Sindrome di DiGeorge (sindrome da delezione 22q11)

Introduzione

La sindrome da delezione 22q11.2 è una malattia genetica causata dalla mancanza di un piccolo frammento di DNA, in particolare dal cromosoma 22, in posizione q11.2.

La sindrome può presentarsi con uno spettro di segni e sintomi particolarmente variabile, in grado di interessare quasi ogni parte del corpo, anche tra i membri affetti della stessa famiglia. A causa di questa variabilità, in passato sono stati usati diversi nomi, tra cui sindrome velo-cardio-facciale, chiamata anche sindrome di Shprintzen, e sindrome di DiGeorge, mentre oggi queste condizioni vengono generalmente riunite sotto un unico termine descrittivo del difetto genetico.

Tra le manifestazioni più frequenti rientrano anomalie cardiache presenti dalla nascita, infezioni ricorrenti legate a un sistema immunitario meno efficiente e caratteristiche facciali peculiari. Alcuni pazienti presentano palatoschisi o altri problemi del palato che possono interferire con l’alimentazione e con la capacità di articolare le parole, provocando la fuoriuscita di aria dal naso e un tono di voce nasale.

Possibili anche problemi respiratori, anomalie renali, bassi livelli di calcio nel sangue, che possono provocare convulsioni, diminuzione delle piastrine nel sangue, difficoltà di alimentazione, problemi gastrointestinali e perdita dell’udito.

Molti bambini con sindrome da delezione 22q11.2 presentano inoltre ritardi dello sviluppo, per esempio nella crescita o nel linguaggio, e possono avere una disabilità intellettiva lieve o difficoltà di apprendimento. Possono inoltre sviluppare un disturbo da deficit di attenzione e iperattività, o ADHD, e manifestazioni riconducibili ai disturbi dello spettro autistico, che possono influenzare l’interazione sociale.

Non esiste una cura capace di correggere la delezione genetica. Il trattamento è quindi personalizzato e rivolto alle manifestazioni presenti, allo sviluppo delle capacità della persona e alla prevenzione delle complicazioni.

Cause

La sindrome da delezione 22q11.2 è causata da un’anomalia genetica. Nella maggior parte dei pazienti manca, in una delle due copie del cromosoma 22, una sequenza di circa 2,5-3 milioni di paia di basi. Questa regione contiene numerosi geni, alcuni dei quali non sono ancora completamente caratterizzati.

Le stime variano tra le diverse popolazioni e modalità di rilevazione, ma la condizione potrebbe interessare circa 1 neonato ogni 2.000-4.000. Potrebbe essere ancora sotto-diagnosticata a causa della grande variabilità delle sue manifestazioni. La condizione può infatti non essere identificata nelle persone con segni lievi oppure essere scambiata per altri disturbi con caratteristiche in parte sovrapponibili.

La sindrome può essere trasmessa ai figli attraverso un modello autosomico dominante, nel quale è sufficiente una sola copia del cromosoma con la delezione. Quando uno dei due genitori è affetto, a ogni gravidanza si presenta:

• il 50% di probabilità di concepire un figlio o una figlia con la delezione;
• il 50% di probabilità di concepire un figlio o una figlia senza la delezione.

Nella grande maggioranza dei pazienti con la delezione tipica, tuttavia, la sindrome non è ereditaria. La delezione si verifica come evento casuale durante la formazione delle cellule riproduttive o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. Non è il risultato di qualcosa fatto o non fatto dai genitori prima o durante la gravidanza. Quando la delezione non è presente nel sangue di nessuno dei genitori, il rischio che si ripeta in una gravidanza successiva è basso, ma non completamente nullo.

Le persone affette spesso non presentano familiari con una diagnosi nota, sebbene possano trasmettere la condizione ai propri figli.

Sintomi

La gravità della condizione è ampiamente variabile. Alcuni bambini possono essere gravemente malati e, in una minoranza di casi, andare incontro a complicazioni potenzialmente fatali; altri pazienti possono raggiungere l’età adulta senza essere consapevoli della diagnosi.

I possibili sintomi sono numerosi, ma ciascun paziente ne svilupperà presumibilmente solo una parte. Tra i più comuni si annoverano:

• difficoltà di apprendimento e comportamento, tra cui ritardi nell’imparare a camminare o parlare, sviluppo del disturbo da deficit di attenzione e iperattività, o ADHD, o manifestazioni dello spettro autistico;
• problemi di linguaggio e udito, inclusa una perdita temporanea dell’udito come conseguenza di frequenti infezioni alle orecchie;
• anomalie del palato e, meno frequentemente, labbro leporino, che possono causare difficoltà di alimentazione e voce nasale;
• caratteristiche facciali peculiari, ad esempio:
  • orecchie piccole e posizionate in basso;
  • aperture oculari di larghezza ridotta;
  • viso relativamente allungato;
  • punta del naso allargata;
  • solco corto o appiattito nel labbro superiore;
• timo non adeguatamente sviluppato, che può condurre a disturbi del sistema immunitario;
• problemi cardiaci, o cardiopatie congenite, tra cui:
  • DIV, ossia difetto del setto ventricolare;
  • truncus arteriosus;
  • tetralogia di Fallot;
• problemi ormonali: ghiandole paratiroidi poco sviluppate possono produrre quantità insufficienti di ormone paratiroideo, causando ipoparatiroidismo, bassi livelli di calcio, tremori e convulsioni.

Altri pazienti possono presentare anche:

• sistema immunitario indebolito, con una maggiore tendenza a contrarre infezioni dell’orecchio, della bocca, come il mughetto, o dei polmoni;
• problemi alle ossa, ai muscoli e alle articolazioni, che possono manifestarsi con dolori alle gambe ricorrenti, anomalie della curvatura della colonna vertebrale, come la scoliosi, e malattie autoimmuni articolari come l’artrite reumatoide;
• ridotta statura;
• problemi di salute mentale: gli adulti presentano un rischio maggiore di sviluppare schizofrenia e disturbi d’ansia.

Complicazioni

La prognosi varia considerevolmente. Molte persone raggiungono l’età adulta e possono acquisire un buon grado di autonomia, mentre altre necessitano di assistenza continuativa. In media l’aspettativa di vita può essere inferiore rispetto alla popolazione generale, soprattutto in presenza di cardiopatie congenite importanti o di altre complicazioni. Un’assistenza coordinata e controlli regolari permettono di riconoscere e trattare precocemente molti problemi.

Il programma di follow-up viene personalizzato in base all’età e alle manifestazioni presenti e può comprendere:

• valutazione cardiologica con ecocardiogramma ed elettrocardiogramma alla diagnosi e successivamente secondo le indicazioni del cardiologo;
• emocromo completo, con particolare attenzione a linfociti e piastrine;
• valutazione immunologica con dosaggio delle immunoglobuline, studio delle sottopopolazioni linfocitarie e verifica della risposta anticorpale alle vaccinazioni, quando indicato;
• controllo dei livelli di calcio, fosforo, magnesio e ormone paratiroideo;
• ecografia renale alla valutazione iniziale e controllo della creatinina nel sangue quando necessario;
• controllo della funzione tiroidea attraverso TSH e ormoni tiroidei;
• valutazione della crescita; gli esami per un deficit dell’ormone della crescita sono riservati ai casi in cui l’andamento della crescita o altri elementi clinici lo facciano sospettare;
• controlli dell’udito, del palato, del linguaggio, dello sviluppo, dell’apprendimento e della salute mentale.

Le anomalie cardiache e craniofacciali possono richiedere una riparazione chirurgica. Prima di un intervento devono essere valutati, quando pertinenti, funzione immunitaria, livelli di calcio, vie aeree, piastrine e possibili anomalie cervicali, così da ridurre i rischi perioperatori.

I pazienti con alterazioni della funzione immunitaria possono presentare un rischio maggiore di sviluppare malattie autoimmuni, come alcune forme di artrite, alterazioni autoimmuni delle piastrine o la malattia di Graves.

Una piccola minoranza dei bambini presenta atimia congenita, cioè assenza funzionale del timo, con immunodeficienza grave. È una condizione potenzialmente fatale senza una rapida diagnosi e un trattamento specialistico. In questi casi il trapianto di tessuto timico rappresenta il trattamento di riferimento e può ricostituire progressivamente la produzione di linfociti T, anche se richiede centri altamente specializzati e un attento controllo delle infezioni e delle complicazioni immunitarie.

Diagnosi

La sindrome da delezione 22q11.2 può essere riconosciuta prima della nascita, durante l’infanzia oppure in adolescenza o nell’età adulta. Non esiste un singolo quadro clinico comune a tutti: il sospetto nasce dalla combinazione delle manifestazioni presenti e viene confermato con un esame genetico.

Nel neonato e nel bambino possono far pensare alla sindrome una cardiopatia congenita, soprattutto a carico delle grandi arterie, anomalie del palato, voce nasale, difficoltà di alimentazione, bassi livelli di calcio, infezioni ricorrenti, riduzione dei linfociti, anomalie renali o caratteristiche facciali peculiari. Nei bambini più grandi possono prevalere ritardo del linguaggio, difficoltà scolastiche, problemi di comportamento o mancato raggiungimento di alcune tappe dello sviluppo. Negli adulti la diagnosi può emergere durante accertamenti per problemi cardiaci, endocrini o psichiatrici, oppure dopo la diagnosi in un figlio.

Conferma genetica

L’esame di prima scelta è generalmente l’analisi cromosomica mediante microarray, un test capace di identificare la delezione e di definirne dimensioni e posizione. Può inoltre rilevare altre variazioni del numero di copie del DNA che potrebbero spiegare un quadro clinico simile. Il test viene normalmente eseguito su un campione di sangue; in alcune circostanze possono essere utilizzati altri campioni biologici.

Test mirati come FISH, MLPA o PCR quantitativa possono essere impiegati in situazioni selezionate, per esempio per cercare nei genitori una delezione già definita nel figlio o per studiare una variante familiare nota. La FISH tradizionale non identifica tutte le possibili delezioni atipiche e un normale cariotipo, ossia l’esame standard dei cromosomi al microscopio, non esclude la sindrome perché la porzione mancante è solitamente troppo piccola per essere visibile.

Dopo la conferma è raccomandata una consulenza genetica. In genere viene proposto anche il test ai genitori biologici, poiché una persona con manifestazioni molto lievi può non sapere di avere la delezione. Il risultato aiuta a definire il rischio per altre gravidanze e permette di identificare familiari che potrebbero beneficiare di controlli medici.

Valutazioni dopo la diagnosi

Una volta identificata la delezione, gli accertamenti servono a stabilire quali organi siano interessati. La valutazione iniziale è personalizzata, ma normalmente comprende:

• visita cardiologica, elettrocardiogramma ed ecocardiogramma, anche in assenza di sintomi cardiaci evidenti;
• emocromo con formula e valutazione immunologica, in particolare conta dei linfociti T e B; immunoglobuline, funzione dei linfociti e risposta ai vaccini vengono studiate in base all’età e ai risultati iniziali;
• dosaggio di calcio, fosforo, magnesio, paratormone, creatinina, TSH e ormoni tiroidei;
• ecografia renale;
• esame del palato e valutazione dell’alimentazione, della deglutizione, della voce e del linguaggio;
• controllo dell’udito e, quando indicato, visita oculistica;
• valutazione di crescita, sviluppo motorio, linguaggio, apprendimento, comportamento e salute mentale.

Altri esami, come studi delle vie aeree, della colonna cervicale, dell’apparato gastrointestinale o del sistema nervoso, non sono necessari per tutti e vengono prescritti solo in presenza di sintomi, reperti anomali o in preparazione a determinate procedure. La radiografia del torace non è un metodo affidabile per stabilire da sola il funzionamento del timo: la competenza immunitaria deve essere valutata con gli esami del sangue appropriati.

La diagnosi differenziale comprende altre condizioni genetiche o congenite che possono causare cardiopatie, anomalie del palato, ipocalcemia, immunodeficienza o ritardo dello sviluppo. Se il quadro non è pienamente spiegato dalla delezione, il genetista può indicare ulteriori analisi per cercare una seconda condizione.

Diagnosi prenatale

Durante la gravidanza il sospetto può nascere in presenza di una cardiopatia congenita, soprattutto di tipo conotruncale, oppure di anomalie del palato, dei reni o di altri organi rilevate con l’ecografia. In questi casi possono essere consigliati un’ecografia fetale approfondita e un ecocardiogramma fetale. Un’ecografia normale, tuttavia, non esclude la sindrome.

I test prenatali non invasivi eseguiti sul DNA fetale libero circolante nel sangue materno possono stimare il rischio di delezione 22q11.2, ma sono esami di screening e non formulano una diagnosi. Un risultato ad alto rischio deve essere discusso con un genetista e confermato mediante un esame diagnostico sul feto, ottenuto con prelievo dei villi coriali o amniocentesi. Anche un risultato di screening a basso rischio non esclude completamente la delezione se l’ecografia o la storia familiare sono sospette.

Quando uno dei genitori ha la delezione, oppure è già stata identificata una variante familiare, è possibile ricercarla direttamente durante la gravidanza. In caso di fecondazione assistita può essere presa in considerazione anche la diagnosi genetica preimpianto, dopo un’adeguata consulenza specialistica.

La conferma prenatale stabilisce la presenza della delezione, ma non permette di prevedere con precisione quali sintomi compariranno né quanto saranno gravi, anche confrontando il feto con un genitore o un familiare affetto.

Cura

Gli obiettivi del trattamento sono correggere o controllare le anomalie presenti, prevenire le complicazioni, favorire lo sviluppo e l’autonomia e sostenere la qualità di vita della persona e della famiglia. Non esiste una terapia capace di ripristinare il frammento di DNA mancante, ma molte manifestazioni della sindrome possono essere trattate efficacemente.

Poiché gli organi coinvolti variano da persona a persona e nel corso della vita, è raccomandato un piano assistenziale personalizzato, coordinato dal pediatra o dal medico di medicina generale insieme al genetista e agli specialisti necessari. Possono essere coinvolti cardiologo, immunologo, endocrinologo, otorinolaringoiatra, chirurgo craniofacciale, logopedista, nefrologo, neurologo, psicologo o psichiatra.

Cardiopatie e anomalie del palato

Le cardiopatie congenite vengono trattate secondo il tipo e la gravità del difetto. Alcune richiedono farmaci e controlli cardiologici, mentre altre necessitano di uno o più interventi chirurgici. Anche dopo una correzione efficace può essere necessario un follow-up per tutta la vita, perché possono comparire disturbi del ritmo, problemi valvolari o altre conseguenze della cardiopatia.

Palatoschisi e insufficienza velofaringea, cioè la chiusura incompleta tra bocca e naso durante la deglutizione o il linguaggio, richiedono la valutazione di un’équipe esperta. Il trattamento può comprendere logopedia, dispositivi specifici o chirurgia. La logopedia aiuta a correggere i disturbi appresi dell’articolazione, ma non può risolvere da sola una causa anatomica. Prima di un intervento sul palato devono essere considerate le possibili anomalie delle vie aeree, dei vasi e della colonna cervicale, oltre al rischio di apnea ostruttiva del sonno.

Immunodeficienza e infezioni

Nella maggior parte dei pazienti l’alterazione immunitaria è lieve o moderata e può migliorare durante l’infanzia. Le comuni infezioni vengono trattate con le terapie abituali, ma è importante rivolgersi al medico in caso di infezioni frequenti, prolungate, particolarmente gravi o che rispondono poco agli antibiotici.

Antibiotici preventivi e immunoglobuline sostitutive non sono trattamenti di routine: vengono riservati ai pazienti con infezioni ricorrenti e alterazioni immunologiche documentate. Nei casi di grave deficit dei linfociti T è necessario il controllo presso un centro di immunologia clinica.

I vaccini non vivi sono generalmente utilizzabili secondo il calendario previsto. I vaccini vivi attenuati devono invece essere somministrati solo dopo aver verificato che il numero e la funzione dei linfociti T siano adeguati. Nei pazienti con immunodeficienza grave sono controindicati. La decisione deve essere presa dal pediatra insieme all’immunologo, evitando sia vaccinazioni non sicure sia esclusioni non necessarie che lascerebbero il paziente esposto alle infezioni.

Nei neonati con stato immunitario non ancora definito, soprattutto prima di un intervento chirurgico o di una trasfusione, possono essere necessari emocomponenti irradiati e selezionati per ridurre il rischio di trasmissione del citomegalovirus. Le indicazioni vanno stabilite dall’équipe curante.

Nella rara atimia congenita, il trattamento di riferimento è il trapianto di tessuto timico in un centro specializzato. La ricostituzione del sistema immunitario richiede diversi mesi e, nel frattempo, sono indispensabili misure rigorose di prevenzione e trattamento delle infezioni. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche non è il trattamento standard dell’atimia ed è considerato soltanto in circostanze particolari.

Ipocalcemia e disturbi endocrini

Un basso livello di calcio causato da ipoparatiroidismo viene trattato con calcio e, quando necessario, calcitriolo, la forma attiva della vitamina D. Un’ipocalcemia sintomatica o associata a convulsioni richiede cure urgenti e può rendere necessaria la somministrazione endovenosa di calcio in ospedale.

La terapia a lungo termine deve essere controllata dall’endocrinologo. Dosi eccessive di calcio o calcitriolo possono aumentare il calcio nelle urine e favorire calcoli o danni renali; sono quindi necessari controlli del sangue, delle urine e, in casi selezionati, dei reni. Anche eventuali disturbi della tiroide o un vero deficit dell’ormone della crescita vengono trattati con le terapie standard, ma solo dopo una diagnosi specifica.

Alimentazione, udito e sviluppo

Le difficoltà di suzione, masticazione o deglutizione possono richiedere l’intervento di pediatra, gastroenterologo, nutrizionista e terapista della deglutizione. Il trattamento dipende dalla causa e può comprendere adattamento della consistenza degli alimenti, terapia del reflusso o supporto nutrizionale. Tosse durante i pasti, soffocamento, infezioni respiratorie ricorrenti o scarso aumento di peso richiedono una valutazione per un’eventuale aspirazione di cibo nelle vie respiratorie.

Otiti ricorrenti e perdita dell’udito vengono trattate dall’otorinolaringoiatra. In base al problema possono essere necessari apparecchi acustici o altri interventi. Riconoscere precocemente l’ipoacusia è importante per lo sviluppo del linguaggio.

Logopedia, fisioterapia e terapia occupazionale possono aiutare rispettivamente comunicazione, capacità motorie e attività quotidiane. Le difficoltà scolastiche richiedono una valutazione neuropsicologica e un piano educativo individualizzato, da aggiornare nel tempo in base ai punti di forza e alle necessità del bambino.

Salute mentale

Ansia, ADHD, depressione, difficoltà sociali e altri disturbi psichiatrici vengono trattati con gli stessi interventi utilizzati nella popolazione generale, adattati alle capacità cognitive, ai problemi medici e agli altri farmaci assunti. Possono essere utili sostegno psicologico, interventi educativi e, quando indicato, farmaci prescritti dallo specialista.

Durante l’adolescenza e la prima età adulta è particolarmente importante controllare eventuali cambiamenti marcati nel comportamento, isolamento, calo improvviso del rendimento, pensieri insoliti, allucinazioni o convinzioni non aderenti alla realtà. Una valutazione psichiatrica tempestiva può migliorare la risposta al trattamento e limitare le conseguenze sulla vita quotidiana.

Controlli nel tempo

Il follow-up deve proseguire anche quando la persona sta bene. La frequenza degli esami dipende dall’età e dalle manifestazioni presenti. In genere vengono controllati crescita e peso, pressione arteriosa, emocromo, calcio, funzione paratiroidea e tiroidea, udito, salute dentale, colonna vertebrale, sviluppo, rendimento scolastico e benessere psicologico. Il calcio va controllato anche durante malattie importanti, prima e dopo un intervento chirurgico e durante la gravidanza.

Il passaggio dall’assistenza pediatrica a quella dell’adulto deve essere pianificato gradualmente. Gli adulti possono sviluppare problemi non presenti nell’infanzia e devono continuare i controlli cardiologici, endocrinologici, metabolici e psichiatrici pertinenti.

Stile di vita

Non esiste una dieta capace di modificare la delezione. È consigliata un’alimentazione varia, con un apporto di calcio e vitamina D adeguato all’età. Integratori di calcio o vitamina D non devono essere assunti autonomamente, perché in presenza di ipoparatiroidismo o anomalie renali il dosaggio deve essere definito e controllato dal medico.

L’attività fisica favorisce salute cardiovascolare, ossa e benessere psicologico, ma deve essere adattata alle condizioni cardiache e alle eventuali anomalie della colonna cervicale. Prima di sport di contatto o attività intense può essere necessaria l’autorizzazione del cardiologo o dell’ortopedico. Sono inoltre utili sonno regolare, igiene orale accurata, astensione dal fumo e moderazione o esclusione dell’alcol, soprattutto in presenza di ipocalcemia o terapie farmacologiche.

Quando rivolgersi al medico

È necessario contattare rapidamente il medico in presenza di febbre o infezioni importanti, difficoltà respiratoria, colorazione bluastra della pelle, svenimento, palpitazioni, difficoltà a deglutire, scarso aumento di peso, sanguinamenti insoliti o peggioramento improvviso delle capacità scolastiche e comportamentali.

Convulsioni, spasmi muscolari, forte tremore, rigidità, formicolii marcati, confusione o perdita di coscienza possono indicare una grave riduzione del calcio o un altro problema urgente e richiedono una valutazione immediata. Anche allucinazioni, agitazione grave, pensieri suicidari o perdita di contatto con la realtà richiedono assistenza sanitaria urgente.

Fonti e bibliografia

• MedLinePlus
• NHS
• DiGeorge Syndrome – Alexandra E. Lackey; Maria Rosaria Muzio