Mielodisplasia (sindrome mielodisplastica): sintomi, pericoli e cura

Introduzione

In una persona sana il midollo osseo, un tessuto molle e spugnoso che occupa la parte interna della maggior parte delle ossa, si occupa della produzione di cellule staminali del sangue, cellule immature che nel tempo si trasformano in

• cellula staminale linfoide e in seguito un linfocita, un tipo di globulo bianco che partecipa alla difesa dell’organismo,
• cellula staminale mieloide, che può trasformarsi in:
  • globulo rosso, cellula che trasporta ossigeno dai polmoni a tutte le altre cellule dell’organismo,
  • piastrina, responsabile della formazione di coaguli di sangue per fermare eventuali emorragie,
  • granulocita, uno specifico globulo bianco.

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Le sindromi mielodisplastiche (anche note come mielodisplasia o sotto l’acronimo MDS) sono un gruppo di diversi disturbi accomunati da un malfunzionamento del midollo osseo, che non è più in grado di produrre un’adeguata quantità di cellule sane; le cellule staminali potrebbero non riuscire a maturare ed accumularsi nel midollo osseo, oppure avere una durata ridotta, con conseguente complessiva diminuzione del numero di cellule mature in circolo.

Si tratta di una condizione che colpisce tipicamente la popolazione anziana, ma in alcuni casi può interessare anche pazienti più giovani; l’insufficiente numero di cellule del sangue circolanti rende direttamente conto dei sintomi tipici della mielodisplasia, ovvero:

• infezioni (dovute alla carenza di globuli bianchi),
• anemia (dovuta alla carenza di globuli rossi) e conseguenti sintomi associati,
• sanguinamento spontaneo o facile formazione di lividi (dovuta alla carenza di piastrine).

Oltre a circolare in quantità ridotta le cellule potrebbero anche non funzionare correttamente a causa di una forma alterata, che rende conto del nome della malattia stessa:

• Il prefisso mielo- deriva dal greco e significa midollo,
• displasia, parola composta da dis- (patologia, carenza, disturbo) e plasia (ovvero formazione).

La prognosi è molto variabile: alcune forme rimangono stabili per anni, mentre altre possono progredire più rapidamente o trasformarsi in leucemia mieloide acuta. La gestione mira a migliorare la qualità di vita, correggere la carenza di cellule del sangue e, nelle forme a rischio più elevato, rallentare la progressione della malattia. Gli approcci possono comprendere:

• trasfusioni di sangue,
• farmaci che favoriscono la produzione o la maturazione delle cellule del sangue,
• terapie dirette contro il clone di cellule malate.

In pazienti selezionati è possibile valutare un trapianto di cellule staminali emopoietiche, l’unico trattamento con potenziale curativo.

Cause

Con poche eccezioni, non è possibile individuare le cause alla base dell’insorgenza della mielodisplasia; esistono alcune prove che suggeriscono una possibile predisposizione naturale di alcuni pazienti, probabilmente innescata da un qualche fattore esterno spesso non noto (MDS primaria).

Radioterapia e chemioterapia per la cura dei tumori sono invece tra i pochi fattori noti e possono essere causa di mielodisplasia anche diversi anni dopo il trattamento (MDS correlata a terapia); questa forma presenta spesso caratteristiche biologiche associate a un rischio più elevato.

Anche l’esposizione a lungo termine ad inquinanti ambientali o industriali, come il benzene, può favorire la malattia. L’abuso di alcol può invece ridurre globuli rossi, globuli bianchi e piastrine e produrre alterazioni che talvolta simulano una mielodisplasia, ma attraverso meccanismi diversi.

La malattia NON è contagiosa. Nella maggior parte dei casi non è ereditaria, ma esistono rare predisposizioni genetiche familiari, da considerare soprattutto nei pazienti giovani o in presenza di più casi di tumori del sangue nella stessa famiglia.

Fattori di rischio

• Età maggiore di 65 anni
• Chemioterapia e radioterapia
• Fumo.

Sintomi

Nelle prime fasi della malattia i pazienti potrebbero non manifestare alcun sintomo, seppure un emocromo completo (esame del sangue, spesso richiesto come controllo di routine) possa già suggerire la presenza del disturbo.

I sintomi caratteristici sono diretta espressione della carenza di cellule sane circolanti:

• Riduzione dei globuli rossi (anemia)
  • affaticamento e stanchezza,
  • mancanza di energia,
  • palpitazioni ed eventualmente dolore toracico,
  • mancanza di respiro
  • pallore.
• Riduzione dei globuli bianchi (neutropenia), aumento della suscettibilità ad infezioni, ad esempio
  • della pelle,
  • del seno (sinusite),
  • polmonari (bronchite e polmonite),
  • del tratto urinario (cistite).
• Riduzione delle piastrine (trombocitopenia), tendenza alla formazione di lividi e sanguinamenti anche dopo piccoli urti e graffi o anche senza causa apparente, tra cui
  • episodi di epistassi (sangue dal naso),
  • sanguinamento delle gengive.

Complicazioni

Le complicanze delle sindromi mielodisplastiche includono infezioni gravi, emorragie, anemia severa e possibile trasformazione in leucemia mieloide acuta.

Diagnosi

La mielodisplasia viene sospettata quando l’emocromo mostra una riduzione persistente e non spiegata di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine. Una singola alterazione, tuttavia, non è sufficiente per formulare la diagnosi: molte condizioni più comuni e talvolta reversibili possono produrre risultati simili.

Valutazione iniziale

Il medico raccoglie informazioni sui sintomi, sulla loro durata e sulle malattie già note. È importante segnalare tutti i medicinali e gli integratori assunti, l’eventuale consumo elevato di alcol, l’esposizione professionale a benzene o altre sostanze tossiche e precedenti trattamenti con chemioterapia o radioterapia.

Vengono inoltre valutati infezioni recenti o croniche, malattie autoimmuni, precedenti valori dell’emocromo ed eventuali tumori del sangue o citopenie presenti in famiglia. L’esame obiettivo può evidenziare pallore, lividi, sanguinamenti, segni di infezione o, meno frequentemente, ingrossamento della milza.

Esami del sangue

Gli accertamenti iniziali comprendono normalmente:

• emocromo con formula leucocitaria, spesso ripetuto per confermare che le alterazioni persistano;
• conta dei reticolociti, cioè i globuli rossi appena prodotti;
• osservazione al microscopio dello striscio di sangue periferico, utile per riconoscere cellule immature o di forma anomala;
• misurazione dell’emoglobina e dell’ematocrito;
• esami per escludere cause alternative, come carenze di ferro, vitamina B12 o folati e alterazioni della funzione renale o epatica.

In base al quadro clinico possono essere richiesti anche esami della tiroide, rame, indici di emolisi, test per infezioni virali e accertamenti per malattie autoimmuni. Questi esami non sono tutti necessari in ogni paziente.

Esame del midollo osseo

La conferma diagnostica richiede generalmente l’aspirato e la biopsia osteomidollare. I campioni vengono di solito prelevati dalla parte posteriore dell’osso del bacino, dopo anestesia locale.

L’aspirato consente di osservare la forma e il grado di maturazione delle cellule, contare i blasti, cioè le cellule più immature, e ricercare particolari alterazioni come i sideroblasti ad anello. La biopsia permette di valutare la struttura, la cellularità e l’eventuale fibrosi del midollo. I due esami forniscono informazioni complementari.

Analisi cromosomiche e molecolari

Sul campione di midollo si esegue normalmente l’analisi citogenetica, che ricerca alterazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi. Se l’esame non è tecnicamente valutabile, possono essere utilizzati test mirati come la FISH.

L’analisi molecolare ricerca mutazioni acquisite nelle cellule del midollo. È sempre più importante per definire alcuni sottotipi, stimare la prognosi e scegliere il trattamento. La presenza di una mutazione, però, non dimostra da sola una mielodisplasia: alterazioni simili possono comparire con l’età anche in persone senza malattia conclamata.

L’immunofenotipo mediante citometria a flusso può aiutare nei casi dubbi e nella diagnosi differenziale, ma non sostituisce l’esame morfologico, citogenetico e molecolare del midollo.

Diagnosi differenziale e valutazione del rischio

Prima di concludere per una mielodisplasia occorre escludere, tra le altre possibilità, carenze nutrizionali, effetti di farmaci o alcol, infezioni, malattie epatiche o renali, anemia aplastica, emoglobinuria parossistica notturna e altre neoplasie del sangue.

Dopo la diagnosi l’ematologo assegna un livello di rischio utilizzando sistemi prognostici che considerano citopenie, blasti, anomalie cromosomiche e, quando disponibili, mutazioni molecolari. Questa valutazione non serve soltanto a stimare l’andamento della malattia, ma orienta la scelta tra osservazione, terapia di supporto, farmaci diretti contro la malattia e trapianto.

Nei pazienti giovani, in presenza di una storia familiare sospetta o di determinate mutazioni può essere indicata una consulenza genetica. È particolarmente importante distinguere le mutazioni ereditarie da quelle presenti soltanto nelle cellule malate, anche per scegliere in sicurezza un eventuale donatore familiare.

Cura

Gli obiettivi del trattamento sono ridurre i sintomi, prevenire infezioni ed emorragie, limitare il bisogno di trasfusioni, migliorare la qualità di vita e, nelle forme a rischio elevato, rallentare la progressione verso la leucemia mieloide acuta. Il trapianto allogenico di cellule staminali è l’unico trattamento con potenziale curativo, ma può essere proposto soltanto a pazienti selezionati.

La scelta dipende dal livello di rischio, dal tipo e dalla gravità delle citopenie, dalle alterazioni genetiche, dall’età biologica, dalle altre malattie presenti, dall’autonomia della persona e dalle sue preferenze. Tutti i pazienti dovrebbero essere seguiti da un ematologo.

Osservazione e controlli

Nelle forme a rischio più basso, con valori del sangue relativamente stabili e senza sintomi importanti, può essere appropriata una sorveglianza attiva. Non significa trascurare la malattia: vengono programmati emocromi e visite periodiche, con frequenza adattata alla situazione.

L’esame del midollo non deve essere ripetuto a ogni controllo. È indicato soprattutto se l’emocromo peggiora, compaiono cellule immature nel sangue, si sospetta una progressione o occorre rivalutare la terapia.

Terapia di supporto

La terapia di supporto è importante a ogni livello di rischio e può comprendere:

• Trasfusioni di globuli rossi: vengono utilizzate quando l’anemia causa sintomi o raggiunge livelli considerati pericolosi in relazione alle condizioni del paziente. Non esiste una soglia identica per tutti. Le trasfusioni di sangue migliorano rapidamente i sintomi, ma il beneficio è temporaneo e le trasfusioni ripetute possono causare reazioni, formazione di anticorpi e accumulo di ferro.
• Trasfusioni di piastrine: sono riservate soprattutto a sanguinamenti, procedure invasive o trombocitopenia molto grave. L’impiego preventivo continuativo non è normalmente raccomandato, perché può favorire la formazione di anticorpi e ridurre l’efficacia delle trasfusioni successive.
• Trattamento delle infezioni: le infezioni richiedono una valutazione tempestiva e, quando necessario, antibiotici o altri antimicrobici. La profilassi antibiotica continuativa non è di routine, ma può essere considerata dall’ematologo in situazioni particolari.
• Fattori di crescita dei globuli bianchi: il G-CSF non viene usato regolarmente per correggere la neutropenia. Può essere impiegato per periodi limitati in pazienti selezionati con neutropenia grave e infezioni ricorrenti o complicate.
• Chelazione del ferro: nei pazienti che ricevono molte trasfusioni e hanno una prospettiva di vita sufficientemente lunga, i farmaci chelanti possono ridurre l’accumulo di ferro. La decisione considera ferritina, numero di trasfusioni, funzione di cuore, fegato e reni ed eventuale programma di trapianto. Questi farmaci possono causare disturbi gastrointestinali e problemi renali o epatici e richiedono controlli regolari.

Trattamento dell’anemia nelle forme a rischio più basso

I farmaci stimolanti l’eritropoiesi, come l’eritropoietina, possono aumentare la produzione di globuli rossi e ridurre il bisogno di trasfusioni. La probabilità di risposta è maggiore quando il livello di eritropoietina prodotto dall’organismo non è elevato e il fabbisogno trasfusionale è ancora limitato. Il beneficio non è immediato e il trattamento viene interrotto se non produce una risposta adeguata. Occorre controllare pressione arteriosa, emoglobina e rischio trombotico.

Luspatercept favorisce la maturazione dei globuli rossi ed è utilizzato nell’anemia trasfusione-dipendente associata a forme a rischio molto basso, basso o intermedio. Può ridurre il numero di trasfusioni e in alcuni pazienti permettere periodi di indipendenza trasfusionale. La scelta rispetto agli stimolanti dell’eritropoiesi dipende dalla probabilità di risposta, dalle caratteristiche del midollo e dalla presenza di sideroblasti ad anello o di una mutazione del gene SF3B1. Tra i possibili effetti indesiderati figurano stanchezza, diarrea, dolori muscolari o ossei, aumento della pressione e, più raramente, eventi trombotici. Non deve essere usato durante la gravidanza.

Imetelstat è un’opzione più recente, autorizzata per alcuni adulti con anemia trasfusione-dipendente, forme a rischio più basso senza delezione isolata 5q e risposta insufficiente o mancata idoneità agli stimolanti dell’eritropoiesi. Può ridurre il bisogno di trasfusioni, ma può causare neutropenia, trombocitopenia e alterazioni della funzione epatica. Richiede quindi un monitoraggio stretto; la concreta disponibilità dipende dalle condizioni di accesso e rimborsabilità.

Farmaci per forme specifiche

La lenalidomide è indicata soprattutto nelle forme a rischio più basso con anemia trasfusione-dipendente e delezione isolata del cromosoma 5q, quando le altre opzioni non sono sufficienti o adeguate. Può ridurre sensibilmente il bisogno di trasfusioni, ma può peggiorare inizialmente neutropenia e trombocitopenia e aumentare il rischio di trombosi. È altamente dannosa per il feto e richiede un rigoroso programma di prevenzione della gravidanza.

La terapia immunosoppressiva con globulina antitimocitaria, spesso associata a ciclosporina, è riservata a un piccolo gruppo di pazienti, in genere con forme ipocellulari e a rischio più basso. Può migliorare la produzione di cellule del sangue, ma comporta rischi di infezione, reazioni all’infusione, ipertensione e danni renali. Deve essere somministrata in centri ematologici esperti.

I farmaci che stimolano la produzione di piastrine non rappresentano un trattamento standard della mielodisplasia. Possono essere valutati in situazioni selezionate o nell’ambito di studi clinici.

Trattamento delle forme a rischio più elevato

Nelle forme ad alto rischio l’obiettivo è modificare l’andamento della malattia, ridurre i blasti e prolungare la sopravvivenza. L’eventuale possibilità di trapianto deve essere discussa precocemente.

Per i pazienti non candidabili immediatamente al trapianto, l’azacitidina è il trattamento farmacologico standard più consolidato. Può migliorare i valori del sangue, ridurre il bisogno di trasfusioni e rallentare la progressione, ma non produce una risposta in tutti i pazienti. L’effetto richiede spesso diversi cicli e il trattamento viene generalmente proseguito finché rimane efficace e tollerato.

L’azacitidina può inizialmente aggravare anemia, neutropenia e trombocitopenia, aumentando il rischio di infezioni ed emorragie. Sono inoltre possibili nausea, vomito, stanchezza e reazioni nella sede dell’iniezione. Durante la terapia sono necessari emocromi e controlli della funzione renale ed epatica.

La chemioterapia intensiva usata nella leucemia mieloide acuta non è un trattamento di routine per tutte le mielodisplasie ad alto rischio. Può essere considerata in pazienti selezionati, generalmente in buone condizioni e spesso come preparazione al trapianto. Può causare grave soppressione del midollo, infezioni, sanguinamenti, danni d’organo e infertilità.

Combinazioni con altri farmaci, compreso venetoclax, e numerose terapie mirate sono ancora oggetto di valutazione per le mielodisplasie e non devono essere considerate trattamenti standard al di fuori delle indicazioni autorizzate o di studi clinici.

Trapianto di cellule staminali

Il trapianto allogenico sostituisce il sistema emopoietico malato con cellule staminali provenienti da un donatore compatibile. È l’unico trattamento con potenziale curativo, ma comporta rischi importanti e non è adatto a tutti.

La candidatura non dipende soltanto dall’età anagrafica. Vengono considerati rischio della malattia, condizioni generali, funzionalità di cuore, polmoni, fegato e reni, fragilità, disponibilità di un donatore e preferenze del paziente. Il donatore può essere un familiare oppure una persona compatibile individuata nei registri.

I principali rischi comprendono infezioni gravi, tossicità degli organi, infertilità, mancato attecchimento, ricaduta e malattia del trapianto contro l’ospite, nella quale le cellule del donatore attaccano i tessuti del ricevente. Per questo il rapporto tra benefici e rischi deve essere valutato in un centro trapianti esperto.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi naturali in grado di curare la mielodisplasia. Un’alimentazione varia e sufficiente, un’attività fisica adattata alle energie disponibili e il trattamento delle altre malattie aiutano tuttavia a mantenere forza e autonomia. Ferro, vitamina B12 o folati sono utili soltanto in presenza di una carenza documentata; assumerli senza indicazione può essere inutile o dannoso.

È consigliabile non fumare, limitare l’alcol e concordare le vaccinazioni con l’ematologo. In presenza di trombocitopenia è importante evitare attività con elevato rischio di trauma e non assumere aspirina, antinfiammatori o integratori che favoriscono il sanguinamento senza aver consultato il medico.

Una buona igiene delle mani e l’attenzione ai contatti con persone malate possono ridurre il rischio di infezione, ma non sono necessarie restrizioni sociali generalizzate salvo diversa indicazione del centro curante.

Quando rivolgersi subito al medico

Chi soffre di mielodisplasia deve contattare rapidamente il medico o il centro ematologico in caso di febbre pari o superiore a 38 °C, brividi, difficoltà respiratoria, dolore toracico, sanguinamento che non si arresta, sangue nelle feci o nelle urine, comparsa improvvisa di numerosi lividi, forte debolezza, confusione o mal di testa intenso.

Fonti e bibliografia

• MDS Foundation
• NHS