Anemia di Fanconi: cause, sintomi e cura

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Introduzione

L’anemia di Fanconi, conosciuta anche con il nome pancitopenia di Fanconi, è un’anemia aplastica rara (1 ogni 136.000 nati) caratterizzata da anomalie genetiche ereditarie.

  • Anemia: Riduzione del numero di globuli rossi circolanti
  • Aplastica: Le cellule di midollo osseo da cui si sviluppano le cellule ematiche mature, tra cui i globuli rossi, sono danneggiate

In realtà il quadro sintomatologico è molto più complesso e grave rispetto alla sola anemia; si tratta di una malattia che si trasmette per via autosomica recessiva (per manifestare la malattia si deve ereditare il gene difettoso da entrambi i genitori), derivante da anormalità di funzionamento del midollo osseo, da cui normalmente si differenziano globuli bianchi, globuli rossi e piastrine dalle cellule promielociti; in questa condizione la produzione delle cellule è inficiata e l’organismo ne risulta carente (pancitopenia periferica).

Non vi sono preferenze sessuali nella trasmissione della patologia, anche se i maschi sembrerebbero più a rischio.

La malattia si presenta fin dall’infanzia e tende a peggiorare progressivamente; è caratterizzata da alterazioni a livello cutaneo come macchie sulla pelle o iperpigmentazione, disturbi oftalmologici, problematiche legate all’udito, problemi cardiaci o, più raramente, all’apparato uro-genitale.

Nei soggetti affetti da anemia di Fanconi si presentano anche malformazioni congenite (specialmente a carico di scheletro, cute, apparato urogenitale e SNC), dunque presenti fin dalla nascita, e una forte predisposizione allo sviluppare leucemie, nonché altri tipi di tumori.

Le aspettative di vita dei soggetti con anemia di Fanconi sono minori rispetto ai soggetti sani (la sopravvivenza è in media intorno ai 20-30 anni); nei casi più gravi la malattia risulta fatale nei primi 5-9 anni di vita dell’individuo.

La diagnosi viene effettuata prima con un controllo obiettivo, volto ad identificare eventuali anomalie e problematiche secondarie legate alla patologia, per poi effettuare un esame citogenetico da cui si osserva l’instabilità cromosomica ed eventuali alterazioni provocate dalla patologia.

Il trattamento viene effettuato attraverso il trapianto di midollo osseo o il trapianto di cellule staminali di un donatore considerato compatibile per evitare l’eventuale rigetto e le successive complicazioni spesso letali.

Causa e trasmissione

L’anemia di Fanconi è una malattia ereditaria caratterizzata da anomalie di alcuni geni (ne sono stati identificati 22 denominati FANC) coinvolti nella riparazione del DNA nei casi di danni causati da tossine.

L’ereditarietà della malattia, di tipo autosomico recessivo, passa attraverso la trasmissione del gene mutato sia da parte del padre che dalla madre; quando invece venga trasmessa una singola copia del gene da solo uno dei due genitori, il figlio sarà portatore sano della patologia e avrà il 50% di possibilità di trasmetterla a sua volta ad eventuali figli.

Nell’1% dei casi, l’anemia di Fanconi è legata al cromosoma X, ossia uno dei due cromosomi sessuali insieme al cromosoma Y, per cui viene trasmesso esclusivamente ai figli maschi dal genitore di sesso femminile; in questo caso è sufficiente una singola copia del gene per ammalarsi; le femmine, invece, devono possedere entrambe le copie per non essere esclusivamente portatrici sane.

Le mutazioni dei geni più frequenti riguardano i FANCA nel 60-70%, FANCC nel 10-15% e FANCG nell’8-10% dei casi; mutazioni a carico degli altri geni FANC, invece, sono più rare delle precedenti.

La patologia è dunque causata da una fragilità cromosomica che si osserva durante specifiche fasi dello sviluppo cellulare (specialmente durante le mitosi, ossia la divisione della cellula) e che provoca anomalie strutturali e funzionali molto gravi.

Sintomi

I possibili sintomi dell’anemia di Fanconi sono molteplici:

  • Malformazioni, anomalie e difetti del corpo:
    • Occhi (microftalmia e nistagmo)
    • Microcefalia e micrognazia (testa e mandibola piccole)
    • Mani e dita
    • Avambracci
    • Sordità
    • Ipogonadismo
    • Pigmentazione della pelle (macchie di vino o color caffellatte, vitiligine)
    • Difetti cardiaci
    • Difetti renali
    • Difetti uro-genitali
    • Malformazioni dell’esofago e ano-rettali
  • Deficit dello sviluppo
    • Statura bassa
    • Anoressia
    • Disabilità intellettiva
    • Disturbi dell’apprendimento
  • Insufficienza funzionale del midollo osseo (citopenia), ovvero una ridotta produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine
  • Altre malattie in comorbilità, tra cui:
    • Altre neoplasie
    • Leucemia acuta mieloide
    • Sindromi mielodisplastiche
  • Anemia

I disturbi che si notano solo con l’avanzare dell’età riguardano:

Complicazioni

L’anemia di Fanconi, oltre la compresenza di malattie quali leucemia, altri tumori e sindrome mielodisplastica, può indurre diverse complicazioni in grado di compromettere lo stato di salute del soggetto, tra cui frequenti infezioni ed emorragie che, in base alla loro localizzazione, potrebbero anche risultare fatali (ad esempio colpendo il cervello).

Diagnosi

A causa della rarità della malattia la diagnosi dell’anemia di Fanconi è molto complessa; parte dall’indagine anamnestica del soggetto e dalla valutazione obiettiva dello stesso volta ad identificare le eventuali anomalie e malformazioni fisiche che caratterizzano la patologia, nonché le familiarità e la possibile trasmissione genetica. Il test d’elezione utilizzato per effettuare la diagnosi è il test di fragilità cromosomica al diepossibutano (DEB test) che osserva l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche.

Possono essere inoltre richiesti:

  • Emocromo per controllare lo stato e la quantità delle cellule
  • Conta dei reticolociti, ossia dei globuli rossi immaturi
  • Biopsia del midollo

La diagnosi viene effettuata da un’equipe multidisciplinare per identificare anche quali aree dell’organismo sono state inficiate dalla malattia stessa, ad esempio con la collaborazione di:

  • Genetista
  • Ostetrico
  • Pediatra
  • Ematologo

Se il bambino, alla nascita presenta malformazioni tipiche della patologia si effettuano i test opportuni per la verifica; i segni dell’insufficienza funzionale del midollo osseo, invece, sono osservabili tra i 3 e i 12 anni.

Inoltre, quando vi sia familiarità con anemia di Fanconi, le donne che portano avanti una gravidanza vengono invitate a sottoporsi a test diagnostici prenatali:

  • Amniocentesi, che può essere effettuata dopo 15 settimane dal concepimento, effettuata prelevando un campione del liquido amniotico dal sacco che in cui è contenuto il feto;
  • Villocentesi, ossia il prelievo dei villi coriali, che può essere effettuato tra le dieci e le dodici settimane di gravidanza prelevando un frammento della placenta.

Cura

I soggetti affetti dalla condizione necessitano di un monitoraggio ed un trattamento continuativo nel tempo, sottoponendosi ad analisi e controlli strumentali seriati molto frequenti.

Il trattamento dell’anemia di Fanconi può prevedere:

  • Il trapianto di cellule staminali con le cellule prelevate dal soggetto con la patologia e sottoposte a trattamento;
  • Il trapianto di midollo da parte di un donatore considerato compatibile, come ad esempio un membro stretto della famiglia (figlio, fratello, genitore) per diminuire le probabilità che il midollo trapiantato venga rigettato;
  • Terapia a base di androgeni, ovvero ormoni sessuali maschili che possono stimolare la produzione cellulare di globuli rossi e piastrine. Il trattamento dev’essere continuativo, poiché non risulta efficace a lungo termine; inoltre, potrebbe avere effetti collaterali come l’insorgenza della leucemia;
  • La terapia genica, ancora in fase sperimentale, che prevede la sostituzione dei geni anomali con geni sani;
  • È inoltre possibile ricorrere ad interventi chirurgici specifici per le varie tipologie di malformazioni collegate alla patologia stessa;
  • Altre terapie di supporto riguardano trasfusioni di globuli rossi e piastrine nonché il trattamento specifico delle infezioni.

Data la possibilità che la patologia comporti la formazione di neoplasie e di leucemie, la prognosi è strettamente legata alla tempestività della diagnosi, sebbene quest’ultima spesso venga formulata tardivamente. Il trapianto di cellule staminali ha consentito di migliorare le aspettative di vita dei soggetti affetti da anemia di Fanconi.

Prevenzione

Essendo una patologia a carattere genetico non è purtroppo possibile prevenire nel senso tradizionale del termine l’anemia di Fanconi, sebbene sia possibile valutare geneticamente la coppia in caso di familiarità per la patologia.

Fonti e bibliografia

  • Mehta, P. A., & Tolar, J. (2018). Fanconi anemia. https://europepmc.org/article/nbk/nbk1401

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