Leucemia fulminante: cause, sintomi e mortalità

Introduzione

Parlando di leucemia si fa riferimento ad una serie di malattie accomunate dall’essere un tumore delle cellule del sangue.

Le diverse forme possono essere classificate in base alle modalità di comparsa:

• Acuta: esordio improvviso e grave
• Cronica: tende a peggiorare in maniera graduale

Oppure può essere classificata sulla base delle cellule colpite dal tumore:

• Leucemia linfocitica: sono colpiti i precursori intermedi dei linfociti T o B (una forma di globuli bianchi)
• Leucemia mieloide: sono colpiti i globuli rossi, le piastrine ed i globuli bianchi

Tendenzialmente la forma acuta è quella prevalente nei bambini, viceversa quella cronica ha maggior diffusione nei soggetti adulti.

La leucemia promielocitica acuta (APL), anche nota come leucemia fulminante, è una leucemia mieloide acuta (rappresenta circa il 15% dei casi totali); è caratterizzata da un eccessivo sviluppo dei promielociti (uno stadio maturativo dei granulociti) contenuti nel sangue e nel midollo osseo. La malattia insorge frequentemente nei soggetti di età compresa tra i 30 e i 40 anni, seppure abbia purtroppo un’incidenza elevata anche nei bambini.

Ancora oggi è difficile stabilire la causa della leucemia, ma sembrano essere coinvolti simultaneamente fattori endogeni ed esogeni (interni ed esterni all’organismo). Alla base della leucemia fulminante vi sono anomalie strutturali acquisite a carico di determinati cromosomi.

La sintomatologia ha esordio improvviso ed è simile a quella riscontrata nelle altre tipologie di leucemia, comprendendo

• febbre,
• pallore,
• emorragie (solitamente il primo sintomo che allerta il soggetto) anche gravi
• e stanchezza.

La diagnosi comprende l’esame obiettivo durante la visita medica, a cui seguono esami del sangue (emocromo completo e striscio del sangue periferico).

Il trattamento della leucemia promielocitica acuta prevede l’utilizzo di terapie prevalentemente medicinali e di trasfusioni di piastrine e plasma; nonostante permanga il rischio di recidiva anche dopo la cura, la prognosi ad oggi è molto buona e il tasso di letalità basso, a patto che la diagnosi sia tempestiva.

Cause

Le cause della leucemia promielocitica acuta sono le mediseime delle altre leucemie mieloidali e sono da ricercare in una combinazione di fattori endogeni, quindi propri del soggetto che si ammala e tipicamente genetici, e di fattori ambientali.

Le alterazioni genetiche acquisite derivano da una traslocazione di materiale fra i cromosomi 15 e 17, generando la produzione di una proteina anomala chiamata PML/RAR-alfa. In condizioni normali, dalle cellule staminali presenti nel midollo osseo si formano diversi tipi di cellule del sangue tra cui i leucociti (globuli bianchi), i globuli rossi e le piastrine; in questa condizione, invece, le cellule staminali del sangue non si differenziano in globuli bianchi restando promielociti (precursori delle cellule). Nei soggetti con leucemia, i globuli bianchi prodotti hanno carattere anomalo, ossia tumorale, entrando in circolo insieme alle altre cellule.

Tra i fattori ambientali responsabili dell’insorgenza di leucemia fulminante si annoverano invece:

• Esposizione a radiazioni (ad esempio esplosioni atomiche)
• Frequenti radioterapie e chemioterapie effettuate per la cura di altri tumori
• Esposizione a sostanze chimiche, come ad esempio
  • Fumo
  • Benzene (sostanza utilizzata nelle industrie chimiche)

Fattori di rischio

Alcuni fattori di rischio, aggiunti ad una predisposizione dell’individuo, possono concorrere per l’insorgenza della patologia:

• Fumo
• Malattie ereditarie con anormalità cromosomiche, tra cui la sindrome di Down e l’anemia di Fanconi
• Altre malattie del sangue (mielodisplasia, mielofibrosi o policitemia vera)
• Familiarità (più rara)
• Assunzione di farmaci chemioterapici o antiblastici
• Esposizione ad agenti chimici (a rischio i lavoratori delle industrie chimiche) e/o radiazioni

Sintomi

La sintomatologia della leucemia fulminante è improvvisa, in quanto forma acuta, ma può gradualmente comportare peggioramenti nello stato dell’individuo se non viene trattata tempestivamente.

In molti pazienti i primi sintomi consistono in emorragie, localizzate ad esempio a livello gastrointestinale (con presenza di sangue nelle feci), cutaneo (facile formazione di lividi, ma anche sangue dal naso e dalle gengive), genitale e uretrale (perdite di sangue), o del sistema nervoso centrale a causa della riduzione del numero di piastrine; in numerosi casi le emorragie cerebrali possono purtroppo essere letali poiché improvvise.

Nel complesso i sintomi associati alla leucemia comprendono:

• Sintomi da anemia (carenza di globuli rossi)
  • Stanchezza e malessere
  • Pallore
• Sintomi da leucopenia (carenza di globuli bianchi)
  • Infezioni frequenti (batteriche, fungine e virali)
  • Febbre
• Sintomi da piastrinopenia (carenza di piastrine)
  • Facili e frequenti ematomi
  • Sanguinamento di naso e gengive
  • Sanguinamento mestruale intenso
  • Formazione di petecchie (macchie sulla cute)
• Perdita di peso
• Dolori articolari
• Dolori ossei

Petecchie su una gamba (By James Heilman, MD – Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=49061280)

Sopravvivenza e complicazioni

A differenza della maggior parte delle leucemie, la forma promielocitica acuta ha una prognosi molto buona, con tassi di sopravvivenza a lungo termine fino al 90% a seguito di trattamento; il grosso scoglio da superare è tuttavia l’incidenza di morte precoce, che rimane ancora elevata riguardando circa un paziente su tre (morte entro 30 giorni dalla diagnosi), soprattutto quando il riconoscimento della malattia non è tempestivo.

Le complicazioni della leucemia acuta fulminante sono legate all’indebolimento del sistema immunitario (immunodepressione) sia a causa della condizione cellulare sia a causa delle cure farmacologiche che accompagnano il trattamento, e quindi anche alla maggiore probabilità di contrarre infezioni.

Un’altra complicazione che può essere anche letale riguarda le emorragie, come ad esempio quando colpiscono il cervello.

Le cure farmacologiche utilizzate per far fronte alla patologia potrebbero infine causare infertilità.

Diagnosi

Il sospetto di leucemia promielocitica acuta (APL) costituisce una vera emergenza medica. Data la rapidità con cui possono insorgere complicanze emorragiche fatali, il percorso diagnostico deve essere avviato immediatamente non appena i sintomi clinici o i primi esiti degli esami del sangue suggeriscono la patologia.

Il protocollo diagnostico attuale si articola in diverse fasi essenziali:

Valutazione clinica e test di laboratorio immediati

Il primo passo consiste in un emocromo completo con formula leucocitaria. I segnali tipici includono una marcata diminuzione di emoglobina e piastrine, associata a un numero di globuli bianchi che può essere basso, normale o molto elevato. Lo striscio di sangue periferico è fondamentale per identificare visivamente i promielociti atipici.

Contestualmente, è vitale eseguire un profilo della coagulazione completo (PT, PTT, fibrinogeno, D-dimero) per rilevare segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID), una condizione critica spesso associata all’esordio di questa leucemia.

Indagini sul midollo osseo

Per confermare la diagnosi è necessario il prelievo di midollo osseo tramite agoaspirato o biopsia osteomidollare. Il campione viene sottoposto a:

• Morfologia: analisi microscopica per identificare l’accumulo di promielociti granulosi.
• Immunofenotipizzazione: tecnica che analizza le proteine sulla superficie delle cellule per distinguere l’APL da altre forme di leucemia mieloide.

Conferma genetica e molecolare

La diagnosi definitiva si ottiene dimostrando l’alterazione genetica caratteristica. Vengono utilizzati test rapidi come la FISH (ibridazione in situ fluorescente) o la RT-PCR (reazione a catena della polimerasi) per identificare la traslocazione t(15;17) o il gene di fusione PML/RAR-alfa. Questi test non solo confermano la malattia, ma sono essenziali per monitorare la risposta alle cure nel tempo.

Imaging e monitoraggio

In alcuni casi, per escludere complicanze o valutare lo stato di salute generale, possono essere prescritti esami di diagnostica per immagini come la radiografia del torace, l’ecografia addominale o, in presenza di sintomi neurologici, una TC o una PET.

Cura

L’obiettivo della terapia per la leucemia promielocitica acuta è il raggiungimento della remissione completa, sia ematologica (scomparsa delle cellule malate al microscopio) che molecolare (scomparsa del gene di fusione PML/RAR-alfa). Grazie ai moderni protocolli, questa è oggi considerata una delle forme di leucemia con le più alte probabilità di guarigione definitiva.

Terapia d’induzione: l’approccio “senza chemio”

A differenza del passato, per la maggior parte dei pazienti (quelli a rischio basso o intermedio) lo standard di cura attuale evita la chemioterapia tradizionale, riducendo drasticamente la tossicità. L’approccio si basa sulla combinazione di due farmaci mirati:

• Acido Tutto-Trans-Retinoico (ATRA): un derivato della vitamina A che “costringe” le cellule leucemiche a maturare in globuli bianchi normali.
• Triossido di Arsenico (ATO): un farmaco che induce la morte programmata delle cellule tumorali e la degradazione della proteina anomala.

Nei pazienti ad alto rischio (caratterizzati da globuli bianchi molto elevati alla diagnosi), a questa combinazione viene solitamente aggiunto un farmaco chemioterapico (come l’idarubicina o la daunorubicina) o un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato per abbattere rapidamente la massa tumorale.

Terapia di supporto e gestione delle emergenze

Nelle prime fasi del trattamento, la gestione delle complicanze è fondamentale quanto la terapia antitumorale. Questo include:

• Trasfusioni frequenti di piastrine e plasma per mantenere i livelli di coagulazione in sicurezza.
• Monitoraggio e trattamento della “sindrome da differenziazione”, una reazione infiammatoria che può verificarsi quando i promielociti iniziano a maturare, gestita efficacemente con farmaci cortisonici.

Consolidamento e mantenimento

Dopo la remissione iniziale, seguono cicli di consolidamento (spesso ancora con ATRA e Arsenico) per eliminare ogni residuo minimo di malattia. Grazie all’efficacia di questi farmaci, la terapia di mantenimento a lungo termine non è più necessaria per molti pazienti che seguono i protocolli più recenti.

Stile di vita e recupero

Durante e dopo le cure, lo stile di vita gioca un ruolo cruciale nel recupero:

• Alimentazione e igiene: è fondamentale seguire una dieta equilibrata e osservare rigide norme igieniche per prevenire infezioni nel periodo di fragilità immunitaria.
• Attività fisica: un esercizio leggero e costante, compatibilmente con le forze del paziente, aiuta a contrastare la stanchezza cronica (fatigue).
• Supporto psicologico: data la natura traumatica di una diagnosi “fulminante”, il supporto specialistico è raccomandato per gestire l’impatto emotivo del percorso di cura.

In caso di recidiva, le opzioni includono il trapianto di cellule staminali (autologo o allogenico), sebbene questa necessità sia diventata meno comune grazie all’efficacia delle terapie di prima linea.

Prevenzione

È difficile prevenire l’insorgenza della leucemia fulminante; si possono evitare alcuni comportamenti a rischio, quali fumare, e sensibilizzare i soggetti che possono entrare frequentemente in contatto con sostanza tossiche rispetto ai rischi che corrono, così come quei soggetti che vivono in zone pericolose in questo senso.

Nonostante ciò, tendenzialmente rappresenta una patologia che difficilmente può essere prevenuta; è quindi raccomandabile rivolgersi tempestivamente al medico qualora si presentino segni e sintomi sospetti e anomali.

Fonti e bibliografia

• Jimenez, J. J., Chale, R. S., Abad, A. C., & Schally, A. V. (2020). Acute promyelocytic leukemia (APL): a review of the literature. Oncotarget, 11(11), 992.