Sindrome di DiGeorge (sindrome da delezione 22q11)

Introduzione

La sindrome da delezione 22q11.2 è una malattia genetica causata dalla mancanza di un piccolo frammento di DNA, in particolare dal cromosoma 22 (in posizione q11.2).

La sindrome può presentarsi con uno spettro di segni e sintomi particolarmente variabile, in grado di interessare quasi ogni parte del corpo, anche tra i membri affetti della stessa famiglia; a causa di questa variabilità in passato sono stati usati diversi nomi (sindrome velo-cardio-facciale, chiamata anche sindrome di Shprintzen, sindrome di DiGeorge, …) mentre ad oggi vengono tutte riunite sotto un unico termine ombrello descrittivo del difetto genetico.

I pazienti sono tipicamente affetti da anomalie cardiache presenti dalla nascita (congenite), infezioni ricorrenti causate da un sistema immunitario in difficoltà e caratteristiche facciali distintive; sono spesso affetti da palatoschisi e il difetto può interferire con la capacità di articolare le parole (provocando la fuoriuscita di aria dal naso, causa di un tono di voce nasale).

Comuni i problemi respiratori, anomalie renali, bassi livelli di calcio nel sangue (che possono provocare convulsioni), diminuzione delle piastrine nel sangue (trombocitopenia), significative difficoltà di alimentazione, problemi gastrointestinali e perdita dell’udito.

Molti bambini con sindrome da delezione 22q11.2 presentano inoltre ritardi dello sviluppo (crescita, linguaggio) e possono talora presentare una lieve disabilità intellettiva o difficoltà di apprendimento (oltre che una certa tendenza allo sviluppo di un disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e disturbi dello spettro autistico che possono influenza l’interazione sociale.

In quanto malattia genetica ad oggi purtroppo non esiste cura, la terapia è quindi mirata ai sintomi e alle difficoltà del paziente, oltre ovviamente alla prevenzione di eventuali complicazioni.

Cause

La sindrome da delezione 22q11 è causata da un’anomalia genetica, in particolare nella maggior parte dei pazienti si rileva la mancanza di una sequenza di circa 3 milioni di paia di basi su una copia del cromosoma 22 in ciascuna cellula. Questa regione contiene da 30 a 40 geni, molti dei quali non ancora ben caratterizzati.

Si stima che interessi circa 1 persona su 4.000, anche se esiste il sospetto che possa essere più comune perché potenzialmente sotto-diagnosticata a causa delle sue caratteristiche variabili. La condizione potrebbe non essere identificata nelle persone con segni e sintomi lievi, oppure potrebbe essere scambiata per altri disturbi con caratteristiche in parte sovrapponibili.

La sindrome può essere trasmessa ai figli attraverso un modello autosomico dominante, ovvero in cui è sufficiente un’unica copia difettosa a causare i sintomi; nel caso di una coppia di genitori in cui solo uno dei due ne sia affetto, nella maggioranza dei casi ci si trova di fronte a questa situazione:

50% di concepire un figlio/a affetto/a,
50% di concepire un figlio/a sano/a.

Tuttavia la maggior parte dei casi (90%) di sindrome da delezione 22q11.2 non è ereditaria. La delezione si verifica più spesso come evento casuale durante la formazione di cellule riproduttive (ovuli o spermatozoi) o all’inizio dello sviluppo fetale. Vale la pena sottolineare che accade semplicemente per caso, mentre non è il risultato di qualcosa fatto o non fatto prima o durante la gravidanza. Anche per questa ragione se nessuno dei genitori ne è affetto si stima che il rischio di concepire nuovamente un altro figlio con la stessa condizione sia inferiore a 1 su 100 (1%).

Le persone affette in genere non presentano familiari affetti, sebbene possano trasmettere la condizione ai loro figli.

Sintomi

La gravità della condizione è ampiamente variabile, se alcuni bambini possono risultare gravemente malati e in alcuni casi andare addirittura incontro a un prematuro esito fatale, molti altri pazienti possono crescere senza nemmeno la consapevolezza di esserne affetti.

I possibili sintomi sono numerosi, ma ciascun paziente ne svilupperà presumibilmente solo una parte; tra i più comuni si annoverano:

difficoltà di apprendimento e comportamento, tra cui ritardi nell’imparare a camminare o parlare, sviluppo del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) o autismo;
problemi di linguaggio e udito, inclusa una perdita temporanea dell’udito come conseguenza di frequenti infezioni alle orecchie
malformazioni alla struttura anatomica della bocca (labbro leporino o palatoschisi), che si traducono tra l’altro in difficoltà di alimentazione e voce nasale;
caratteristiche facciali distintive, ad esempio:
- orecchie piccole e posizionate in basso,
- aperture oculari di larghezza ridotta,
- viso relativamente allungato,
- punta del naso allargata,
- solco corto o appiattito nel labbro superiore;
timo non adeguatamente sviluppato, che può condurre a disturbi del sistema immunitario (vide infra);
problemi cardiaci (cardiopatie congenite), tra cui
- DIV (difetto del setto ventricolare);
- Truncus arteriosus
- Tetralogia di Fallot;
problemi ormonali, le ghiandole paratiroidi sottosviluppate producono quantità insufficienti di ormone paratiroideo (ipoparatiroidismo), che può portare a problemi come tremori e convulsioni.

Altri pazienti possono presentare anche

sistema immunitario indebolito, con una tendenza a contrarre infezioni dell’orecchio, in bocca (mughetto), polmoni, …
problemi alle ossa, ai muscoli e alle articolazioni, che possono manifestarsi con dolori alle gambe ricorrenti, una colonna vertebrale con anomalie della curvatura (scoliosi) e artrite reumatoide;
ridotta statura
problemi di salute mentale (gli adulti hanno maggiori probabilità di sviluppare schizofrenia e disturbi d’ansia).

Complicazioni

Nel complesso la maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di DiGeorge che raggiungono l’età adulta hanno un’aspettativa di vita sostanzialmente normale o di poco inferiore in caso di specifici problemi di salute. Generalmente si tratta di soggetti in grado di vivere in modo indipendente.

I pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome di DiGeorge vengono in genere sottoposti a periodici check-up di salute, che comprendono ad esempio:

Ecocardiogramma per valutare anomalie cardiache
Emocromo completo, con particolare attenzione a linfociti e piastrine
Dosaggi delle immunoglobuline e verifica di un’adeguata risposta anticorpale alle vaccinazioni
Livelli sierici di calcio e fosforo
Ormone paratiroideo
Radiografia del torace per la valutazione del timo
Ecografia renale per eventuali difetti renali e genitourinari
Creatinina nel sangue
TSH (tiroide)
Test per il deficit dell’ormone della crescita.

Le anomalie cardiache e craniofacciali possono richiedere una riparazione chirurgica, che potrebbe esporre a rischi aggiuntivi in caso di difese immunitarie compromesse.

I pazienti con alterata funzione immunitaria da bambini, a causa di un timo piccolo o mancante, corrono un aumentato rischio di sviluppare malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide o la malattia di Graves.

Meno dell’1% dei pazienti con microdelezione 22q11.2 è affetto dal sottotipo più grave, affetto da prognosi molto sfavorevole; senza trapianto di cellule timiche o ematopoietiche questi pazienti muoiono entro i 12 mesi di età e, anche a seguito di trapianto, la prognosi rimane purtroppo infausta.

Diagnosi

Sebbene la maggior parte dei casi venga diagnosticata nel periodo prenatale e nell’infanzia, la diagnosi può avvenire anche in età adulta; più comunemente è il ritardo nello sviluppo motorio la caratteristica di presentazione che più spesso viene induce i genitori a rivolgersi al pediatra, ad esempio in caso di difficoltà a girarsi, sedersi, o altre tappe di sviluppo.

La conferma della diagnosi può invece avvenire solo a seguito di test genetici.

Diagnosi prenatale

Soprattutto nel caso in cui un genitore ne sia affetto, è possibile procedere ad esami durante la gravidanza per verificare il corredo genetico del feto (prelievo dei villi coriali o amniocentesi); in caso di fecondazione assistita è invece possibile optare per una diagnosi genetica preimpianto.

Si noti che in caso di diagnosi non è possibile prevedere la gravità dei sintomi effettivamente manifestati.

Cura

Ad oggi non esiste una cura per la sindrome di DiGeorge, la terapia si concentra quindi sulle criticità che emergeranno nel tempo e mediante un piano di prevenzione mirata alle complicazioni più comuni, attraverso ad esempio:

regolari esami dell’udito, esami del sangue, scansioni cardiache e valutazione di una crescita ottimale (per peso e altezza);
vaccinazioni regolari;
valutazione della capacità di apprendimento per eventuale riconoscimento di BES (Bisogni Educativi Speciali)
logopedia nel caso di problemi del linguaggio
fisioterapia per disturbi legati alla forza muscolare e al movimento
chirurgia per problemi più gravi, ad esempio per riparare difetti cardiaci o la palatoschisi.