Introduzione
L’insulinoma è un tumore neuro-endocrino che ha origine dalle cellule beta del pancreas, la cui fisiologica funzione è quella di produrre insulina.
È una rara forma di tumore, nella maggior parte dei casi benigna, ovvero la cui crescita si limita al pancreas; in una minoranza dei casi diventa tuttavia in grado di metastatizzare e divenire così una patologia molto severa con elevata mortalità.
L’insulinoma non va confuso con quello che viene comunemente chiamato tumore del pancreas, con il quale si fa generalmente riferimento all’adenocarcinoma del pancreas, che di solito si sviluppa a partire dai dotti dell’organo e che ha caratteristiche completamente diverse dall’insulinoma.
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Di norma le cellule beta del pancreas producono insulina in risposta all’aumento della glicemia (quantità di glucosio nel sangue). Il conseguente aumento dell’insulina agisce per riportare il glucosio nel sangue a livelli normali, che determinano tra l’altro l’interruzione della stessa secrezione di insulina. Al contrario, la secrezione di insulina da parte degli insulinomi non è adeguatamente regolata dalla glicemia e il tumore continua a secernere insulina anche in presenza di bassi livelli di glucosio nel sangue, provocandone una diminuzione oltre il normale. Le conseguenze sono i sintomi caratteristici dell’ipoglicemia (bassi livelli di glucosio nel sangue), che migliorano mangiando, ovvero introducendo zuccheri nell’organismo e di conseguenza aumentando la glicemia.
La diagnosi di un insulinoma viene solitamente formulata mediante analisi del sangue, in particolare attraverso la scoperta di
- bassi livelli di glucosio nel sangue,
- livelli elevati di insulina, proinsulina (precursore biologicamente inattivo dell’insulina) e peptide C (una piccola proteina costituita da 31 amminoacidi che si forma durante ila trasformazione della proinsulina in insulina).
La diagnosi necessita di essere confermata con strumenti di imaging quali TC o risonanza magnetica.
Il trattamento definitivo è chirurgico.
Cause
Come la maggior parte dei tumori, non esiste una causa specifica che determini l’insorgenza dell’insulinoma, sebbene vi siano alcuni fattori di rischio che possano predisporlo, quali il fumo di sigaretta.
In alcuni pazienti l’insulinoma può essere associato anche a specifiche patologie genetiche, tra cui:
- Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1): sindrome ereditaria causata da una mutazione inattivante del gene che codifica per la proteina menina. Tale sindrome comprende la presenza di iperplasie e a volte di adenomi delle ghiandole paratiroidi, tumori neuro-endocrini del pancreas, tra cui l’insulinoma, e/o tumori della ghiandola ipofisaria. Tuttavia, solo il 40% dei pazienti presenta questa triade contemporaneamente. Inoltre, possono anche manifestarsi all’interno di tale sindrome gastrinomi duodenali, tumori carcinoidi del tratto intestinale, adenomi surrenalici benigni e lipomi. Le caratteristiche cliniche più frequenti comprendono l’iperparatiroidismo e l’ipercalcemia asintomatica
- Malattia di Von Hippel-Lindau: sindrome con predisposizione familiare al cancro dovuta alla mutazione inattivante del gene VHL, che normalmente svolge un ruolo di onco-soppressore. Sebbene tale sindrome possa predisporre l’insorgenza di qualsiasi tumore, benigno e maligno, quelli che si manifestano più comunemente sono.
- Emangioblastomi della retina (multipli e bilaterali in circa il 50% dei casi)
- Emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC), presenti in circa il 40% dei casi e che si localizzano soprattutto nel cervelletto
- Feocromocitomi
Sebbene non sia tra i più comuni, la sindrome di Von Hippel-Lindau può provocare l’insorgenza anche di insulinomi. Tra le patologie non tumorali, tale sindrome predispone anche l’insorgenza di cisti renali multiple.
- Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1): malattia genetica neuro-cutanea causata dalle mutazioni nel gene oncosoppressore NF1 (che codifica per la proteina neurofibromina) e raramente da microdelezioni del braccio lungo del cromosoma 17 (17q11, circa il 5% dei casi). Si caratterizza clinicamente per la presenza di macchie caffè-latte su tutto il corpo, noduli iridei di Lisch (amartomi dell’iride), lentiggini a livello delle ascelle o dell’inguine e neurofibromi multipli cutanei. Il rischio complessivo di sviluppare un tumore è superiore a quello della popolazione generale, soprattutto di tumore maligno della guaina dei nervi periferici (MPNST) e carcinoma della mammella prima dei 50 anni. Nonostante non sia tra i più frequenti, tale sindrome predispone anche l’insorgenza di insulinoma.
- Sclerosi tuberosa complessa: rara malattia neuro-cutanea causata dalla mutazione del gene TSC1 o TSC2 che codificano per proteine in grado di inibire indirettamente la via di mTOR. In assenza di questa inibizione, la via di mTOR provoca un aumento della crescita e della proliferazione cellulare, predisponendo all’insorgenza di neoplasie. Clinicamente, si caratterizza per la presenza di amartomi multisistemici, che più comunemente coinvolgono la pelle, il cervello, i reni, i polmoni, gli occhi e il cuore, e disturbi neuropsichiatrici. Sebbene meno frequentemente, tale sindrome può predisporre l’insorgenza di tumori neuro-endocrini, quali insulinomi.
Sintomi
La caratteristica principale dell’insulinoma è quella di produrre insulina in maniera indipendente dai livelli della glicemia. L’insulina è un ormone che, come effetto finale principale, ha quello di abbassare i livelli di glucosio nel sangue. Ne risulta pertanto che i pazienti affetti da insulinoma avranno livelli di glicemia più bassi rispetto alla popolazione sana.
I sintomi dell’insulinoma sono principalmente legati proprio a questa condizione di ipoglicemia e in, parte, alla risposta dell’organismo all’ipoglicemia. In condizioni di bassi livelli di glucosio nel sangue vengono prodotti alti livelli di altri ormoni quali glucagone, adrenalina e noradrenalina che, in questo caso, hanno la funziona principale di liberare glucosio dalle scorte epatiche di glicogeno e di stimolare la produzione di glucosio attraverso la neoglicogenesi epatica e renale.
Tra i sintomi principali dell’ipoglicemia, che porta tra l’altro ad una sofferenza del sistema nervoso, si annoverano:
- alterazioni visive, come offuscamento della vista o visione doppia
- nervosismo
- vertigini
- tremori
- cefalea
- debolezza e stanchezza
- parestesie e paresi
- senso di confusione e disorientamento
- sonnolenza
- perdita di coscienza e coma, nei casi più gravi
Tra i principali sintomi della risposta catecolaminergica (aumento di adrenalina e noradrenalina) all’ipoglicemia vi sono:
I pazienti che soffrono di insulinoma trovano beneficio dall’assunzione di cibo, che tuttavia può portare, nel lungo periodo, ad un aumento di peso del paziente.
I sintomi dell’insulinoma, invece, peggiorano con
- l’esercizio fisico,
- l’assunzione di alcolici,
- le diete ipocaloriche (dimagranti)
- e il trattamento con solfaniluree o altri farmaci ipoglicemizzanti.
Diagnosi
La diagnosi di insulinoma viene sospettata in un paziente con ipoglicemia sintomatica che insorge a digiuno.
In caso di ipoglicemia da insulinoma, viene a verificarsi la cosiddetta triade di Whipple, che si identifica con la presenza di:
- sintomi e segni di ipoglicemia,
- concomitante livelli di glucosio nel sangue inferiori a 45 mg/dL (2,5 mmol/L)
- reversibilità dei sintomi con la somministrazione di glucosio.
Nel caso si sospetti la diagnosi di insulinoma, il primo passo consiste nella richiesta di analisi del sangue specifiche, che devono comprendere:
- Glicemia
- Insulina nel sangue
- Peptide-C: piccola proteina costituita da 31 amminoacidi che si forma durante il clivaggio della proinsulina in insulina
- Proinsulina: precursore biologicamente inattivo dell’insulina.
Quando è presente un insulinoma, la glicemia sarà bassa, mentre l’insulina, il peptide C e la proinsulina saranno elevati.
Per aiutare a formulare la diagnosi può essere anche effettuata la cosiddetta prova di soppressione: normalmente, la produzione endogena di insulina è soppressa nel contesto dell’ipoglicemia. È possibile sottoporsi ad un digiuno di 72 ore, solitamente supervisionato in ambiente ospedaliero, per verificare se i livelli di insulina non riescono a sopprimersi, forte indicatore della presenza di un tumore che secerne insulina, come l’insulinoma.
A completamento diagnostico, sono inoltre necessari studi di imaging, quali ecografie, TC, risonanza magnetica e scintigrafia che permetteranno di identificare la sede e la grandezza dell’insulinoma.
Cura
L’unico trattamento definitivo dell’insulinoma è la sua completa rimozione chirurgica che può richiedere, oltre che la rimozione di parte del pancreas, anche la rimozione di una porzione di intestino, in particolare il duodeno.
Farmaci come il diazossido e la somatostatina possono essere utilizzati per bloccare il rilascio di insulina per i pazienti che non sono candidati alla chirurgia, come nel caso di anziani o presenza di gravi comorbilità, o affetti da tumori inoperabili, ma tale terapia non è curativa ed è volta unicamente a ridurre la sintomatologia causata dall’insulinoma.
Nei pazienti con malattia metastatica l’approccio è basato sull’utilizzo della chemioterapia.
