Sindrome di Prader-Willi: cause, sintomi, trasmissione e cura

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Introduzione

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una condizione genetica che causa un variegato spettro di manifestazioni; nell’infanzia è caratterizzata da una riduzione del tono muscolare (ipotonia), difficoltà di alimentazione, crescita ridotta e ritardi dello sviluppo. Nel giro di pochi anni emerge tuttavia una fame insaziabile, che porta ad un cronico eccesso di cibo (iperfagia) e conseguente obesità (che può a sua volta favorire la comparsa di diabete di tipo 2.

È causata da errori genetici sul cromosoma 15; la maggior parte dei casi non è ereditaria e si verifica quindi in modo casuale e imprevedibile.

In quanto malattia genetica non esiste ad oggi una cura, quindi la terapia è sostanzialmente mirata al supporto della persona (sia dal punto di vista psicologico che fisico) e alla prevenzione delle complicazioni.

Cause

Sindrome di Prader-Willi

Shuttestock/Kateryna Kon

La sindrome di Prader-Willi è una malattia genetica causata dalla presenza di difetti sul DNA, in particolare su una specifica regione del cromosoma 15 che influenza la regolazione dell’espressione genica (come e quando le istruzioni presenti sul DNA vengono utilizzate per la costruzione di proteine).

La maggior parte dei casi non è ereditaria, è invece frutto di eventi casuali che occorrono durante la nascita delle cellule riproduttive (ovuli e spermatozoi, rispettivamente nella donna e nell’uomo) o durante le primissime fasi dello sviluppo embrionale. In genere non si rileva alcuna ricorrenza familiare (con poche eccezioni).

Tra i possibili difetti figurano:

  • Delezioni: Una sezione di un cromosoma può essere persa o cancellata, insieme alle funzioni di cui era responsabile. La maggior parte dei casi di PWS (70%) deriva da una delezione in una regione del cromosoma 15 del padre (i corrispondenti geni della madre sul cromosoma 15 sono sempre inattivi e quindi incapaci di compensare la parte venuta meno). I geni paterni mancanti svolgono ad esempio un ruolo chiave nel controllo della fame e del senso di sazietà.
  • Disomia uniparentale materna (25% dei casi). Una cellula di solito contiene 46 cromosomi, 23 coppie ereditate rispettivamente da ciascun genitore. Normalmente sono quindi presenti 2 cromosomi 15, uno per ciascun genitore. In circa un quarto dei casi di PWS, il bambino possiede due copie del cromosoma 15 dalla madre e nessuna dal padre. Poiché i geni situati nella regione in questione sono normalmente inattivi nel cromosoma ereditato dalla madre, di fatto non esiste le funzioni di cui sono normalmente responsabili non possono essere in alcun modo espresse.
  • Difetto del centro dell’imprinting. I geni nella regione in questione, sul cromosoma proveniente dalla madre, sono normalmente inattivati a causa di un processo noto come “imprinting” che influisce sulla capacità della cellula di poter utilizzare o meno le istruzioni presenti. In una piccola percentuale di casi di PWS, il cromosoma 15 ereditato dal padre subisce lo stesso imprinting del gene materno, ad esempio a causa di una una piccola delezione (manca di materiale genetico). In questi casi, entrambe le copie del cromosoma 15 risulteranno inattive.

Sintomi

L’ipotesi prevalente è che i sintomi della sindrome di Prader-Willi possano essere causati da disturbi che si verificano a livello dell’ipotalamo, una regione del cervello dedicata tra l’altro alla regolazione del senso di fame e sete, temperatura corporea e anche dei ritmi circadiani (quando sia il momento di svegliarsi/dormire).

Alimentazione e metabolismo

Tra i sintomi più precoci spicca spesso l’incapacità del neonato di succhiare, che influisce sulla sua capacità di nutrirsi. Quasi tutti i neonati affetti da PWS hanno bisogno di aiuto per alimentarsi adeguatamente e supportare così la crescita fisica e di peso.

È ad esempio possibile ricorrere a dispositivi di allattamento dotati di valvole unidirezionali  simili a quelli utilizzati per problemi di palatoschisi (sono una sorta di biberon con tettarelle speciali, studiati per i bambini privi del riflesso di suzione).

Più raramente si rendono necessarie sonde nutrizionali, ma generalmente l’utilizzo viene meno nell’arco di 6 mesi. Più in generale si tratta di neonati che potrebbero aver bisogno di meno calorie del normale, a causa di un rallentamento del metabolismo proprio della sindrome, ma al fine di una corretta crescita si procede a frequenti e seriati controlli del peso per adattare la dieta garantendo un adeguato aumento di peso.

Nell’infanzia una compulsiva ricerca di cibo sostituisce progressivamente le precedenti difficoltà, ma sempre a causa del ridotto metabolismo (60% circa rispetto a bambini di pari età) è importante limitare l’apporto calorico per mantenere un peso sano.

Fame e metabolismo rallentato persistono in età adulta, rendendo necessario il ricorso ad ambienti controllati (armadietti e frigoriferi chiusi a chiave) per impedire un consumo incontrollabile (che può riguardare anche cibo avariato prelevato dalla spazzatura, tanto è il senso di fame). In alcuni soggetti il consumo compulsivo può arrivare a causare soffocamento, rottura dell’esofago e blocchi nel sistema digestivo.

Può ovviamente anche portare a un gravissimo aumento di peso e obesità patologica, oltre che relative complicazioni (diabete, problemi respiratori durante il sonno, …).

Aspetto fisico

Le manifestazioni estetiche della sindrome di Prader-Willi derivano da una scarsa regolazione di vari ormoni, tra cui l’ormone della crescita, gli ormoni tiroidei e probabilmente l’adrenalina. I pazienti affetti crescono lentamente e con evidente ritardo rispetto alle normali tappe dello sviluppo (stare in piedi, camminare, …).

I bambini tendono ad essere sostanzialmente più bassi dei loro coetanei. Possono avere mani e piedi piccoli e una curvatura patologica della schiena (scoliosi). Spesso hanno difficoltà a coordinare il movimento degli occhi (strabismo).

Potrebbero inoltre presentare:

  • occhi a mandorla
  • fronte stretta
  • ponte nasale stretto
  • labbro superiore sottile e bocca rivolta verso il basso
  • capelli, pelle e occhi insolitamente chiari.

Sviluppo sessuale

I neonati nascono spesso con organi sessuali sottosviluppati e da adulti sono tipicamente sterili.

I maschietti possono avere un pene particolarmente piccolo e uno o entrambi i testicoli potrebbero essere all’interno dell’addome (testicoli ritenuti). Anche le bambine mostrano genitali sottosviluppati.

Tipicamente a pubertà arriva con un certo ritardo e un completo sviluppo potrebbe non venire mai raggiunto, ad esempio:

  • i ragazzi potrebbero mantenere una voce acuta e non presentare molti peli sul viso e sul corpo
  • alle ragazze spesso non iniziano le mestruazioni fino ai 30 anni e il loro seno non si sviluppa mai completamente.

L’attività sessuale è tuttavia generalmente possibile, soprattutto in caso di terapia ormonale sostitutiva.

Sintomi cognitivi

I pazienti mostrano livelli variabili di disabilità intellettive; le difficoltà di apprendimento sono comuni, così come i ritardi nell’inizio dell’eloquio (parlare) e nello sviluppo del linguaggio.

Sintomi psico-comportamentali

Gli squilibri nei livelli ormonali possono contribuire alla genesi di problemi comportamentali e psichiatrici come:

  • scoppi d’ira,
  • testardaggine,
  • sintomi ossessivo-compulsivi,
  • stuzzicamento della pelle
  • e difficoltà nel controllare le emozioni.

I pazienti affetti da PWS ripetono spesso le stesse domande/affermazioni.

I disturbi del sonno possono comprendere eccessiva sonnolenza diurna e interruzioni del sonno.

Molti soggetti presentano infine una soglia del dolore particolarmente elevata, così come la quasi incapacità di vomitare (quindi entrambi i casi, qualora si verifichino, vanno affrontati come emergenza medica).

Complicazioni

La sindrome di Prader-Willi in sé non è pericolosa per la vita, ma l’alimentazione compulsiva e l’aumento di peso possono favorire lo sviluppo di gravi condizioni correlate all’obesità come:

Se la dieta è correttamente controllata e non si sviluppa sovrappeso la qualità di vita può essere buona, così come l’aspettativa di vita sostanzialmente normale.

L’aumento dell’appetito può esporre al rischio di soffocamento, è quindi importante che chi segue il paziente sia in grado di intervenire in caso di necessità.

Le alterazioni ormonali possono esporre al rischio di osteoporosi.

Sebbene molti adulti affetti dalla PWS siano in grado di prendere parte ad attività come il volontariato o lavoro part-time, è purtroppo improbabile che possano vivere una vita completamente indipendente.

Diagnosi

In molti casi di sindrome di Prader-Willi la diagnosi è suggerita dai sintomi fisici visibili nel neonato.

Se un neonato si dimostra incapace di nutrirsi e ha un corpo “flaccido” (ridotto tono muscolare) è possibile condurre specifici test genetici per trovare conferma dell’ipotesi.

I criteri diagnostici formali per ai fini della diagnosi dipendono invece dall’età dell’individuo; prima dei 3 anni il sintomo più rilevante è il tono muscolare estremamente ridotto (ipotonia),  mentre dai 3 anni in poi diventano evidenti altri sintomi come

  • obesità,
  • ritardi cognitivi,
  • difficoltà di apprendimento,
  • problemi comportamentali (in particolare legati al cibo).

AI fini della diagnosi i bambini di età inferiore ai 3 anni devono presentare almeno quattro criteri principali e almeno un criterio minore; dai 3 anni in poi sono richiesti almeno cinque criteri principali e almeno tre criteri minori.

Criteri principali:

  • Ipotonia (muscoli flaccidi)
  • Difficoltà a succhiare, che migliora dopo i primi mesi
  • Difficoltà di alimentazione e/o mancata crescita, che richiedono assistenza
  • Rapido aumento di peso tra 1-6 anni, con conseguente sviluppo di obesità grave
  • Fame incontrollabile
  • Caratteristiche facciali specifiche, tra cui fronte stretta e bocca rivolta verso il basso
  • Ridotto sviluppo degli organi genitali, pubertà incompleta e ritardata, infertilità
  • Ritardi dello sviluppo, disabilità intellettiva da lieve a moderata, difficoltà di apprendimento multiple

Criteri minori

  • Ridotta capacità di movimento e notevole affaticamento nella prima infanzia
  • Problemi comportamentali, in particolare scoppi d’ira, comportamento ossessivo-compulsivo, testardaggine, rigidità, furto e menzogna (soprattutto in relazione al cibo)
  • Disturbi del sonno, tra cui sonnolenza diurna e interruzioni del sonno notturno
  • Ridotta statura rispetto agli altri membri della famiglia, evidente all’età di 15 anni
  • Pelle, occhi e capelli di colore chiaro
  • Mani e piedi piccoli rispetto agli standard di altezza ed età
  • Mani strette
  • Miopia e/o difficoltà a mettere a fuoco con entrambi gli occhi contemporaneamente
  • Saliva densa
  • Difficoltà di pronuncia

Altri sintomi caratteristici

  • Elevata soglia del dolore
  • Incapacità di vomitare
  • Curvatura anomala della colonna vertebrale (scoliosi)
  • Attività precoce delle ghiandole surrenali, che può portare a sviluppo di pubertà precoce
  • Ossa particolarmente fragili (osteoporosi).

Diagnosi prenatale

È possibile una verifica prenatale (durante la gravidanza) per le gravidanze considerate a rischio, ovvero tra le donne con una storia familiare di sindrome di Prader-Willi (anche se la maggior parte dei casi si rivelano NON ereditari).

Cura

La sindrome di Prader-Willi ad oggi non ha cura, tuttavia la diagnosi precoce consente di prevenire o ridurre le possibili complicazioni, oltre a favorire un corretto approccio alle numerose sfide che la condizione impone di affrontare.

Una degli aspetti più importanti della gestione di un paziente affetto da PWS è il mantenimento di un peso normale, obiettivo inseguito principalmente attraverso una dieta sana ed equilibrata e attività fisica (purtroppo i farmaci soppressori dell’appetito non si sono mai rivelati utili né efficaci). L’appetito può essere tale da indurre a comportamenti difficili da prevedere o gestire, come nascondere o rubare il cibo.

Parallelamente si offre un supporto medico mirato ai diversi disturbi, ad esempio:

  • intervento chirurgico per la correzione del testicolo ritenuto (se necessario)
  • trattamenti ormonali (ad esempio con l’ormone della crescita) da iniziare fin dall’infanzia, per cercare di garantire
    • un corretto sviluppo muscolare, che supporterà anche attività quotidiane come camminare e correre
    • adeguati livelli di energia
    • un corretto sviluppo del viso, rendendo meno evidenti le caratteristiche facciali distintive associate alla sindrome di Prader-Willi;
  • nelle ragazze vengono spesso somministrati ormoni sostitutivi sessuali femminili (ad esempio mediante pillola contraccettiva) per favorire un corretto sviluppo/maturazione e prevenire l’osteoporosi, mentre nei ragazzi il ricorso al testosterone è più controverso;
  • antidepressivi (SSRI) e/o antipsicotici generalmente in età adulta e se necessari,
  • psicoterapia cognitivo-comportamentale.

Fonti e bibliografia

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