Porpora trombocitopenica trombotica (TTP o sindrome di Moschcowitz)

Introduzione

La porpora trombotica trombocitopenica (PTT o sindrome di Moschcowitz, dal nome del primo medico che la descrisse) è una rara malattia ematologica. Nella maggior parte dei casi è acquisita e autoimmune, mentre più raramente è congenita, cioè dovuta a una variante genetica. È una condizione potenzialmente letale, ma una diagnosi rapida e le terapie oggi disponibili hanno migliorato notevolmente la prognosi.

I pazienti affetti da PTT sviluppano piccoli coaguli ricchi di piastrine nei vasi sanguigni dell’intero organismo, limitando o addirittura bloccando il flusso di sangue destinato agli organi, compresi quelli vitali come cervello, reni e cuore. Questo impedisce un corretto approvvigionamento di ossigeno ed energia, ostacolando il normale funzionamento degli organi e causando pericolose lesioni.

La formazione dei coaguli coinvolge le piastrine, minuscoli frammenti cellulari che normalmente partecipano alla riparazione dei tessuti e contribuiscono, ad esempio, a fermare il sanguinamento in caso di tagli e ferite.

Il nome della condizione ha infatti questo significato:

• “Trombotica” si riferisce ai coaguli di sangue.
• “Trombocitopenica” è una parola che indica una quantità di piastrine inferiore al normale, fenomeno che si verifica perché vengono consumate nella formazione dei piccoli coaguli, riducendo la quantità circolante.
• “Porpora” indica infine i caratteristici lividi viola causati dal sanguinamento sotto la pelle e favoriti dalla carenza di piastrine circolanti.

Gli attacchi di PTT esordiscono spesso improvvisamente e, senza un trattamento tempestivo, possono progredire rapidamente. La malattia è caratterizzata anche dalla distruzione dei globuli rossi, le cellule responsabili del trasporto dell’ossigeno, con sviluppo di una forma di anemia emolitica chiamata microangiopatica.

Petecchie da TTP (Shutterstock/Pepermpron)

Causa

La porpora trombotica trombocitopenica è la manifestazione di una grave carenza dell’enzima ADAMTS13. Questo enzima frammenta le forme molto grandi del fattore di von Willebrand, una proteina che favorisce l’adesione delle piastrine.

Quando ADAMTS13 è gravemente carente, il fattore di von Willebrand può favorire l’aggregazione incontrollata delle piastrine e la formazione di piccoli trombi nei vasi sanguigni.

La carenza può essere ereditata geneticamente oppure acquisita.

PTT ereditaria

La forma congenita della porpora trombotica trombocitopenica è trasmessa secondo un modello autosomico recessivo, che significa ereditare il difetto genetico da entrambi i genitori.

Nella maggior parte dei casi, tuttavia, i genitori sono inconsapevoli di essere portatori del difetto genetico perché, se si dispone di una copia sana e una difettosa del gene, il soggetto non manifesta la malattia ed è per questo definito portatore sano.

Quando entrambi i genitori sono portatori sani c’è:

• il 25% di probabilità che ciascun figlio nasca affetto dalla malattia;
• il 50% di probabilità che sia a sua volta portatore;
• il 25% di probabilità che erediti due copie sane.

Nel caso in cui solo un genitore sia portatore sano c’è:

• il 50% di probabilità che ciascun figlio sia a sua volta portatore sano;
• il 50% di probabilità che erediti due copie sane;
• nessuna probabilità che manifesti la malattia, se l’altro genitore non è portatore di una variante responsabile.

PTT acquisita

Nella forma acquisita, più correttamente chiamata PTT immune, l’enzima ADAMTS13 è prodotto dall’organismo, ma specifici autoanticorpi ne bloccano l’attività o ne accelerano l’eliminazione.

La malattia interessa soprattutto gli adulti ed è più frequente nelle donne. In molti casi non è possibile identificare un fattore scatenante preciso. Può tuttavia comparire o riattivarsi in associazione alla gravidanza, a malattie autoimmuni come il lupus, all’HIV, ad alcune infezioni o, più raramente, all’assunzione di determinati farmaci.

Il cancro, la chemioterapia, la chirurgia e il trapianto di cellule staminali del sangue e del midollo possono essere associati anche ad altre microangiopatie trombotiche, che assomigliano alla PTT ma hanno cause e trattamenti differenti. Per questo è indispensabile una diagnosi specialistica.

Sintomi

I sintomi della porpora trombotica trombocitopenica possono apparire in modo improvviso. La forma congenita può manifestarsi nell’infanzia, ma in alcuni pazienti rimane silente fino all’età adulta o emerge in occasione di infezioni, gravidanza o altri fattori di stress per l’organismo.

I sintomi sono causati da:

• sviluppo dei coaguli, con sintomi variabili a seconda del distretto interessato:
  • ridotta quantità di urina;
  • proteine nelle urine;
  • sangue nelle urine;
  • nausea, vomito e diarrea;
  • sintomi particolarmente pericolosi quando è interessato il cervello:
    • mal di testa;
    • disturbi del linguaggio;
    • confusione;
    • convulsioni;
    • coma;
    • ictus.
• carenza di piastrine, chiamata trombocitopenia o piastrinopenia:
  • petecchie e porpora: si definisce porpora lo sviluppo di lesioni sulla pelle causate da emorragia; le lesioni più piccole sono definite petecchie, quelle più estese ecchimosi o lividi.
• anemia dovuta alla distruzione dei globuli rossi:
  • pallore o ittero, cioè un colore giallastro della pelle o del bianco degli occhi;
  • stanchezza severa;
  • frequenza cardiaca accelerata, detta tachicardia, e/o mancanza di respiro.

Nei pazienti affetti dalla forma congenita, segni e sintomi possono ripresentarsi con frequenza variabile e acuirsi soprattutto durante infezioni, interventi chirurgici, gravidanza o altri periodi di stress per l’organismo.

Diagnosi

La porpora trombotica trombocitopenica è un’emergenza medica. Deve essere sospettata soprattutto quando gli esami mostrano contemporaneamente una marcata riduzione delle piastrine e un’anemia emolitica microangiopatica, senza un’altra spiegazione evidente. La classica associazione di trombocitopenia, anemia, febbre, disturbi neurologici e danno renale non è sempre presente: attendere la comparsa di tutti questi segni può ritardare pericolosamente il trattamento.

Valutazione iniziale

Il medico raccoglie informazioni sull’esordio dei sintomi, su episodi precedenti, gravidanza, infezioni, malattie autoimmuni, tumori, trapianti e farmaci assunti. L’esame obiettivo ricerca sanguinamenti cutanei, pallore, ittero, febbre e segni di interessamento neurologico, cardiaco o renale.

Gli accertamenti normalmente richiesti comprendono:

• emocromo completo, che mostra la riduzione delle piastrine e spesso dell’emoglobina; il numero dei globuli bianchi non è determinante per la diagnosi;
• striscio di sangue periferico, nel quale possono essere visibili gli schistociti, frammenti di globuli rossi danneggiati nel passaggio attraverso i piccoli vasi;
• esami dell’emolisi, tra cui reticolociti, aptoglobina, LDH e bilirubina. In genere si osservano LDH e bilirubina indiretta aumentate, aptoglobina ridotta e un incremento della produzione di nuovi globuli rossi;
• test di Coombs diretto, normalmente negativo nella PTT e utile soprattutto per escludere un’anemia emolitica causata da anticorpi diretti contro i globuli rossi;
• funzionalità renale, compresa la creatinina nel sangue, ed esame delle urine per ricercare sangue e proteine nelle urine;
• esami della coagulazione, come tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, fibrinogeno e D-dimero, utili nella diagnosi differenziale. Nella PTT i test della coagulazione possono essere normali o solo lievemente alterati;
• elettrocardiogramma e troponina per valutare un eventuale coinvolgimento del cuore, che può essere presente anche senza sintomi evidenti.

Esame dell’ADAMTS13

L’esame decisivo misura l’attività di ADAMTS13. Un’attività gravemente ridotta, generalmente inferiore al 10%, conferma la diagnosi di PTT nel contesto clinico appropriato.

Il campione di sangue dovrebbe essere prelevato prima di iniziare lo scambio plasmatico o di somministrare plasma, perché questi trattamenti possono modificare il risultato. Se il sospetto clinico è elevato, tuttavia, la terapia non deve essere rimandata in attesa del referto.

La ricerca degli anticorpi contro ADAMTS13 aiuta a identificare la forma immune. Se gli anticorpi non sono dimostrabili, soprattutto in presenza di episodi iniziati nell’infanzia, ricorrenti o associati alla gravidanza, può essere indicata l’analisi genetica del gene ADAMTS13 per confermare la forma congenita. La consulenza genetica può essere utile anche per i familiari.

Quando il risultato di ADAMTS13 non è immediatamente disponibile, il medico può utilizzare strumenti di valutazione clinica, come il punteggio PLASMIC, per stimare la probabilità di una carenza grave. Questi punteggi aiutano a decidere con quale urgenza iniziare la terapia, ma non sostituiscono il dosaggio dell’enzima.

Esami riservati a casi selezionati

Una tomografia computerizzata o una risonanza magnetica possono essere richieste in presenza di sintomi neurologici focali, trauma o sospetto sanguinamento. Altri esami vengono scelti in base al quadro clinico, per esempio test per infezioni, malattie autoimmuni, gravidanza o altre microangiopatie trombotiche.

L’esame del midollo osseo non è un accertamento di routine per la PTT. Può essere preso in considerazione soltanto quando i valori del sangue o l’evoluzione clinica fanno sospettare una diversa malattia ematologica.

Diagnosi differenziale

La PTT deve essere distinta da altre condizioni che possono causare anemia, piastrine basse e danno degli organi. Tra queste rientrano la coagulazione intravascolare disseminata, la sindrome emolitico-uremica associata alla tossina Shiga, le microangiopatie mediate dal complemento, l’ipertensione maligna, la sepsi, alcune reazioni ai farmaci e le microangiopatie associate a tumori o trapianti. In gravidanza devono essere considerate anche preeclampsia e sindrome HELLP.

La diagnosi e la gestione richiedono quindi il rapido coinvolgimento di un ematologo e, quando necessario, di neurologi, cardiologi, nefrologi, rianimatori o specialisti in medicina materno-fetale.

Complicazioni e prognosi

Molti pazienti rispondono al trattamento e possono recuperare completamente. Rimane tuttavia possibile una ricaduta, soprattutto nella forma immune quando l’attività di ADAMTS13 torna a ridursi.

Senza un trattamento immediato, la PTT può causare la continua formazione di coaguli nei piccoli vasi e diventare responsabile di gravi complicazioni, tra cui:

• infarto e altre lesioni cardiache;
• lesioni cerebrali;
• coma;
• problemi ai reni;
• riduzione del flusso sanguigno al sistema digestivo, che può causare diarrea, dolore all’addome e altri problemi digestivi;
• convulsioni.

Anche dopo la remissione alcune persone possono riferire stanchezza, difficoltà di concentrazione, disturbi dell’umore o altri problemi persistenti. Il controllo ematologico a lungo termine è quindi importante anche quando l’emocromo è tornato normale.

Cura

Gli obiettivi della cura sono bloccare rapidamente la formazione dei microtrombi, correggere la carenza di piastrine e l’emolisi, proteggere gli organi e ridurre il rischio di ricadute. La scelta dipende dal fatto che la PTT sia immune o congenita, dalla gravità dell’episodio, dall’età, dalla gravidanza e dalle altre condizioni del paziente.

Un episodio acuto richiede il ricovero immediato in una struttura con esperienza nelle microangiopatie trombotiche. Se il sospetto di PTT immune è elevato, il trattamento viene iniziato prima di conoscere il risultato di ADAMTS13, perché anche poche ore di ritardo possono aumentare il rischio di complicazioni.

Trattamento della PTT immune acuta

La terapia standard combina più interventi, ciascuno diretto contro un diverso meccanismo della malattia.

• Scambio plasmatico terapeutico: il plasma del paziente viene rimosso e sostituito con plasma di donatore. La procedura elimina una parte degli autoanticorpi e fornisce ADAMTS13 funzionante. In genere viene ripetuta ogni giorno finché le piastrine si sono stabilizzate e i segni di emolisi e danno agli organi sono regrediti. Può causare reazioni allergiche, alterazioni della pressione, squilibri degli elettroliti, infezioni o trombosi legate al catetere venoso.
• Corticosteroidi: farmaci cortisonici, come il prednisone, riducono la risposta immunitaria responsabile degli autoanticorpi. Vengono somministrati insieme allo scambio plasmatico e successivamente ridotti secondo la risposta. Possono provocare aumento della glicemia e della pressione, insonnia, alterazioni dell’umore, disturbi gastrici e maggiore suscettibilità alle infezioni.
• Caplacizumab: impedisce al fattore di von Willebrand di legare le piastrine e contrasta rapidamente la formazione dei microtrombi. Se iniziato precocemente nei pazienti con probabilità elevata o diagnosi confermata di PTT immune, accelera il recupero delle piastrine e riduce le riacutizzazioni durante il trattamento. Non elimina però gli autoanticorpi e deve quindi essere associato allo scambio plasmatico e alla terapia immunosoppressiva. Il principale effetto indesiderato è il sanguinamento, generalmente lieve, ma talvolta grave; particolare cautela è necessaria in chi assume anticoagulanti o antiaggreganti e prima di interventi chirurgici o procedure odontoiatriche.
• Rituximab: riduce i linfociti B che producono gli autoanticorpi. Viene spesso aggiunto precocemente, soprattutto nelle forme gravi, nelle recidive o quando la risposta iniziale non è soddisfacente, e può ridurre il rischio di nuove ricadute. Può causare reazioni durante l’infusione e aumentare il rischio di infezioni; prima della somministrazione è necessario valutare, tra l’altro, il rischio di riattivazione dell’epatite B. Può inoltre ridurre temporaneamente la risposta ai vaccini.

La durata dei singoli trattamenti viene stabilita in base all’andamento delle piastrine, dell’emolisi, dei sintomi e dell’attività di ADAMTS13. In particolare, sospendere caplacizumab mentre ADAMTS13 rimane gravemente ridotta può favorire una nuova riacutizzazione, per cui la decisione deve essere affidata al centro ematologico.

Forme resistenti o recidivanti

Se la malattia non risponde o peggiora nonostante la terapia, il caso deve essere rivalutato rapidamente per verificare la diagnosi e intensificare il trattamento. Possono essere modificati lo scambio plasmatico e l’immunosoppressione oppure impiegati, in centri esperti, altri farmaci diretti contro le cellule che producono gli autoanticorpi.

Farmaci come vincristina, ciclofosfamide, ciclosporina o altri immunosoppressori non rappresentano una normale prima linea e sono riservati a situazioni selezionate, perché le evidenze sono più limitate e gli effetti indesiderati possono essere importanti. La rimozione della milza viene oggi considerata soltanto in casi eccezionali, con ricadute ripetute e resistenti alle altre terapie.

Trattamento della PTT congenita

Nella forma congenita occorre sostituire l’enzima ADAMTS13 mancante. La terapia enzimatica sostitutiva con ADAMTS13 ricombinante è l’opzione preferita per la prevenzione a lungo termine degli episodi, quando indicata e disponibile attraverso i centri autorizzati. Viene somministrata per via endovenosa a intervalli stabiliti dallo specialista e può ridurre gli episodi acuti e le manifestazioni della malattia.

Le possibili reazioni comprendono mal di testa e reazioni di ipersensibilità, raramente anche gravi. Come per altre proteine terapeutiche, possono inoltre svilupparsi anticorpi che riducono la risposta al trattamento; per questo sono necessari controlli periodici.

Le infusioni di plasma rimangono un’alternativa importante quando ADAMTS13 ricombinante non è utilizzabile o disponibile e possono essere necessarie nel trattamento degli episodi acuti, secondo la situazione clinica. Il plasma fornisce l’enzima mancante, ma può causare reazioni allergiche, sovraccarico di liquidi e, molto raramente grazie agli attuali controlli, trasmissione di infezioni.

La frequenza della profilassi viene personalizzata in base agli episodi precedenti, ai valori delle piastrine e dell’emolisi, alle condizioni neurologiche e renali e alla presenza di fattori scatenanti. La gravidanza richiede una programmazione e un monitoraggio particolarmente attenti.

Terapie di supporto

Durante la fase acuta vengono controllati con attenzione cuore, cervello, reni, pressione arteriosa, equilibrio dei liquidi e segni di sanguinamento. Se necessario possono essere somministrate trasfusioni di globuli rossi e trattamenti per le complicazioni.

Le trasfusioni di piastrine vengono generalmente evitate perché potrebbero alimentare la formazione dei microtrombi. Possono essere considerate soltanto in caso di sanguinamento grave e potenzialmente letale o quando è indispensabile una procedura invasiva urgente, dopo valutazione specialistica.

Farmaci antiaggreganti e anticoagulanti non devono essere iniziati o sospesi autonomamente. Il loro uso dipende dal numero delle piastrine, dal rischio di trombosi e sanguinamento e dagli altri trattamenti in corso.

Follow-up e prevenzione delle ricadute

Dopo la remissione sono necessari controlli ematologici regolari con emocromo, indicatori di emolisi e misurazione dell’attività di ADAMTS13. Nella PTT immune, una nuova marcata riduzione di ADAMTS13 può precedere la ricaduta anche in assenza di sintomi. In questi casi lo specialista può proporre una terapia preventiva con rituximab, valutando benefici, rischi, eventuale gravidanza e condizioni individuali.

Devono essere segnalati al medico anche stanchezza persistente, problemi di memoria o concentrazione, ansia, depressione e sintomi cardiovascolari. Il follow-up può comprendere la valutazione della pressione arteriosa, della funzione renale e degli altri fattori di rischio cardiovascolare.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi casalinghi in grado di correggere la carenza di ADAMTS13 o sostituire le terapie. È utile seguire un’alimentazione equilibrata, non fumare, svolgere attività fisica compatibile con le condizioni cliniche e controllare pressione, peso e colesterolo.

Durante una fase di trombocitopenia o una terapia che aumenta il rischio di sanguinamento, attività con elevato rischio di trauma e farmaci come aspirina o antinfiammatori devono essere evitati, salvo diversa indicazione medica. Prima di assumere integratori o prodotti erboristici è opportuno consultare il centro curante, perché alcuni possono interferire con la coagulazione o con i farmaci.

Chi ha avuto una PTT dovrebbe informare medici e dentisti della diagnosi e dei trattamenti in corso. Una gravidanza deve essere pianificata insieme all’ematologo e a un centro ostetrico esperto, sia nella forma immune sia in quella congenita.

Quando rivolgersi subito al medico

La comparsa improvvisa di petecchie o lividi, debolezza intensa, pallore, ittero, mal di testa insolito, confusione, difficoltà nel parlare, dolore al petto, mancanza di respiro, convulsioni o riduzione dell’urina richiede una valutazione urgente. Chi ha già avuto la malattia deve contattare immediatamente il centro ematologico o il pronto soccorso, senza attendere che i sintomi peggiorino.

Fonti e bibliografia

• NIH
• MedLinePlus