Sindrome di Edwards (trisomia 18): cause, sintomi e conseguenze

Introduzione

La sindrome di Edwards, nota anche come trisomia 18, è una malattia cromosomica autosomica dovuta alla presenza di una copia extra del cromosoma 18.

• Cromosomica: significa che è conseguenza di un’alterazione del numero o della struttura dei cromosomi, che contengono il DNA.
• Autosomica: significa che l’alterazione non riguarda i cromosomi che determinano il sesso della persona.
• Copia extra del cromosoma 18: di norma ogni essere umano possiede 46 cromosomi, raggruppati in 23 coppie. Nella sindrome di Edwards è presente materiale genetico aggiuntivo del cromosoma 18, generalmente sotto forma di una terza copia completa.

È stata descritta per la prima volta dal Dr. Edwards nel 1960 ed è in genere caratterizzata da:

• ritardo della crescita intrauterina, ovvero durante la gravidanza,
• basso peso alla nascita,
• difetti cardiaci e anomalie di altri organi che si sviluppano prima della nascita,
• testa piccola e di forma anomala,
• mascella e bocca più piccole del normale,
• mani spesso chiuse a pugno, con alcune dita sovrapposte.

A causa delle anomalie che possono interessare organi e funzioni vitali, molte gravidanze si interrompono spontaneamente e la mortalità dopo la nascita rimane elevata. La sopravvivenza è tuttavia molto variabile: una parte dei bambini vive oltre il primo anno e, più raramente, fino all’infanzia, all’adolescenza o all’età adulta. I sopravvissuti presentano generalmente disabilità intellettiva e motoria grave e bisogni assistenziali complessi.

Cause

La sindrome di Edwards interessa circa 1 neonato ogni 5.500 nati vivi, anche se le stime variano tra le popolazioni. La probabilità che si verifichi la trisomia aumenta con l’età materna, ma la condizione può comparire a qualsiasi età.

Tra i neonati nati vivi si osserva una prevalenza maggiore nelle femmine, probabilmente legata a una migliore sopravvivenza durante la gravidanza e dopo la nascita.

La sindrome ha origine dalla presenza di materiale genetico aggiuntivo del cromosoma 18. Si distinguono tre forme principali:

• La trisomia 18 completa è la forma più comune ed è caratterizzata dalla presenza del cromosoma in eccedenza in tutte le cellule esaminate. Nella maggior parte dei casi deriva da una mancata separazione dei cromosomi durante la formazione della cellula sessuale, più spesso l’ovocita. La frequenza di questo errore aumenta con l’età materna.
• La trisomia 18 a mosaico è più rara e comporta la presenza di alcune cellule con trisomia e di altre con un normale numero di cromosomi. Le manifestazioni possono essere molto variabili e non dipendono soltanto dalla percentuale di cellule alterate rilevata nel sangue.
• La trisomia 18 parziale è rara ed è legata alla presenza di una porzione in eccesso del cromosoma 18 anziché dell’intero cromosoma. Segni e sintomi dipendono dalla posizione e dall’estensione del materiale genetico aggiuntivo.

Fattori di rischio

Non c’è nulla che una coppia possa fare per prevenire la sindrome di Edwards, né esistono azioni o comportamenti dei genitori che possano causarla. Il principale fattore associato alla trisomia 18 completa è l’aumento dell’età materna. Nelle forme parziali può invece essere coinvolto, raramente, un riarrangiamento cromosomico ereditato da un genitore sano.

Il rischio di recidiva dopo una gravidanza con trisomia 18 completa è generalmente stimato intorno all’1%, oppure corrisponde al rischio legato all’età materna quando questo è più elevato. Se uno dei genitori è portatore di una traslocazione bilanciata o di un altro riarrangiamento cromosomico, il rischio può essere maggiore e deve essere calcolato individualmente mediante consulenza genetica.

Sintomi

La sindrome di Edwards è caratterizzata da manifestazioni cliniche ampiamente variabili: sono state descritte più di 120 possibili anomalie. Nessuna caratteristica clinica, tuttavia, permette da sola di formulare una diagnosi certa.

Ogni bambino è unico e, come tale, manifesterà bisogni specifici in base ai problemi di salute che si presenteranno. I bambini hanno spesso un basso peso alla nascita e peculiari caratteristiche fisiche, oltre a possibili problemi cardiaci, respiratori, renali e gastrointestinali.

Nonostante i loro bisogni complessi, i bambini con sindrome di Edwards possono, anche se con tempi diversi rispetto ai coetanei, iniziare ad apprendere e soprattutto, come ogni bambino:

• manifestare una propria personalità,
• imparare al proprio ritmo,
• mostrare preferenze e riconoscere persone, oggetti o attività importanti per loro.

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Approfondimenti sui segni e sintomi

Molti casi vengono sospettati o identificati durante la gravidanza attraverso i test di screening e le ecografie del primo o del secondo trimestre. Tra i possibili reperti si osservano:

• rallentata crescita intrauterina del feto,
• eccesso di liquido amniotico, chiamato polidramnios,
• aumento della translucenza nucale nel primo trimestre o anomalie del cervello; le cisti del plesso coroideo possono costituire un indicatore ecografico soprattutto quando associate ad altri reperti,
• mani serrate con dita sovrapposte,
• difetti cardiaci,
• difetto della parete addominale a livello dell’ombelico, chiamato onfalocele,
• presenza di una sola arteria ombelicale anziché due.

Dopo la nascita il neonato potrebbe manifestare una combinazione variabile dei seguenti disturbi:

• Disturbi neurologici
  • Riduzione del tono muscolare, che può essere seguita da un aumento del tono. Il bambino può avere poca forza e difficoltà a sostenere il capo, con conseguente rallentamento delle tappe dello sviluppo.
  • Episodi di apnea.
  • Convulsioni.
  • Difficoltà nell’alimentazione a causa di una suzione debole o di problemi di deglutizione.
  • Ritardo dello sviluppo psicomotorio e disabilità intellettiva.
• Cranio e viso
  • Il cranio può essere più piccolo del normale.
  • Il viso può apparire di forma triangolare e asimmetrico, eventualmente con paralisi facciale.
  • Gli occhi potrebbero essere più piccoli, con alterazioni della distanza reciproca e anomalie delle palpebre e dell’iride, la parte colorata dell’occhio; alcuni neonati potrebbero essere affetti da cataratta.
  • Il naso potrebbe apparire prominente, con narici rivolte all’insù e anomalie delle vie aeree.
  • Anomalie congenite della bocca, tra cui labbro leporino e palatoschisi.
  • Anomalie delle orecchie, tra cui riduzione della dimensione del padiglione.
• Apparato scheletrico
  • Grave ritardo di crescita.
  • Collo corto.
  • Sterno corto, ossia ridotta lunghezza dell’osso che si trova nella parte centrale del torace.
  • Petto ampio, con o senza piccoli capezzoli ampiamente distanziati tra loro.
  • Ossificazione incompleta della clavicola.
  • Anomalie vertebrali, come emivertebre, vertebre fuse o scoliosi.
  • Malformazione della parete toracica, come il petto escavato.
  • Bacino stretto e difetti a livello dell’anca.
  • Anomalie delle mani: le dita possono essere lunghe e sovrapposte; nel pugno chiuso l’indice si sovrappone spesso al medio.
  • Piede equino, con la punta rivolta verso il basso, o piede a dondolo.
• Apparato cardiocircolatorio, interessato nella maggior parte dei pazienti
  • Difetti cardiaci, tra cui DIV, DIA, dotto arterioso pervio e tetralogia di Fallot.
  • Difetti delle valvole cardiache.
• Polmoni e vie respiratorie
  • Dimensioni ridotte dei polmoni.
  • Ridotta rigidità di strutture come trachea e laringe, che possono tendere a restringersi durante la respirazione.
  • Apnea ostruttiva o centrale.
  • Ipertensione polmonare a esordio precoce.
• Apparato gastrointestinale
  • Difetto della parete addominale a livello dell’ombelico, chiamato onfalocele.
  • Incompleta formazione dell’esofago, chiamata atresia esofagea, eventualmente associata a fistola tracheoesofagea.
  • Restringimento del passaggio tra stomaco e intestino, chiamato stenosi pilorica.
  • Incompleta formazione dell’intestino, come l’atresia ileale.
  • Ernia ombelicale.
• Apparato genito-urinario
  • Mancata discesa del testicolo, chiamata criptorchidismo.
  • Nel maschio, malformazione dell’uretra, il canale da cui esce l’urina, chiamata ipospadia, e micropene.
  • Nella femmina, malformazioni dei genitali esterni o degli organi riproduttivi interni.
  • Malformazioni del rene, come rene a ferro di cavallo e agenesia renale, oppure difficoltà nel deflusso dell’urina, come l’idronefrosi.
• Malformazioni del sistema nervoso centrale
  • Ipoplasia cerebellare.
  • Meningoencefalocele o, più raramente, anencefalia.
  • Idrocefalo.
  • Oloprosencefalia.
  • Malformazione di Arnold-Chiari.
  • Ipoplasia o agenesia del corpo calloso.

Diagnosi

La diagnosi può avvenire durante la gravidanza oppure dopo la nascita. È importante distinguere tra test di screening, che stimano una probabilità, e test diagnostici, che permettono di confermare o escludere la trisomia nelle cellule esaminate. Prima e dopo un test genetico dovrebbe essere offerta una consulenza che illustri finalità, limiti e possibili conseguenze del risultato, rispettando la scelta della donna o della coppia.

Screening durante la gravidanza

Il percorso di screening per le trisomie più comuni viene offerto a tutte le donne, indipendentemente dall’età materna. Prima dello screening è indicata un’ecografia per verificare vitalità, epoca gestazionale e numero di feti.

Quando disponibile presso strutture accreditate, il test prenatale non invasivo, o NIPT, può essere eseguito a partire dalla decima settimana. Analizza frammenti di DNA provenienti prevalentemente dalla placenta e circolanti nel sangue materno. È il test di screening più accurato per le trisomie 21, 18 e 13, ma non costituisce una diagnosi: sono possibili risultati falsamente positivi, falsamente negativi o non interpretabili.

Nei contesti in cui il NIPT non è disponibile come screening iniziale, può essere proposto il test combinato tra 11 settimane e 13 settimane più 6 giorni. Il calcolo considera l’età materna, la misurazione ecografica della translucenza nucale e il dosaggio di PAPP-A e frazione libera della beta HCG. I test sierologici del secondo trimestre possono comprendere altri marcatori, tra cui l’alfa-fetoproteina, ma oggi non rappresentano il metodo più accurato per lo screening della trisomia 18.

L’ecografia può mostrare restrizione della crescita, aumento della translucenza nucale, mani con dita sovrapposte o anomalie del cuore, del cervello, dei reni, della parete addominale e di altri organi. Nessun reperto ecografico, da solo, conferma la sindrome. Anche dopo un NIPT a basso rischio restano necessarie le ecografie raccomandate per valutare l’anatomia fetale, perché il test non identifica tutte le malformazioni o le condizioni genetiche.

Un risultato NIPT ad alto rischio deve essere seguito da consulenza genetica, ecografia approfondita e proposta di un test diagnostico invasivo. Lo stesso vale in presenza di translucenza nucale marcatamente aumentata, anomalie congenite maggiori o rischio molto elevato al test combinato. Non dovrebbero essere prese decisioni irreversibili basandosi soltanto su un test di screening.

Conferma prenatale

La diagnosi si ottiene analizzando i cromosomi fetali su un campione raccolto mediante:

• villocentesi, eseguibile in genere a partire dalla decima settimana e basata sul prelievo di tessuto placentare;
• amniocentesi, eseguibile a partire dalla quindicesima settimana e basata sul prelievo di liquido amniotico.

Entrambe sono procedure invasive e comportano un piccolo rischio di complicanze, compresa la perdita della gravidanza. La scelta dipende dall’epoca gestazionale, dai reperti ecografici, dal tipo di risultato da chiarire e dalle preferenze della donna dopo un’adeguata informazione.

Il cariotipo, cioè l’analisi del numero e della struttura dei cromosomi, conferma la trisomia e aiuta a distinguere la forma completa, a mosaico o parziale. Nei casi con anomalie strutturali può essere indicata anche l’analisi cromosomica mediante microarray, capace di individuare variazioni più piccole della quantità di DNA. Alcuni test rapidi possono fornire un risultato preliminare, ma il referto definitivo deve essere interpretato insieme all’analisi cromosomica completa.

Poiché la villocentesi esamina cellule della placenta, raramente il risultato può essere complicato da un mosaicismo confinato alla placenta. In queste situazioni può rendersi necessaria un’amniocentesi per chiarire il corredo cromosomico fetale.

Diagnosi dopo la nascita

Dopo la nascita la sindrome può essere sospettata sulla base delle caratteristiche fisiche, della crescita ridotta e delle malformazioni associate, ma deve essere confermata con il cariotipo eseguito su un campione di sangue. Se il quadro clinico suggerisce un mosaicismo non rilevato nel sangue, il genetista può valutare l’analisi di un altro tessuto.

Una volta confermata la diagnosi, gli accertamenti vengono scelti in base alle condizioni del bambino. In genere comprendono:

• visita neonatologica e genetica, con valutazione neurologica, respiratoria, nutrizionale e dello sviluppo;
• ecocardiogramma e visita cardiologica per individuare difetti congeniti e ipertensione polmonare;
• ecografia addominale e renale;
• valutazione della suzione e della deglutizione, con esami strumentali se si sospetta aspirazione di latte o alimenti nelle vie respiratorie;
• valutazione dell’udito e degli occhi;
• esami neurologici, studio del sonno, imaging cerebrale o altri test soltanto quando indicati dai sintomi e dagli obiettivi assistenziali.

Il cariotipo del bambino permette inoltre di stabilire se sia opportuno esaminare i cromosomi dei genitori. Questo è particolarmente importante nelle forme parziali o associate a una traslocazione, per definire il rischio nelle gravidanze successive.

Sopravvivenza

La sindrome di Edwards comporta un rischio molto elevato di morte spontanea durante la gravidanza. Tra i bambini nati vivi, la mortalità è maggiore nei primi giorni e nei primi mesi, ma il decorso non è uguale per tutti.

Le stime disponibili variano in base al tipo di trisomia, all’età gestazionale alla nascita, alle anomalie associate e agli interventi medici ricevuti. Circa il 10-25% dei nati vivi può superare il primo anno; una percentuale più piccola raggiunge l’infanzia o età successive. Le forme a mosaico e parziali possono avere un decorso più variabile e, in alcuni casi, una sopravvivenza maggiore rispetto alla trisomia completa.

Le femmine hanno mediamente maggiori probabilità di sopravvivenza rispetto ai maschi. Tra le principali cause di morte rientrano insufficienza respiratoria, apnee, infezioni, complicanze neurologiche e insufficienza cardiaca.

Le statistiche descrivono gruppi di pazienti e non consentono di prevedere con certezza il decorso del singolo bambino. La prognosi dovrebbe quindi essere discussa dopo aver considerato il tipo di alterazione cromosomica, le malformazioni presenti, la stabilità clinica e gli obiettivi della famiglia.

Cura

Non esiste una terapia capace di eliminare il cromosoma in più o correggere la causa genetica della trisomia 18. Gli obiettivi della cura sono alleviare dolore e altri sintomi, favorire alimentazione, respirazione, sviluppo e relazione con la famiglia, trattare le complicanze potenzialmente reversibili e, quando appropriato, prolungare la sopravvivenza senza imporre al bambino interventi sproporzionati rispetto ai benefici attesi.

Il piano assistenziale deve essere personalizzato. Può spaziare da cure orientate prevalentemente al comfort fino a trattamenti intensivi e interventi chirurgici selezionati. Le cure palliative pediatriche possono accompagnare entrambi gli approcci e non significano necessariamente rinunciare alle terapie: aiutano a controllare i sintomi, sostenere la famiglia e chiarire gli obiettivi di cura.

Pianificazione durante la gravidanza e alla nascita

In caso di diagnosi prenatale, è utile un incontro multidisciplinare con medicina fetale, genetica, neonatologia, cardiologia pediatrica, cure palliative e gli altri specialisti necessari. Alla donna e alla coppia devono essere illustrate in modo non direttivo tutte le opzioni disponibili, compresa la prosecuzione della gravidanza con un piano per il parto e l’assistenza neonatale oppure, nei limiti previsti dalla legge, l’interruzione della gravidanza.

Se la gravidanza prosegue, il piano dovrebbe indicare il luogo del parto, gli accertamenti da eseguire e le preferenze riguardo a rianimazione, ventilazione, alimentazione artificiale e altri trattamenti. Le decisioni possono essere riviste in qualsiasi momento in base alle condizioni del bambino e ai desideri informati della famiglia.

La diagnosi di trisomia 18, da sola, non giustifica l’esclusione automatica dalla rianimazione o da altri trattamenti potenzialmente utili. Allo stesso tempo, un’assistenza concentrata sul comfort, senza manovre invasive, costituisce un’opzione clinicamente ed eticamente appropriata quando rispecchia gli obiettivi della famiglia e l’interesse del bambino.

Respirazione e controllo dei sintomi

Le difficoltà respiratorie possono dipendere da apnee centrali o ostruttive, anomalie delle vie aeree, infezioni, aspirazione durante i pasti, ipertensione polmonare o problemi cardiaci. In base alla causa e agli obiettivi di cura possono essere utilizzati ossigeno, aspirazione delle secrezioni, supporto ventilatorio non invasivo o, in casi selezionati, ventilazione invasiva e tracheostomia.

Questi interventi possono migliorare l’ossigenazione e prolungare la vita, ma possono comportare ricoveri prolungati, dipendenza da dispositivi, infezioni e un notevole carico assistenziale. In presenza di apnee o rumori respiratori persistenti può essere indicata una valutazione delle vie aeree o uno studio del sonno.

Dolore, agitazione, affanno e secrezioni devono essere trattati indipendentemente dal piano scelto. Le cure palliative possono intervenire precocemente anche quando sono in corso terapie attive.

Alimentazione e crescita

La priorità è garantire un apporto nutrizionale sufficiente evitando che latte, cibo o saliva entrino nelle vie respiratorie. Se il bambino riesce a deglutire in sicurezza, l’alimentazione per bocca può essere sostenuta con posture, consistenze e tempi personalizzati.

Quando suzione e deglutizione sono inefficaci o rischiose può essere utilizzato temporaneamente un sondino nasogastrico. Se il supporto è necessario a lungo, può essere valutata una gastrostomia. Il sondino evita un intervento chirurgico, ma può spostarsi, irritare naso ed esofago e non elimina sempre il rischio di aspirazione. La gastrostomia facilita l’alimentazione prolungata, ma richiede anestesia e può causare infezioni, perdite o irritazione della cute.

Reflusso, stitichezza e vomito vengono trattati con misure alimentari e farmaci quando indicati. Le malformazioni gastrointestinali, come atresie o ostruzioni, possono richiedere chirurgia urgente o programmata dopo una valutazione multidisciplinare dei benefici e dei rischi.

Problemi cardiaci

Il trattamento dipende dal tipo di difetto cardiaco, dalla presenza di insufficienza cardiaca o ipertensione polmonare e dalle altre condizioni del bambino. Farmaci come i diuretici possono ridurre congestione e affanno, ma richiedono controlli della pressione, della funzione renale e degli elettroliti.

La chirurgia cardiaca correttiva o palliativa può essere presa in considerazione in bambini selezionati. La decisione non dovrebbe basarsi soltanto sulla diagnosi cromosomica, ma sulla complessità del difetto, sulla stabilità respiratoria e neurologica, sulle altre malformazioni, sulle probabilità di dimissione e sugli obiettivi della famiglia. L’intervento può ridurre i sintomi e, in alcuni casi, migliorare la sopravvivenza; rimangono tuttavia elevati i rischi di complicanze, ricoveri prolungati e necessità di ulteriori procedure.

Infezioni e altri problemi medici

Le infezioni batteriche, comprese polmonite, infezioni urinarie e otite media, vengono trattate con antibiotici quando appropriato. Gli antibiotici non sono utili contro le infezioni virali e non dovrebbero essere impiegati preventivamente senza una precisa indicazione.

Le convulsioni richiedono valutazione neurologica e, quando necessario, farmaci antiepilettici. La scelta tiene conto dell’efficacia, della sonnolenza, delle possibili interazioni e dell’eventuale compromissione di fegato o reni.

Problemi di udito e vista possono beneficiare di dispositivi, correzioni ottiche o altri interventi. Contratture, deformità dei piedi e scoliosi vengono gestite con fisioterapia, ausili, busti o chirurgia nei casi selezionati, soprattutto quando provocano dolore, limitano l’assistenza quotidiana o compromettono la respirazione.

Follow-up

I bambini che superano il periodo neonatale necessitano di un’assistenza coordinata dal pediatra insieme agli specialisti pertinenti. I controlli vengono adattati alle condizioni cliniche e possono comprendere:

• monitoraggio di peso, lunghezza, circonferenza cranica e stato nutrizionale;
• controlli cardiologici e respiratori;
• valutazione periodica di alimentazione e deglutizione;
• controlli di reni, vie urinarie, udito, vista, colonna vertebrale e articolazioni;
• valutazione neurologica e dello sviluppo;
• fisioterapia, terapia occupazionale e interventi sulla comunicazione, adattati alle capacità del bambino;
• assistenza domiciliare, supporto infermieristico e un piano per le urgenze.

La trisomia 18 è associata anche a un aumento del rischio di alcuni rari tumori infantili, in particolare epatoblastoma e tumore di Wilms. Non esiste un protocollo europeo universalmente condiviso: nei bambini che sopravvivono più a lungo, genetista e pediatra possono discutere con la famiglia vantaggi e limiti di un programma di sorveglianza con ecografie addominali ed eventuali esami del sangue.

Vaccinazioni, controlli pediatrici ordinari e cure preventive non dovrebbero essere esclusi soltanto per la presenza della trisomia. Ogni intervento va comunque concordato con la famiglia e inserito nel piano assistenziale complessivo.

Stile di vita e assistenza quotidiana

Lo stile di vita non può modificare l’alterazione cromosomica, ma alcune misure possono favorire il benessere. Sono utili un ambiente senza fumo, una corretta igiene delle mani, un’alimentazione impostata con il team curante, posture sicure durante e dopo i pasti e attività motorie o sensoriali adeguate alle capacità del bambino.

Non esistono diete, integratori o rimedi complementari in grado di curare la trisomia 18. Prodotti erboristici e integratori possono inoltre interferire con i farmaci o risultare rischiosi nei bambini con problemi cardiaci, epatici o renali e non dovrebbero essere somministrati senza il parere del pediatra.

Quando contattare il medico

È necessario chiedere assistenza medica urgente in presenza di difficoltà respiratoria, colorazione bluastra o molto pallida, apnee più lunghe o frequenti del solito, ridotta reattività, convulsioni, febbre nel neonato, vomito verde o persistente, addome gonfio, forte riduzione dell’alimentazione o dei pannolini bagnati oppure problemi con sondino, gastrostomia o altri dispositivi.

È infine essenziale fornire supporto psicologico, sociale e pratico alla famiglia, comprese indicazioni verso le organizzazioni di supporto, tra cui in Italia:

• Trisomia.org
• Agemo18

Fonti e bibliografia

• Edwards Syndrome – Palanikumar Balasundaram; Indirapriya Darshini Avulakunta.
• MedLinePlus