Introduzione
L’insulinoma è un tumore neuro-endocrino che ha origine dalle cellule beta del pancreas, la cui fisiologica funzione è quella di produrre insulina.
È una rara forma di tumore, nella maggior parte dei casi benigna, ovvero la cui crescita si limita al pancreas; in una minoranza dei casi diventa tuttavia in grado di metastatizzare e divenire così una patologia molto severa con elevata mortalità.
L’insulinoma non va confuso con quello che viene comunemente chiamato tumore del pancreas, con il quale si fa generalmente riferimento all’adenocarcinoma del pancreas, che di solito si sviluppa a partire dai dotti dell’organo e che ha caratteristiche completamente diverse dall’insulinoma.
Shutterstock/Sakurra
Di norma le cellule beta del pancreas producono insulina in risposta all’aumento della glicemia (quantità di glucosio nel sangue). Il conseguente aumento dell’insulina agisce per riportare il glucosio nel sangue a livelli normali, che determinano tra l’altro l’interruzione della stessa secrezione di insulina. Al contrario, la secrezione di insulina da parte degli insulinomi non è adeguatamente regolata dalla glicemia e il tumore continua a secernere insulina anche in presenza di bassi livelli di glucosio nel sangue, provocandone una diminuzione oltre il normale. Le conseguenze sono i sintomi caratteristici dell’ipoglicemia (bassi livelli di glucosio nel sangue), che migliorano mangiando, ovvero introducendo zuccheri nell’organismo e di conseguenza aumentando la glicemia.
La diagnosi si basa innanzitutto sulla documentazione, durante un episodio di ipoglicemia, di una produzione inappropriata di insulina da parte dell’organismo. Vengono quindi valutati contemporaneamente:
Una volta confermata l’ipoglicemia da eccesso di insulina endogena, esami come TC, risonanza magnetica ed ecoendoscopia vengono impiegati per localizzare il tumore e pianificare il trattamento.
Per gli insulinomi localizzati il trattamento di scelta è generalmente chirurgico.
Cause
Come per la maggior parte dei tumori, non esiste una causa specifica che determini l’insorgenza dell’insulinoma. Nella maggior parte dei casi il tumore è sporadico e non sono noti fattori di rischio modificabili chiaramente associati al suo sviluppo.
In alcuni pazienti i tumori neuro-endocrini del pancreas possono essere associati a specifiche patologie genetiche. L’associazione ereditaria più importante per l’insulinoma è la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, mentre le altre condizioni descritte sono molto più rare:
- Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1): sindrome ereditaria causata da una mutazione inattivante del gene che codifica per la proteina menina. Tale sindrome comprende la presenza di iperplasie e a volte di adenomi delle ghiandole paratiroidi, tumori neuro-endocrini del pancreas, tra cui l’insulinoma, e/o tumori della ghiandola ipofisaria. Non tutti i pazienti presentano contemporaneamente tutte queste manifestazioni. Inoltre, possono anche manifestarsi all’interno di tale sindrome gastrinomi duodenali, tumori carcinoidi del tratto intestinale, adenomi surrenalici benigni e lipomi. Le caratteristiche cliniche più frequenti comprendono l’iperparatiroidismo e l’ipercalcemia asintomatica.
- Malattia di Von Hippel-Lindau: sindrome con predisposizione familiare a specifiche lesioni tumorali, benigne e maligne, dovuta alla mutazione inattivante del gene VHL, che normalmente svolge un ruolo di onco-soppressore. Tra le manifestazioni più caratteristiche vi sono:
- emangioblastomi della retina,
- emangioblastomi del sistema nervoso centrale, soprattutto del cervelletto,
- feocromocitomi.
La sindrome può predisporre anche a tumori neuro-endocrini pancreatici, che sono tuttavia generalmente non funzionanti e non rappresentano una tipica causa di insulinoma. Tra le patologie non tumorali, può inoltre associarsi a cisti renali multiple.
- Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1): malattia genetica neuro-cutanea causata dalle mutazioni nel gene oncosoppressore NF1, che codifica per la proteina neurofibromina. Si caratterizza clinicamente per la presenza di macchie caffè-latte, noduli iridei di Lisch, lentiggini a livello delle ascelle o dell’inguine e neurofibromi multipli cutanei. Il rischio complessivo di sviluppare alcuni tumori è superiore a quello della popolazione generale, soprattutto per il tumore maligno della guaina dei nervi periferici e il carcinoma della mammella prima dei 50 anni. L’associazione con l’insulinoma è possibile, ma eccezionale.
- Sclerosi tuberosa complessa: rara malattia neuro-cutanea causata dalla mutazione del gene TSC1 o TSC2, che codificano per proteine in grado di inibire indirettamente la via di mTOR. Clinicamente si caratterizza per la presenza di amartomi multisistemici, che più comunemente coinvolgono la pelle, il cervello, i reni, i polmoni, gli occhi e il cuore, e per disturbi neuropsichiatrici. Più raramente può associarsi a tumori neuro-endocrini pancreatici, compreso l’insulinoma.
Sintomi
La caratteristica principale dell’insulinoma è quella di produrre insulina in maniera indipendente dai livelli della glicemia. L’insulina è un ormone che, come effetto finale principale, ha quello di abbassare i livelli di glucosio nel sangue. Ne risulta pertanto che i pazienti affetti da insulinoma avranno livelli di glicemia più bassi rispetto alla popolazione sana.
I sintomi dell’insulinoma sono principalmente legati proprio a questa condizione di ipoglicemia e, in parte, alla risposta dell’organismo all’ipoglicemia. In condizioni di bassi livelli di glucosio nel sangue vengono prodotti altri ormoni, quali glucagone, adrenalina e noradrenalina, che hanno la funzione di liberare glucosio dalle scorte epatiche di glicogeno e di stimolarne la produzione attraverso la gluconeogenesi epatica e renale.
Tra i sintomi principali dell’ipoglicemia, che porta tra l’altro a una sofferenza del sistema nervoso, si annoverano:
- alterazioni visive, come offuscamento della vista o visione doppia
- nervosismo
- vertigini
- tremori
- cefalea
- debolezza e stanchezza
- parestesie e paresi
- senso di confusione e disorientamento
- sonnolenza
- convulsioni
- perdita di coscienza e coma, nei casi più gravi
Tra i principali sintomi della risposta catecolaminergica, cioè dovuta all’aumento di adrenalina e noradrenalina, vi sono:
I pazienti che soffrono di insulinoma trovano beneficio dall’assunzione di cibo, che tuttavia può portare, nel lungo periodo, a un aumento di peso.
I sintomi dell’insulinoma possono invece peggiorare con:
- l’esercizio fisico,
- l’assunzione di alcolici,
- il digiuno o le diete ipocaloriche,
- l’assunzione di sulfaniluree o di altri farmaci ipoglicemizzanti.
Diagnosi
La diagnosi viene presa in considerazione soprattutto in una persona senza diabete che presenta episodi ricorrenti compatibili con ipoglicemia, spesso a digiuno, durante la notte o dopo l’attività fisica. Una minoranza dei pazienti può tuttavia avere episodi prevalentemente dopo i pasti.
La valutazione deve essere effettuata da un endocrinologo o in un centro con esperienza nei tumori neuro-endocrini. L’anamnesi ricostruisce orario e circostanze degli episodi, rapporto con i pasti, aumento di peso, farmaci e integratori assunti, precedenti interventi di chirurgia bariatrica ed eventuali casi familiari di malattie endocrine. È importante verificare anche l’accesso del paziente o dei familiari a insulina e farmaci antidiabetici.
Conferma dell’ipoglicemia
Il primo passaggio è documentare la cosiddetta triade di Whipple:
- sintomi compatibili con ipoglicemia,
- bassa concentrazione di glucosio misurata nello stesso momento,
- miglioramento dei sintomi dopo la correzione della glicemia.
Un valore rilevato con un comune glucometro o con un sensore per il monitoraggio continuo può segnalare il problema, ma non è sufficiente da solo a confermare la diagnosi. Nella fascia delle glicemie molto basse questi dispositivi possono essere meno precisi; occorre quindi, quando possibile, una misurazione del glucosio plasmatico in laboratorio.
Esami del sangue durante l’ipoglicemia
Durante un episodio documentato vengono misurati contemporaneamente:
- glucosio plasmatico,
- insulina,
- peptide C,
- proinsulina,
- beta-idrossibutirrato, un prodotto del metabolismo dei grassi,
- eventuale presenza nel sangue di sulfaniluree e meglitinidi, farmaci capaci di stimolare la secrezione di insulina.
Nell’insulinoma l’insulina non deve necessariamente essere superiore all’intervallo normale: il dato importante è che non risulti adeguatamente soppressa mentre la glicemia è bassa. La presenza contemporanea di peptide C e proinsulina indica che l’insulina è prodotta dall’organismo. Al contrario, in caso di somministrazione esterna di insulina il peptide C è generalmente basso. I risultati devono essere interpretati insieme e tenendo conto del metodo utilizzato dal laboratorio.
Se un episodio spontaneo permette di raccogliere campioni adeguati e i risultati dimostrano un’ipoglicemia da eccesso di insulina endogena, non è normalmente necessario provocare un nuovo episodio.
Test del digiuno e test del pasto misto
Quando non è possibile documentare un episodio spontaneo, in presenza di sintomi prevalentemente a digiuno può essere eseguito il test del digiuno controllato. Si svolge in ospedale, sotto stretta sorveglianza, e può durare fino a 72 ore, anche se viene interrotto prima non appena compaiono i criteri previsti dal protocollo. Non deve essere tentato autonomamente a casa.
Durante il test vengono controllati ripetutamente sintomi, glicemia, insulina, peptide C, proinsulina e altri parametri. In alcuni protocolli viene somministrato glucagone al termine del digiuno, sia per correggere l’ipoglicemia sia per ottenere ulteriori informazioni diagnostiche.
Se gli episodi si verificano soprattutto dopo i pasti, può essere più indicato un test del pasto misto, durante il quale gli stessi parametri vengono misurati per alcune ore dopo un pasto standardizzato. Il test da carico orale di glucosio non è l’esame di scelta per diagnosticare l’insulinoma.
Diagnosi differenziale
Prima di attribuire l’ipoglicemia a un insulinoma devono essere considerate altre possibili cause, tra cui:
- assunzione volontaria o accidentale di insulina o farmaci ipoglicemizzanti,
- insufficienza surrenalica o altri deficit ormonali,
- gravi malattie epatiche, renali o sistemiche,
- ipoglicemia dopo chirurgia bariatrica,
- rare forme autoimmuni con anticorpi contro l’insulina,
- iperfunzione diffusa delle cellule pancreatiche produttrici di insulina,
- altri tumori in grado di causare ipoglicemia attraverso meccanismi diversi dall’insulina.
Esami ormonali, anticorpi anti-insulina e altri accertamenti vengono richiesti soltanto quando la storia clinica o i risultati iniziali rendono plausibili queste condizioni.
Localizzazione del tumore
Gli esami di imaging servono a localizzare il tumore e a valutarne l’estensione, ma vengono generalmente eseguiti dopo aver confermato biochimicamente l’ipoglicemia da eccesso di insulina. Un’immagine pancreatica dubbia, da sola, non dimostra che la lesione sia un insulinoma.
Gli esami iniziali più utilizzati sono una TC multiphasica con mezzo di contrasto o una risonanza magnetica del pancreas. Poiché gli insulinomi sono spesso molto piccoli, può essere necessaria un’ecoendoscopia, ossia un’ecografia eseguita dall’interno dello stomaco o del duodeno, utile anche per valutare la distanza della lesione dal dotto pancreatico.
Se questi esami non identificano il tumore, nei centri specializzati possono essere impiegate tecniche di medicina nucleare. La PET diretta contro il recettore GLP-1 è particolarmente utile per alcuni insulinomi localizzati, ma non è disponibile ovunque. La PET dei recettori della somatostatina è invece importante soprattutto per valutare forme avanzate o metastatiche e per stabilire l’eventuale possibilità di una terapia radiorecettoriale.
Nei rari casi in cui la diagnosi biochimica sia certa ma tutti gli esami di imaging risultino negativi, può essere eseguito il test di stimolazione arteriosa selettiva con calcio e prelievo dalle vene epatiche. È una procedura invasiva che localizza l’area del pancreas responsabile della produzione di insulina e deve essere riservata a centri esperti.
La biopsia non è indispensabile in tutti gli insulinomi localizzati destinati alla chirurgia. È invece più spesso necessaria nelle forme non operabili o metastatiche per confermare la natura neuro-endocrina del tumore, il grado di differenziazione, l’indice di proliferazione e le altre caratteristiche utili a scegliere la terapia.
Una consulenza genetica è indicata soprattutto in presenza di diagnosi in giovane età, tumori pancreatici multipli, altri tumori endocrini, segni di una sindrome ereditaria o familiari con manifestazioni simili.
Cura
Gli obiettivi del trattamento sono prevenire le ipoglicemie e le possibili conseguenze neurologiche, rimuovere o controllare il tumore e preservare, per quanto possibile, la funzione del pancreas. La scelta dipende dalla localizzazione e dalle dimensioni dell’insulinoma, dalla presenza di metastasi, dalle condizioni generali del paziente e dall’eventuale associazione con una sindrome genetica.
Il percorso dovrebbe essere definito da un gruppo multidisciplinare che comprenda almeno endocrinologo, chirurgo pancreatico, oncologo, radiologo, medico nucleare e nutrizionista. In caso di forma localizzata, la chirurgia rappresenta il trattamento standard e offre generalmente un’elevata probabilità di guarigione.
Gestione dell’ipoglicemia
In attesa del trattamento definitivo, o quando questo non è possibile, è fondamentale ridurre la frequenza e la gravità degli episodi. Il paziente deve ricevere un piano personalizzato per riconoscere e trattare rapidamente l’ipoglicemia.
Se la persona è cosciente e riesce a deglutire, l’episodio viene trattato con carboidrati a rapido assorbimento, seguiti, se indicato, da un alimento contenente carboidrati a più lento assorbimento. Se è confusa, ha convulsioni, perde conoscenza o non riesce a deglutire, non bisogna somministrare cibo o bevande per bocca: occorre chiamare immediatamente il 112. Il glucagone può essere utilizzato da un familiare addestrato se è stato prescritto, mentre in ospedale può essere necessaria la somministrazione endovenosa di glucosio.
Il monitoraggio continuo del glucosio può aiutare a individuare precocemente gli episodi, soprattutto di notte o quando i segnali d’allarme sono ridotti. Non sostituisce però gli esami di laboratorio necessari per la diagnosi.
Chirurgia
Negli insulinomi localizzati la rimozione chirurgica è il trattamento di prima scelta. L’intervento viene adattato alla posizione del tumore, alle sue dimensioni e alla distanza dal dotto pancreatico principale.
Quando tecnicamente possibile si preferiscono procedure che conservano il tessuto pancreatico, come:
- l’enucleazione, cioè l’asportazione del solo nodulo,
- una resezione pancreatica limitata,
- la pancreatectomia centrale o distale nei casi in cui l’enucleazione non sia sicura.
Resezioni più estese sono riservate ai tumori di maggiori dimensioni, vicini al dotto pancreatico, con caratteristiche sospette o situati in una sede che non consenta un intervento conservativo. La rimozione del duodeno non è normalmente necessaria per un insulinoma e viene presa in considerazione solo in situazioni anatomiche o oncologiche particolari.
Quando possibile si valuta un approccio laparoscopico o robotico. In alcuni casi è invece preferibile la chirurgia tradizionale, anche con ecografia intraoperatoria, soprattutto se la lesione non è stata localizzata con certezza prima dell’intervento.
Le principali complicanze comprendono fistola pancreatica, pancreatite, sanguinamento e infezione. Le resezioni più ampie possono inoltre causare diabete o insufficienza pancreatica esocrina, con difficoltà a digerire i grassi e necessità di assumere enzimi pancreatici. L’esperienza del centro chirurgico è quindi particolarmente importante.
Farmaci per ridurre la secrezione di insulina
Il diazossido è il principale farmaco utilizzato per controllare l’ipoglicemia quando si attende la chirurgia, quando il tumore non è operabile o quando persistono episodi nonostante altri interventi. Riduce il rilascio di insulina, ma non elimina il tumore.
Tra gli effetti indesiderati più importanti vi sono ritenzione di liquidi, gonfiore, aumento della peluria, nausea e alterazioni della pressione. La ritenzione idrica può essere problematica nelle persone con malattie cardiache o renali e talvolta richiede l’associazione di un diuretico. Sono necessari controlli clinici e di laboratorio.
Gli analoghi della somatostatina, come octreotide e lanreotide, possono ridurre la secrezione di insulina in alcuni tumori che esprimono i recettori adatti. Non funzionano in tutti i pazienti e, sopprimendo anche gli ormoni che contrastano l’ipoglicemia, possono paradossalmente peggiorarla. Per questo motivo il trattamento viene spesso iniziato con una formulazione a breve durata sotto stretto controllo della glicemia, prima di passare eventualmente a quella a lunga durata.
I possibili effetti indesiderati comprendono disturbi gastrointestinali, calcoli della colecisti, rallentamento del battito cardiaco e variazioni della glicemia.
Trattamenti per chi non può essere operato
Nei pazienti con un piccolo insulinoma localizzato ma con un rischio chirurgico elevato, l’ablazione mediante radiofrequenza guidata dall’ecoendoscopia può essere presa in considerazione in centri altamente specializzati. La procedura distrugge il tumore attraverso il calore e può controllare l’ipoglicemia, ma i dati a lungo termine sono più limitati rispetto alla chirurgia.
Tra i rischi vi sono pancreatite, sanguinamento, danno del dotto pancreatico e lesioni delle strutture vicine. Non rappresenta quindi un’alternativa di routine per tutti i pazienti operabili.
Malattia avanzata o metastatica
Quando l’insulinoma non può essere asportato completamente o ha prodotto metastasi, il trattamento è personalizzato e combina il controllo dell’ipoglicemia con quello della crescita tumorale.
Nei casi selezionati possono essere valutati:
- chirurgia di riduzione della massa tumorale, se è possibile rimuoverne una parte consistente e ottenere un migliore controllo dei sintomi,
- ablazione o trattamenti attraverso le arterie del fegato, quando le metastasi sono prevalentemente epatiche,
- analoghi della somatostatina, se il tumore presenta recettori adeguati,
- terapie mirate, come everolimus o altri farmaci indicati per i tumori neuro-endocrini pancreatici avanzati,
- terapia radiorecettoriale con lutezio-177 nei tumori che esprimono sufficientemente i recettori della somatostatina,
- chemioterapia, in particolare nei tumori in rapida crescita, voluminosi o non controllati dalle altre opzioni.
Everolimus può contribuire sia a rallentare il tumore sia ad aumentare la glicemia, risultando utile in alcuni casi di ipoglicemia resistente. Può tuttavia provocare infiammazione della bocca, infezioni, eruzioni cutanee, stanchezza, aumento della glicemia e, più raramente, infiammazione polmonare.
La terapia radiorecettoriale può ridurre la massa tumorale e la secrezione ormonale nei pazienti selezionati. Richiede un’adeguata funzione renale e del midollo osseo. I principali rischi comprendono nausea, riduzione delle cellule del sangue e danno renale; raramente possono comparire malattie del midollo a distanza di tempo.
La scelta della chemioterapia dipende dal grado e dal comportamento biologico del tumore. Gli effetti indesiderati variano in base ai farmaci e possono comprendere nausea, stanchezza, riduzione delle cellule del sangue, infezioni e tossicità a carico di organi specifici. Non rappresenta l’unico trattamento possibile della malattia metastatica, ma una delle opzioni da integrare in una strategia multidisciplinare.
Stile di vita e sicurezza
Fino al controllo definitivo dell’ipoglicemia è consigliabile evitare digiuni prolungati e distribuire l’alimentazione in pasti piccoli e frequenti, privilegiando carboidrati complessi e alimenti che rallentino l’assorbimento degli zuccheri. La dieta deve essere definita con il medico o il nutrizionista, perché il ricorso eccessivo a zuccheri e spuntini può favorire un marcato aumento di peso.
L’alcol può provocare o prolungare l’ipoglicemia e dovrebbe essere evitato. L’attività fisica va programmata tenendo conto dei valori glicemici e delle indicazioni del curante. Finché gli episodi non sono controllati può essere necessario evitare la guida, il lavoro in altezza, il nuoto da soli e altre attività nelle quali un’improvvisa perdita di coscienza sarebbe particolarmente pericolosa.
È utile portare con sé carboidrati a rapido assorbimento e un documento che segnali il rischio di ipoglicemia. Familiari e conviventi dovrebbero sapere come riconoscere un episodio grave, quando chiamare i soccorsi e come utilizzare il glucagone, se prescritto.
Non esistono rimedi naturali o integratori capaci di eliminare l’insulinoma o sostituire la chirurgia e le terapie mediche. Prodotti che possono modificare la glicemia devono essere assunti soltanto dopo averne discusso con il medico.
Follow-up
Dopo l’intervento vengono controllati la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione della glicemia. Negli insulinomi sporadici, localizzati, di basso grado e completamente rimossi, il follow-up può essere relativamente limitato. Sono invece necessari controlli prolungati in presenza di malattia metastatica, caratteristiche istologiche più aggressive, resezione incompleta, recidiva o sindrome genetica come la MEN1.
La ricomparsa di sudorazione, tremori, confusione, svenimenti o altri sintomi compatibili con ipoglicemia richiede una nuova valutazione medica. Un episodio con convulsioni, perdita di coscienza o impossibilità a deglutire costituisce un’emergenza e richiede l’intervento immediato del 112.
Tutti gli aggiornamenti su salute, alimentazione e benessere.
