Sclerosi tuberosa: sintomi, cause, pericoli e cura

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Introduzione

La sclerosi tuberosa è una rara malattia genetica multisistemica che provoca la crescita di tumori non cancerosi (benigni) nel cervello e su altri organi vitali come reni, cuore, occhi, polmoni e la pelle.

Di solito colpisce il sistema nervoso centrale e può provocare una combinazione variabile di sintomi, tra cui

  • convulsioni,
  • ritardo mentale,
  • problemi comportamentali,
  • anomalie della pelle,
  • disturbi renali.

La gravità dei sintomi varia ampiamente tra un paziente e l’altro, da forme lievi che consentono di vivere una vita indipendente e produttiva, a forme più gravi che possono influenzare non solo il quotidiano, ma diventare anche pericolosi per la vita.

In molti casi l’esordio della malattia avviene nel primo anno di vita, tuttavia alcune forme più subdole possono manifestarsi con disturbi poco specifici e rimanere quindi non correttamente diagnosticate anche per anni.

Il nome sclerosi tuberosa deriva dallo sviluppo di caratteristici noduli a forma di patata (la patata è un tubero) nel cervello, che si calcificano con l’età diventando duri (sclerotici).

La prognosi è molto variabile e dipende dalla gravità dei sintomi; pazienti con con sintomi lievi godono di una buona qualità di vita e di un’aspettativa di vita normale, al prezzo di una regolare attenzione alle possibili complicazioni note della malattia. Soggetti colpiti più gravemente possono soffrire di un grave ritardo mentale ed epilessia persistente.

Sclerosi tuberosa

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Cause

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica, causata cioè da difetti al DNA.

I due geni interessati, ovvero la porzione di codice genetico affetta dall’errore, sono TSC1 e TSC2; è sufficiente che anche uno solo dei due sia difettoso affinché si manifesti la patologia.

  • Il gene TSC1 è sul cromosoma 9 e produce una proteina chiamata amartina.
  • Il gene TSC2 è sul cromosoma 16 e produce la proteina cosiddetta tuberina.

Si pensa che entrambe le proteine agiscano come soppressori della maturazione cellulare per inibizione della proteina mTOR; la perdita di regolazione di mTOR si verifica in cellule prive di amartina o tuberina, inducendo allo sviluppo di errori di differenziazione e sviluppo di cellule ingrossate e difettose.

Genetica ed ereditarietà

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica con un modello autosomico dominante di ereditarietà, espressività variabile e penetranza incompleta:

  • autosomico: colpisce cellule non di tipo sessuale
  • dominante: è sufficiente un’unica copia sbagliata di un singolo gene per manifestare la malattia
  • espressività variabile: pazienti diversi possono manifestare sintomi differenti
  • penetranza incompleta: alcuni individui non esprimeranno il tratto (ovvero la malattia) nonostante siano portatori del difetto.

Sebbene alcuni individui ereditino il disturbo da un genitore affetto dalla malattia, la maggior parte dei casi si verifica in modo sporadico, per effetto di mutazioni spontanee ed imprevedibili.

Nei casi in cui la malattia venga ereditata è sufficiente che anche un solo genitore sia portatore del gene difettoso per trasmetterlo a un figlio, ma in quanto malattia a trasmissione dominante in questa situazione il bambino ha una probabilità del 50% di ereditare il disturbo.

I bambini che ereditano la sclerosi tuberosa potrebbero comunque non avere gli stessi sintomi dei loro genitori e/o sviluppare una forma più lieve o più grave del disturbo.

In rari casi il paziente potrebbe contrarre il difetto attraverso un meccanismo che prende il nome di mosaicismo: questi individui hanno genitori senza difetti apparenti nei due geni che causano il disturbo, ciononostante potrebbero concepire un figlio affetto da sclerosi tuberosa qualora una delle cellule riproduttive del genitore (spermatozoi od ovulo) sia portatrice del difetto, a differenza di tutte le altre cellule dell’organismo; si tratta di un caso particolarmente subdolo, perché un eventuale test genetico di un campione di sangue del genitore non rivelerebbe il rischio.

Sintomi

La sclerosi tuberosa può interessare ed interferire con numerosi apparati e sistemi, causando una varietà di segni e sintomi di gravità ampiamente variabile, ma spesso correlati allo sviluppo di tumori benigni in tutto l’organismo ed in particolare nel cervello, nei reni, nel cuore, nei polmoni e nella pelle. I tumori maligni sono rari ed interessano principalmente i reni.

A livello cerebrale (cervello) si osservano tre tipi di lesioni:

  • I tuberi corticali, le formazioni da cui prende il nome la malattia, si formano generalmente sulla superficie del cervello, ma possono comparire anche nelle aree più profonde;
  • I noduli subependimali si formano nelle pareti dei ventricoli, le cavità cerebrali piene di liquido, mentre
  • gli astrocitomi subependimali a cellule giganti si sviluppano a partire dai noduli subependimali e crescono fino a bloccare il flusso di liquido all’interno del cervello, causandone l’accumulo ed un pericoloso aumento di pressione, che può portare a mal di testa e visione offuscata.

I rabdomiomi sono tumori cardiaci che si sviluppano nel cuore di neonati e bambini piccoli affetti dalla patologia, scoperti durante gli esami ecografici in gravidanza; quando sono particolarmente numerosi, o di grande dimensione, possono arrivare a bloccare la circolazione diventando fatali, ma se non causano problemi alla nascita (il momento in cui la dimensione è massima) tendono a rimpicciolire nel tempo.

Tumori benigni chiamati facomi si sviluppano negli occhi e appaiono come macchie bianche sulla retina. In genere, non causano perdita della vista né specifici disturbi, ma possono essere utilizzati ai fini della diagnosi.

Ulteriori formazioni possono essere trovati in altre aree del corpo, inclusi fegato, polmone e pancreas, oltre che in forma di

  • cisti ossee,
  • polipi rettali,
  • fibromi gengivali
  • e fossette dentali.

Le convulsioni colpiscono la maggior parte dei pazienti, presto o tardi; mentre alcuni tipi provocano evidenti movimenti convulsivi, altri alterano la consapevolezza, il comportamento o il tono posturale senza alcuno spasmo muscolare. Le convulsioni possono anche essere difficili da controllare con i farmaci e talvolta richiedono interventi chirurgici o altre forme di terapia.

Le disabilità cognitive colpiscono una parte dei pazienti, in forma da lieve a moderata.

Disturbi comportamentali, tra cui aggressività, scatti di rabbia improvvisa, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, acting out, disturbo ossessivo-compulsivo e comportamenti ripetitivi, distruttivi o autolesionistici si verificano nei bambini con sclerosi tuberosa e possono essere difficili da gestire. Circa un terzo dei bambini affetti da sclerosi tuberosa soddisfa i criteri necessari alla diagnosi di un disturbo dello spettro autistico.

Le anomalie cutanee (pelle) sono particolarmente eterogenee, ma per la maggior parte non è causa di problemi (ma risulta utile nella diagnosi). Alcuni pazienti possono tuttavia sviluppare lesioni deturpanti, tanto da richiedere trattamenti chirurgici correttivi.Le anomalie cutanee più comuni includono:

  • Macule ipomelanotiche: sono chiazze di pelle bianca, o comunque più chiara, che possono apparire in qualsiasi parte del corpo e sono causate dalla mancanza di melanina, la sostanza che conferisce alla pelle il suo colore.
  • Gli angiofibromi facciali sono macchie o protuberanze rossastre che compaiono sul viso (a volte simili all’acne), costituite da vasi sanguigni e tessuto fibroso.
  • Le placche fibrose sono aree sollevate e scolorite che compaiono sulla fronte; sono abbastanza specifiche della sclerosi tuberosa.
  • Le placche a pelle di zigrino si localizzano soprattutto in sede lombo-sacrale (parta bassa della schiena), soprattutto in giovanissima età. Si presentano leggermente in rilievo, di aspetto rugoso, simile a una buccia d’ arancia, di colore rosa-giallastro.
  • I fibromi ungueali o subungueali sono piccoli tumori carnosi che crescono intorno e sotto le unghie dei piedi o delle mani e potrebbero dover essere rimossi chirurgicamente se si allargano o causano sanguinamento. Questi di solito compaiono più tardi nella vita, dai 20 ai 50 anni.
  • Sono infine relativamente comuni lesioni non necessariamente esclusive dei pazienti affetti da sclerosi tuberosa, tra cui i
    • fibromi penduli, che in genere si rilevano sulla parte posteriore del collo e delle spalle;
    • macchie caffelatte;
    • poliosi, che consiste nella comparsa di un ciuffo o una chiazza di capelli bianchi (o sulle palpebre).

Problemi renali come cisti e angiomiolipomi (crescite benigne di tessuto adiposo e cellule muscolari) si verificano in circa il 70-80% dei pazienti, generalmente tra i 15 e i 30 anni.

  • Le cisti sono generalmente piccole, compaiono in numero limitato e il più delle volte non causano problemi seri. Una percentuale molto piccola di pazienti sviluppa un gran numero di cisti durante l’infanzia, che possono portare a sanguinamento, anemia e insufficienza renale.
  • Gli angiomiolipomi sono le lesioni renali più comuni causati da questa malattia, sebbene possano essere diagnosticati anche in soggetti sani. Interessano tipicamente entrambi i reni e nella maggior parte dei casi non producono sintomi, salvo eccezioni (possono diventare così grandi da causare dolore o insufficienza renale).

Le lesioni ai polmoni sono presenti in circa un terzo delle donne adulte con sclerosi tuberosa, mentre sono molto meno comuni negli uomini; comprendono tra l’altro la linfangioleiomiomatosi, una malattia simile a un tumore in cui le cellule proliferano indiscriminatamente, conducendo ad una distruzione del tessuto polmonare con formazione di cisti.

Complicazioni

Tutti gli individui con sclerosi tuberosa sono a rischio di sviluppare condizioni pericolose per la vita in conseguenza di tumori cerebrali, lesioni renali o polmonari. È quindi necessario un monitoraggio regolare da parte di un medico specializzato.

Diagnosi

La diagnosi di sclerosi tuberosa si basa su criteri clinici. Il primo indizio potrebbe essere lo sviluppo di convulsioni o uno sviluppo ritardato, mentre in altri casi il primo segno può essere la presenza di chiazze bianche sulla pelle (macule ipomelanotiche) o l’identificazione di un rabdomioma cardiaco.

Una volta ipotizzato, la diagnosi del disturbo si basa generalmente su un attento esame clinico in combinazione con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) del cervello, esami che possono mostrare la presenza delle caratteristiche lesioni, così a livello cardiaco a seguito di ecografia del cuore (idem per fegato e reni).

Un’attenta valutazione della pelle mostra spesso una delle diverse forme di lesioni cutanee e/o ungueali, così come denti e gengive ed ovviamente gli occhi.

Nei neonati la sclerosi tuberosa viene sospettata in presenza di rabdomiomi cardiaci alla nascita o sviluppo di convulsioni (soprattutto quelle chiamate spasmi infantili) nei primi sei mesi di vita, anche se in altri casi (in assenza di segni evidenti) la diagnosi potrebbe subire un ritardo anche significativo.

Cura

Non esiste una cura specifica per la sclerosi tuberosa, ma sono disponibili trattamenti per molti dei disturbi specifici:

  • I farmaci antiepilettici possono essere usati per controllare le convulsioni, come ad esempio Vigabatrin che risulta particolarmente utile per il controllo degli spasmi infantili (anche se soffre purtroppo di potenziali effetti collaterali significativi).
  • Il farmaco everolimus è utilizzato negli USA per il trattamento degli astrocitomi subependimali a cellule giganti e dei tumori renali.
  • Farmaci specifici possono essere prescritti per problemi comportamentali.

Programmi di intervento che includono supporti scolastici dedicati e terapie fisiche, occupazionali e logopediche, possono essere di grande utilità ad alcuni bambini e ragazzi con problemi di sviluppo.

La chirurgia può essere necessaria in caso di complicanze legate alla presenza di tumori (ad esempio a causa dell’effetto massa esercitato dall’escrescenza), nonché in caso di rischio di emorragia da tumori renali. L’insufficienza respiratoria dovuta a linfangioleiomiomatosi può essere trattata con ossigenoterapia supplementare o trapianto polmonare, nei casi più gravi.

 

Fonti e bibliografia

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