Sindrome di von Hippel-Lindau: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una malattia genetica caratterizzata dalla crescita di numerosi cisti e/o tumori (benigni o maligni).

Cause e trasmissione

La diffusione della sindrome di von Hippel-Lindau è stimata in 1 caso su 36.000 persone; si tratta di una malattia genetica ereditaria causata da mutazioni sul gene VHL, un gene oncosoppressore (si tratta cioè di istruzioni codificate a livello del codice genetico che servono ad impedire alle cellule di crescere e proliferare troppo rapidamente o in modo incontrollato). Le mutazioni impediscono la produzione della proteina VHL (o portano alla produzione di una versione difettosa) incapace di regolare efficacemente sopravvivenza e divisione cellulare. La conseguenza è che le cellule proliferano in modo incontrollato innescando la comparsa dei tumori e delle cisti caratteristiche della sindrome.

La trasmissione avviene secondo il modello autosomico dominante, ovvero una sola copia del gene alterato (sulle due presenti) è sufficiente per aumentare il rischio di sviluppare tumori e cisti.

La maggior parte dei pazienti con sindrome di von Hippel-Lindau eredita una copia alterata del gene da un genitore affetto, mentre in una minoranza di casi (20%) il gene alterato è il risultato di una nuova mutazione avvenuta durante la formazione delle cellule riproduttive (ovuli o spermatozoi) o durante le prime fasi dello sviluppo.

A seconda del difetto genetico ereditato è possibile distinguere didatticamente due diverse forme:

Tipo 1, assenza di feocromocitoma: la proteina responsabile spesso è mutata, ma presente;
Tipo 2, presenza di feocromocitoma: la proteina non viene prodotta. Si distinguono in questo caso tre ulteriori forme:
- A: con tumore a cellule renali,
- B: con anche emangioblastoma,
- C: solo feocromocitoma.

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A differenza della maggior parte delle condizioni autosomiche dominanti, in cui una copia alterata di un gene in ogni cellula è sufficiente a causare segni e sintomi della malattia, in questo caso tumori e cisti sono il risultato di una seconda mutazione, che si verifica nell’arco della vita. In altre parole si eredita una copia difettosa e, quando per ragioni semplicemente statistiche (e sfortunate) una cellula va incontro ad una mutazione spontanea sulla seconda copia di cui dispone, si manifesta il difetto.

Quasi tutti i soggetti portatori di una mutazione VHL presto o tardi svilupperano una mutazione nella seconda copia del gene in alcune cellule, innescando la comparsa di un tumore/cisti.

L’età media di insorgenza è di 26 anni, con una fascia di età che abbraccia tuttavia gli anni compresi dall’infanzia alla settima decade (tipicamente tra i 18 e i 30 anni); Il 97% delle persone con mutazione del gene VHL presenta sintomi entro l’età di 65 anni.

Sintomi

Alla luce dell’atipico meccanismo di comparsa dei tumori (che richiede una mutazione ex-novo), non è possibile individuare un sintomo caratteristico per la sindrome VHL:

questo è dovuto non solo al fatto che può riguardare diversi organi,
ma anche perché può esordire ad età differenti

anche all’interno dello stesso gruppo familiare (e che quindi si presume condividere il tipo di mutazione).

Il tumore più caratteristico è comune è l’emangioblastoma, costituito da vasi sanguigni di nuova formazione; sebbene si tratti di lesioni benigne (non cancerose), queste possono comunque causare complicazioni gravi o addirittura potenzialmente letali. Gli emangioblastomi che si sviluppano nel cervello e nel midollo spinale possono causare

mal di testa,
vomito,
debolezza
e perdita di coordinazione muscolare (atassia).

Gli emangioblastomi possono verificarsi anche nel tessuto sensibile alla luce che riveste la parte posteriore dell’occhio (retina) e nella peggiore delle ipotesi causare la perdita della vista.

Pazienti affetti dalla sindrome di von Hippel-Lindau sviluppano comunemente anche cisti nei reni, nel pancreas e nel tratto genitale. Sono anche a maggior rischio di sviluppare carcinoma a cellule chiare (una forma di tumore del rene) e tumori neuroendocrini pancreatici (tumore del pancreas).

È associata a un tipo di tumore chiamato feocromocitoma, che si verifica più comunemente nelle ghiandole surrenali (piccole ghiandole produttrici di ormoni che trovano posto sopra ciascun rene). I feocromocitomi sono anch’essi in genere benigni, ma in alcuni casi sono associati a

mal di testa,
attacchi di panico,
sudorazione eccessiva
pressione alta che potrebbe non rispondere ai farmaci.

I feocromocitomi sono particolarmente pericolosi in periodi di stress o traumi, come durante un intervento chirurgico, un incidente o durante la gravidanza.

Circa il 10% delle persone con sindrome di von Hippel-Lindau sviluppa tumori del sacco endolinfatico, lesioni non cancerose nell’orecchio interno. Queste escrescenze possono causare la perdita dell’udito in una o entrambe le orecchie, oltre a fischi nelle orecchie (acufene) e problemi di equilibrio. Senza trattamento, questi tumori possono causare sordità improvvisa.

I tumori non cancerosi possono anche svilupparsi nel fegato e nei polmoni, ma in questo caso senza sintomi.

Complicazioni e prognosi

L’aspettativa di vita dei pazienti affetti da VHL risulta ridotta in conseguenza del rischio di sviluppare un tumore renale, ma più in generale la prognosi dipende dal numero di organi coinvolti, così come la qualità di vita.

Diagnosi

Chiunque abbia un genitore con VHL, nonché la maggior parte dei pazienti con un fratello o una sorella colpiti, ha una probabilità del 50% di avere a sua volta la mutazione genetica causa della sindrome.

La diagnosi di certezza si ottiene mediante test del DNA, per quanto alcuni tumori siano già di per sé fortemente suggestivi.

Qualora la diagnosi venga formulata prima di una qualsiasi manifestazione clinica verrà iniziato un percorso di sorveglianza attiva, per scoprire lesioni tumorali fin dall’esordio. Ciascun tumore verrà poi diagnosticato e stadiato con esami (di laboratorio e imaging) specifici, in base alla se di localizzazione.

Cura

Il trattamento della sindrome di Von Hippel-Lindau è purtroppo ad oggi limitato alla gestione dei tumori dal momento della scoperta (è possibile che in futuro la terapia genica consentirà interventi preventivi).

L’approccio dipende dalla posizione e dalle dimensioni delle lesioni:

Gli emangioblastomi del SNC possono essere asportati chirurgicamente.
Gli angiomi retinici vengono generalmente trattati per evitare la perdita della vista.
La nefrectomia (rimozione parziale o totale del rene) precoce è la migliore opzione di trattamento per il carcinoma renale, oppure crioablazione e ablazione a radiofrequenza per lesioni più piccole.
I feocromocitomi vengono rimossi chirurgicamente.
La rimozione chirurgica dei tumori neuroendocrini pancreatici dovrebbe essere presa in considerazione in caso di elevato rischio di metastasi, (suggerito da una dimensione importante, una crescita rapida o specifiche varianti genetiche).
La rimozione chirurgica dei tumori del sacco endolinfatico dovrebbe essere presa in considerazione quando vi sia il rischio di perdita dell’udito.