporre all’insorgenza di anemia perniciosa (in particolare i geni HLA-DRB1*03 e HLA-DRB1*04). Si tratta di geni coinvolti nei meccanismi di risposta immunitaria.
• Malattie autoimmuni: soggetti con patologie come diabete mellito di tipo I, morbo di Graves, tiroidite, malattia di Addison (iposurrenalismo), ipoparatiroidismo, vitiligine, malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa) hanno un maggiore rischio di sviluppare anemia perniciosa; in tutti questi casi vi è un background genetico di predisposizione alle patologie autoimmunitarie.
• La prevalenza aumenta con l’età: nella maggior parte dei casi i pazienti hanno circa 60 anni alla diagnosi, tuttavia si ritiene che la patologia possa iniziare più precocemente, attorno ai 20-30 anni e che, quindi, l’anemia perniciosa sia sotto-diagnosticata nei giovani.
• Pur essendo ubiquitaria, questa affezione è più frequente in Nord Europa (soprattutto nei Paesi Scandinavi, in Inghilterra e in Irlanda), mentre è poco rappresentata nelle etnie orientali.
• Genere femminile: la prevalenza è leggermente superiore nelle donne con un rapporto femmine : maschi che varia a seconda delle casistiche da 1,7 : 1 a 2 : 1.

Sintomi

L’anemia perniciosa è una malattia insidiosa, caratterizzata da una progressione molto lenta (servono anni per la sua evoluzione); i possibili sintomi sono numerosi e si sviluppano gradualmente, ma possono peggiorare se la condizione non viene curata.

I sintomi e i segni possono essere suddivisi in tre gruppi:

1. Ematologici (legati all’anemia, ossia al numero insufficiente di globuli rossi):
   • stanchezza,
   • mal di testa,
   • cardiopalmo (palpitazioni),
   • ipotensione (pressione bassa),
   • dispnea da sforzo (affanno durante uno sforzo),
   • colorito giallastro della cute “a cera vecchia” conferito dalla contemporanea presenza di pallore e subittero (la bilirubina, catabolita dell’emoglobina, aumenta in circolo a causa dell’inefficace formazione dei globuli rossi, determinando una colorazione gialla della cute).
2. Gastroenterici:
   • dispepsia (difficoltà digestive),
   • anoressia (riduzione dell’appetito),
   • diarrea e malassorbimento,
   • perdita di peso,
   • glossite (lingua dolente e arrossata).
3. Neurologici:
   • intorpidimento periferico e parestesie,
   • disturbi mentali quali amnesia, depressione, apatia e psicosi (la cosiddetta “follia megaloblastica”, termine che richiama le dimensioni dei globuli rossi che in questa patologia sono più grandi del normale).

Prognosi e complicazioni

La patologia di per sé è benigna, tuttavia è importante sottolineare come sia necessaria una diagnosi il più precoce possibile per evitare lo sviluppo di complicazioni anche gravi:

L’anemia, se non trattata, può progredire fino ad un quadro di scompenso cardiocircolatorio con

• dispnea,
• stasi polmonare
• e edemi declivi (che interessano cioè le gambe).

Il danno neuronale da carenza di vitamina B12 negli stadi finali è caratterizzato dalla morte dei neuroni, con la conseguente irreversibilità dei sintomi a prescindere dalla terapia sostitutiva. Le parestesie iniziali possono evolvere a

• debolezza,
• atassia (instabilità della marcia e disequilibrio)
• e sintomi motori.

Infine, nei soggetti con anemia perniciosa si osserva un maggiore rischio di sviluppare un cancro gastrico (nelle forme di adenocarcinoma o di carcinoide). Le cellule parietali dello stomaco distrutte dal sistema immunitario vengono sostituite con cellule di tipo intestinale, metaplastiche, che sono maggiormente suscettibili alla trasformazione neoplastica.

Diagnosi

L’identificazione dell’anemia perniciosa richiede un percorso diagnostico rigoroso che integra il quadro clinico del paziente con analisi biochimiche e strumentali mirate. L’obiettivo è confermare la carenza di vitamina B12 e identificarne la causa autoimmune sottostante.

Esami del sangue e biomarcatori

Il primo sospetto nasce solitamente da un emocromo che evidenzia una anemia con caratteristiche specifiche. I parametri chiave includono:

• Anemia macrocitica: si osserva una riduzione dei livelli di emoglobina associata a un volume corpuscolare medio (MCV) superiore a 100 fL (spesso oltre i 110-120 fL). Allo striscio di sangue periferico, i globuli rossi appaiono più grandi e di forma ovale (macro-ovalociti).
• Dosaggio della Vitamina B12: livelli sierici bassi sono indicativi, ma non sempre definitivi, poiché i valori possono risultare borderline in alcune fasi della malattia.
• Metaboliti sensibili: in caso di livelli di B12 incerti, si ricorre al dosaggio dell’acido metilmalonico (MMA) e dell’omocisteina. Un loro aumento nel sangue è un segno precoce e molto sensibile di carenza intracellulare di vitamina B12.
• Ricerca di autoanticorpi: è il pilastro della diagnosi eziologica. Gli anticorpi anti-fattore intrinseco (Anti-FI) sono estremamente specifici per l’anemia perniciosa; gli anticorpi anti-cellule parietali gastriche (APCA) sono più sensibili ma meno specifici, potendo essere presenti anche in altre forme di gastrite.

Valutazione della funzionalità gastrica

Poiché l’anemia perniciosa è la manifestazione clinica della gastrite atrofica autoimmune (tipo A), è utile valutare lo stato della mucosa dello stomaco tramite biomarcatori sierologici (Gastropanel), che mostrano tipicamente:

• Livelli elevati di gastrina-17 (ipergastrinemia compensatoria).
• Livelli ridotti di pepsinogeno I o un rapporto pepsinogeno I/II diminuito, segno di atrofia delle ghiandole gastriche.

Indagini endoscopiche

L’esecuzione di una gastroscopia con biopsie multiple è raccomandata non solo per confermare l’atrofia della mucosa e la metaplasia intestinale, ma soprattutto per la sorveglianza oncologica, dato l’aumentato rischio di tumori gastrici (adenocarcinoma e carcinoidi) associato a questa condizione.

Cura

Il trattamento dell’anemia perniciosa ha come obiettivo fondamentale il ripristino delle riserve di cobalamina (vitamina B12) per correggere l’anemia, prevenire i danni neurologici irreversibili e migliorare la qualità della vita. Essendo una patologia cronica dovuta a un difetto irreversibile di assorbimento, la terapia deve essere proseguita per tutta la vita.

Terapia sostitutiva con vitamina B12

Attualmente esistono due approcci principali supportati dal consenso scientifico internazionale:

• Via Intramuscolare (Standard di riferimento): è la modalità più consolidata, necessaria soprattutto in presenza di sintomi neurologici gravi. Prevede una fase di attacco (carico) con iniezioni frequenti (ad esempio 1000 mcg a giorni alterni o settimanalmente per un mese) seguita da una fase di mantenimento con un’iniezione ogni 1-3 mesi.
• Via Orale ad alto dosaggio: studi recenti hanno dimostrato che somministrando dosi molto elevate di vitamina B12 (1000-2000 mcg al giorno), circa l’1-2% della vitamina viene assorbito per diffusione passiva lungo tutto l’intestino, indipendentemente dal fattore intrinseco. Questa opzione è valida per il mantenimento in pazienti che preferiscono evitare le iniezioni e che non presentano gravi deficit neurologici, a condizione di una rigorosa aderenza terapeutica.

iStock.com/trafawma

Gestione dei co-fattori

Durante la fase iniziale della cura, la rapida produzione di nuovi globuli rossi può consumare rapidamente le riserve di altri nutrienti. Il medico monitorerà quindi:

• Ferro: è comune la necessità di un’integrazione di ferro se i depositi (ferritina) sono bassi, per evitare che la risposta alla B12 venga limitata da una carenza marziale.
• Acido folico: va integrato se deficitario, ma sempre dopo aver iniziato la B12, per evitare di mascherare i sintomi neurologici della carenza di cobalamina.
• Potassio: in rari casi di anemia molto severa, la rapida rigenerazione cellulare può causare una transitoria ipokaliemia (abbassamento del potassio nel sangue), che richiede monitoraggio medico.

Stile di vita e monitoraggio long-term

Sebbene l’alimentazione da sola non possa correggere l’anemia perniciosa (poiché il problema è l’assorbimento e non l’introito), una dieta equilibrata ricca di nutrienti è sempre raccomandata. L’aspetto più critico dello stile di vita riguarda l’aderenza alla terapia: l’interruzione del trattamento porta inevitabilmente alla ricomparsa dei sintomi e al rischio di danni nervosi permanenti.

Il paziente deve inoltre sottoporsi a controlli periodici dell’emocromo e della ferritina e seguire il protocollo di sorveglianza endoscopica (gastroscopia) ogni 3-5 anni, o secondo indicazione specialistica, per il monitoraggio preventivo della mucosa gastrica.

Prevenzione

I soggetti con patologie autoimmuni, quali per esempio diabete mellito I e tireopatie autoimmuni, dovrebbero essere sottoposti ad esami di screening per ricercare l’eventuale presenza di gastrite autoimmune, data l’associazione tra queste patologie.

Possono essere prescritti:

• emocromo completo,
• valutazione dei livelli di vitamina B12 e di gastrina.

Se la gastrina dovesse risultare ridotta si può considerare l’esecuzione di una gastroscopia.

I pazienti con diagnosi di gastrite autoimmune dovrebbero essere seguiti annualmente con i seguenti esami ematici:

• emocromo completo,
• sideremia (ferro nel sangue),
• livelli di vitamina B12,
• ricerca di auto-anticorpi anti-FI e anti-cellule parietali gastriche,
• gastrina-17,
• pepsinogeno 1 e 2.

Fonti e bibliografia

• Pathophysiology and laboratory diagnosis of pernicious anemia; Toh BH; Immunologic Research; Springer US, 2017 Feb.
• Diagnosis and classification of pernicious anemia; Bizzarro N, Antico A; Autoimmunity Reviews, Elsevier, 2014 Apr – May.
• Diagnosis and Management of Pernicious Anemia; Annibale B, Lanher E, Delle Fave G; Stomach and Duodenum, Current Gastroenterology Reports, Springer US, 2011 Sep.
• Anemie; Vinante F; Core Curriculum Ematologia; McGraw-Hill Education, Milano, 2014.