Sindrome del cri du chat: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La sindrome del cri du chat è una condizione presente sin dalla nascita che compromette, in misura variabile, la crescita e lo sviluppo del bambino; il nome (“pianto del gatto” in francese) deriva dal peculiare grido molto acuto, che ricorda quello di un gatto, prodotto dal neonato quando piange.

Il paziente, che si presenta in genere con una testa di dimensioni ridotte e un aspetto facciale caratteristico, può avere problemi di respirazione e difficoltà di alimentazione, oltre che disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo e del linguaggio e problemi comportamentali.

La sindrome del cri du chat è una malattia genetica, ma tipicamente non ereditaria, dovuta alla perdita, chiamata delezione, di una parte specifica del cromosoma 5; la gravità dei sintomi è influenzata dalla dimensione e dall’esatta posizione del difetto genetico, oltre che dalla presenza di eventuali altre anomalie cromosomiche.

La diagnosi può essere sospettata in base all’esame clinico e ai sintomi, ma deve essere confermata mediante un’analisi cromosomica.

Non esiste una terapia in grado di ripristinare il materiale genetico mancante. Una presa in carico precoce, multidisciplinare e personalizzata può tuttavia favorire lo sviluppo, migliorare la comunicazione e l’autonomia e prevenire o trattare numerose complicanze.

La mortalità è concentrata soprattutto nel primo anno di vita ed è generalmente associata a malformazioni congenite importanti o a gravi complicanze respiratorie. Le stime storiche indicano una mortalità complessiva intorno al 10%, ma il rischio varia sensibilmente da persona a persona. Molti pazienti raggiungono l’età adulta; la prognosi dipende soprattutto dalle caratteristiche dell’anomalia cromosomica, dalle malformazioni associate e dalla qualità della presa in carico.

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Cause

La sindrome del cri du chat si stima colpire un neonato ogni 20000-50000, a prescindere dall’etnia; è una malattia genetica, causata cioè da un’alterazione del patrimonio cromosomico.

Nella maggior parte dei casi non è una malattia ereditaria: la delezione si verifica per ragioni casuali durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo, oppure nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. Circa l’80-90% delle delezioni insorte in questo modo è di origine paterna. Più in particolare, la sindrome è causata dalla perdita di una porzione del braccio corto, indicato con la lettera p, del cromosoma 5.

La quantità di materiale genetico mancante è variabile e le delezioni più estese tendono a essere associate a manifestazioni più complesse, anche se non è possibile prevedere l’evoluzione individuale basandosi soltanto sulle dimensioni dell’anomalia.

In una minoranza dei casi, approssimativamente il 10-15%, la delezione deriva da un riarrangiamento cromosomico non bilanciato. Uno dei genitori può essere portatore sano di una traslocazione bilanciata, cioè di uno scambio di materiale tra cromosomi che non comporta perdita o guadagno di DNA nel genitore, ma che può essere trasmesso al figlio in forma sbilanciata.

Fattori di rischio

L’incidenza potrebbe essere leggermente superiore nelle femmine, ma non sono stati identificati fattori di rischio ambientali o comportamentali specifici e modificabili. Nella maggior parte dei casi la delezione compare casualmente e non dipende da comportamenti tenuti dai genitori durante o prima della gravidanza. Un rischio di ricorrenza superiore a quello della popolazione generale può essere presente quando uno dei genitori è portatore di un riarrangiamento cromosomico; per definirlo è necessaria la consulenza genetica.

Sintomi

Le manifestazioni cliniche dipendono fortemente dalle porzioni di DNA mancanti, in termini di dimensione e posizione; l’aspetto più caratteristico della sindrome del cri du chat è il pianto acuto, la cui origine è da attribuire all’alterazione anatomica della struttura della gola, in particolare della laringe, che può essere più piccola del normale ed essere accompagnata da altre modifiche come un’epiglottide più piccola e floscia. Non tutti i pazienti con pianto anomalo presentano queste caratteristiche, quindi potrebbero contribuire anche alterazioni di origine neurologica.

Il pianto, acuto e monotono, in genere diventa meno evidente con il passare dei mesi e degli anni.

Tra gli altri sintomi osservabili fin dalla nascita si annoverano inoltre:

• basso peso alla nascita e microcefalia, cioè una testa più piccola del normale,
• difficoltà a respirare,
• ridotto tono muscolare,
• difficoltà di alimentazione.

Questi fattori conducono a una compromissione della crescita e dello sviluppo fin dai primi anni di vita.

Tra gli altri sintomi sono stati descritti:

• caratteristiche facciali distintive, come un viso rotondo e paffuto (viso a luna piena, che tuttavia con gli anni può diventare lungo e stretto), un ampio ponte nasale, occhi molto distanziati, strabismo, pieghe palpebrali e cutanee anomale, orecchie basse, mascella piccola ed alterazione nell’allineamento dei denti superiori e inferiori (malocclusione).
• Alcuni pazienti presentano palatoschisi e/o labbro leporino, ugola bifida.
• La maggior parte dei bambini affetti mostra anche un certo grado di disabilità psicomotoria e intellettiva, da moderata a grave. La disabilità psicomotoria consiste nel ritardo nell’acquisizione di abilità che richiedono attività mentali e muscolari, come il controllo della testa, stare seduti e camminare. Lo sviluppo del linguaggio è particolarmente ritardato, ma di norma i bambini affetti capiscono il parlato meglio di quanto riescano a comunicare.
• Alcuni bambini possono mostrare iperattività o comportamenti autolesivi, ma anche movimenti ripetitivi e un attaccamento insistente agli oggetti, pur in presenza di una personalità spesso particolarmente socievole e affettuosa.

Una curvatura laterale anomala della colonna vertebrale (scoliosi) è una complicanza frequente, così come è aumentato il rischio di infezioni respiratorie, anche in relazione alle difficoltà di deglutizione e all’eventuale passaggio di alimenti nelle vie aeree, infezioni intestinali, infezioni alle orecchie e perdita dell’udito.

Circa il 15-20% dei neonati affetti presenta difetti cardiaci congeniti; tra quelli descritti figura il dotto arterioso pervio.

Reperti meno comuni comprendono:

• sviluppo di una lacerazione nel tessuto di sostegno dell’addome inferiore (ernia inguinale)
• reflusso gastroesofageo,
• anomalie del rene e delle vie urinarie,
• difficoltà respiratorie,
• malformazione congenita caratterizzata dalla fusione di due o più dita della mano o del piede (sindattilia) e altre malformazioni come la clinodattilia e il piede torto,
• disturbi della visione, come miopia e cataratta,
• prematuro ingrigimento dei capelli,
• nei neonati maschi i testicoli possono non riuscire a scendere nello scroto (criptorchidismo) e l’orifizio urinario può trovarsi nella parte inferiore del pene (ipospadia).

È stata infine segnalata un’associazione tra cri du chat e malattia di Hirschsprung.

Diagnosi

Diagnosi dopo la nascita

La sindrome del cri du chat può essere sospettata nel neonato in presenza del caratteristico pianto acuto associato a basso peso, microcefalia, ridotto tono muscolare, difficoltà di suzione o deglutizione e particolari caratteristiche del volto. Il pianto, tuttavia, non è presente in tutti i bambini e non è sufficiente da solo per formulare la diagnosi. Nei bambini più grandi il sospetto può nascere soprattutto da ritardo dello sviluppo, difficoltà marcate nel linguaggio, problemi di crescita e caratteristiche fisiche compatibili.

La valutazione iniziale comprende l’anamnesi familiare e della gravidanza, l’esame obiettivo, la misurazione di peso, lunghezza o altezza e circonferenza cranica e una valutazione neurologica e dello sviluppo. Il medico verifica inoltre la presenza di difficoltà respiratorie, problemi di alimentazione, malformazioni congenite e segnali di altre condizioni genetiche.

La conferma richiede un esame genetico. L’analisi cromosomica mediante microarray è spesso utilizzata perché permette di identificare la delezione, definirne con maggiore precisione dimensioni e posizione e rilevare eventuali ulteriori perdite o duplicazioni di DNA. L’esame del cariotipo rimane utile per riconoscere delezioni di maggiori dimensioni e riarrangiamenti cromosomici, comprese le traslocazioni. In casi selezionati il genetista può richiedere tecniche mirate, come la FISH, soprattutto quando il sospetto clinico è elevato ma il cariotipo non mostra anomalie evidenti.

Dopo la conferma è generalmente raccomandata la consulenza di genetica medica. L’esame cromosomico dei genitori aiuta a stabilire se la delezione sia comparsa spontaneamente o derivi da un riarrangiamento familiare e consente di stimare in modo più accurato il rischio per eventuali future gravidanze.

Valutazioni dopo la diagnosi

Gli accertamenti successivi servono a individuare le manifestazioni associate e a organizzare la presa in carico. In genere sono indicati:

• valutazione della crescita, dello stato nutrizionale, della suzione e della deglutizione;
• visita cardiologica con elettrocardiogramma ed ecocardiogramma, soprattutto alla diagnosi, per escludere cardiopatie congenite;
• controllo dell’udito e valutazione otorinolaringoiatrica;
• valutazione oculistica;
• esame neurologico e valutazione dello sviluppo motorio, cognitivo e comunicativo;
• controllo dell’apparato muscolo-scheletrico, con particolare attenzione a postura, piedi, anche e scoliosi;
• valutazione odontoiatrica precoce e controlli regolari.

Esami come lo studio strumentale della deglutizione, l’ecografia renale, la polisonnografia, l’elettroencefalogramma o altri accertamenti vengono richiesti in base ai sintomi. La risonanza magnetica cerebrale non è normalmente necessaria come esame di routine: può essere presa in considerazione in presenza di crisi epilettiche, segni neurologici insoliti, regressione delle capacità o altri quesiti clinici specifici, valutando anche l’eventuale necessità di sedazione.

Diagnosi durante la gravidanza

L’ecografia in gravidanza può evidenziare anomalie della crescita, del cuore, del cervello o di altri organi, ma questi reperti non sono specifici e possono anche essere assenti. L’ecografia, quindi, non può né confermare né escludere da sola la sindrome.

Una diagnosi prenatale certa richiede l’analisi del materiale fetale ottenuto mediante villocentesi o amniocentesi. Sul campione possono essere eseguiti microarray cromosomico, cariotipo o test mirati, scelti in base al motivo dell’accertamento e alla consulenza genetica.

Alcuni test prenatali non invasivi sul DNA fetale circolante propongono anche la ricerca della delezione 5p, ma per le microdelezioni non sono raccomandati come screening di routine. Un risultato positivo indica soltanto un aumento della probabilità e deve essere confermato con un esame diagnostico invasivo; un risultato negativo non esclude con certezza la sindrome.

La consulenza genetica è particolarmente importante quando un’ecografia o uno screening indicano una possibile anomalia, quando la sindrome è già presente in famiglia o quando uno dei genitori è portatore di un riarrangiamento cromosomico.

Cura

Gli obiettivi della cura sono garantire una respirazione e un’alimentazione sicure, favorire lo sviluppo motorio e comunicativo, aumentare l’autonomia, trattare le malformazioni e le altre condizioni associate e sostenere il benessere del paziente e della famiglia. Non esiste una terapia capace di correggere la delezione cromosomica, ma molti problemi possono essere prevenuti, ridotti o trattati mediante interventi precoci e coordinati.

Il programma assistenziale deve essere personalizzato, perché capacità e necessità possono variare notevolmente. La presa in carico può coinvolgere pediatra o medico di medicina generale, genetista, neuropsichiatra infantile, fisiatra, logopedista, fisioterapista, terapista occupazionale, dietista e, quando necessario, altri specialisti.

Alimentazione e assistenza nel neonato

Nei primi giorni di vita è importante valutare la capacità di succhiare, deglutire e coordinare respirazione e alimentazione. In presenza di tosse durante i pasti, soffocamento, voce o respiro umidi, pasti molto lunghi, scarso aumento di peso o infezioni respiratorie ricorrenti può essere necessario uno studio specialistico della deglutizione per verificare se latte o alimenti entrino nelle vie aeree.

L’allattamento al seno può essere possibile, ma deve essere valutato individualmente e sostenuto da personale esperto. Posizione durante il pasto, tettarelle o ausili specifici, consistenza degli alimenti e ritmo delle poppate devono essere adattati alle capacità del bambino. Gli addensanti non vanno utilizzati autonomamente, perché la scelta dipende dall’età e dal tipo di disturbo della deglutizione e può comportare effetti indesiderati.

Se l’alimentazione orale non è sicura o non permette un apporto adeguato, può essere necessario ricorrere temporaneamente o più a lungo a un sondino o a una gastrostomia. Questi strumenti possono migliorare nutrizione e idratazione e ridurre il rischio di aspirazione, ma richiedono addestramento della famiglia e controlli per possibili irritazioni, infezioni, ostruzioni o problemi gastrointestinali.

Riabilitazione e comunicazione

L’intervento riabilitativo dovrebbe iniziare precocemente e proseguire in base agli obiettivi individuali. Fisioterapia, psicomotricità e terapia occupazionale possono favorire il controllo della postura, il raggiungimento delle tappe motorie, la mobilità e l’autonomia nelle attività quotidiane. I progressi sono possibili anche nelle età successive, sebbene tempi e risultati non siano prevedibili con precisione.

La logopedia interviene sulla deglutizione, sui movimenti della bocca, sulla produzione dei suoni e sullo sviluppo del linguaggio. Poiché la comprensione è spesso migliore della capacità di esprimersi verbalmente, è utile introdurre presto forme di comunicazione aumentativa e alternativa, come gesti, immagini, simboli, tabelle o dispositivi elettronici. Questi strumenti non ostacolano lo sviluppo della parola e possono ridurre frustrazione e problemi comportamentali.

I programmi educativi devono essere personalizzati, con attività strutturate e obiettivi realistici. Il coinvolgimento della famiglia e il coordinamento tra servizi sanitari, scuola e riabilitazione aiutano a rendere più coerenti gli interventi. Le evidenze specifiche sono limitate dalla rarità della sindrome, ma l’esperienza clinica disponibile sostiene l’utilità di una riabilitazione precoce, continuativa e adattata alla persona.

Trattamento delle condizioni associate

Non esiste un farmaco specifico per la sindrome. Farmaci, dispositivi o interventi chirurgici vengono utilizzati soltanto per problemi ben definiti:

• le cardiopatie congenite possono richiedere controlli cardiologici, farmaci o correzione chirurgica;
• ipoacusia e otiti ricorrenti possono richiedere trattamento otorinolaringoiatrico, apparecchi acustici o altri ausili;
• strabismo, cataratta, miopia e altri disturbi visivi vengono trattati secondo le indicazioni dell’oculista;
• reflusso gastroesofageo, stitichezza e altri disturbi digestivi richiedono una valutazione specifica; i farmaci non sono sempre necessari e possono causare effetti indesiderati;
• scoliosi, piede torto o altre anomalie ortopediche possono essere gestiti con fisioterapia, ortesi o chirurgia nei casi più importanti;
• le crisi epilettiche, quando presenti, richiedono terapia antiepilettica scelta in base al tipo di crisi;
• malocclusione e carie richiedono controlli odontoiatrici regolari, igiene orale assistita ed eventuali trattamenti ortodontici;
• iperattività, ansia, disturbi del sonno, irritabilità o comportamenti autolesivi vengono affrontati prima di tutto ricercando dolore, difficoltà comunicative, problemi sensoriali o altre cause mediche e ambientali.

Per i problemi comportamentali sono generalmente preferiti interventi educativi e psicologici adattati alle capacità comunicative. I farmaci possono essere valutati dallo specialista quando i sintomi sono gravi o mettono a rischio il paziente, dopo averne considerato attentamente benefici ed effetti indesiderati, come sonnolenza, agitazione, variazioni dell’appetito o alterazioni del movimento.

Quando sono necessari interventi chirurgici o esami in sedazione, l’équipe anestesiologica deve conoscere la diagnosi e le eventuali anomalie delle vie respiratorie, difficoltà di deglutizione, cardiopatie o scoliosi.

Follow-up

I controlli devono continuare durante l’infanzia, l’adolescenza e l’età adulta. Frequenza e specialisti coinvolti dipendono dai problemi presenti, ma il follow-up comprende in genere crescita e nutrizione, sviluppo, comunicazione, udito, vista, salute orale, postura, mobilità, comportamento e qualità del sonno. Anche le capacità già acquisite devono essere sostenute, per limitarne la perdita in caso di inattività, dolore o malattia.

È importante offrire alla famiglia una consulenza genetica e un supporto psicologico e sociale. Il rischio che la condizione si ripresenti in una futura gravidanza è generalmente basso quando la delezione è comparsa spontaneamente, ma può essere significativamente più alto in presenza di un riarrangiamento cromosomico in uno dei genitori; la stima deve quindi essere individuale.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi naturali in grado di correggere la delezione cromosomica. L’alimentazione deve essere nutrizionalmente completa e avere una consistenza sicura, definita con i professionisti che seguono il paziente. Sono utili attività fisiche e ricreative compatibili con le capacità individuali, una routine regolare del sonno, una buona igiene orale e le vaccinazioni previste dal calendario nazionale. Integratori o prodotti erboristici vanno utilizzati solo in presenza di un’effettiva indicazione medica, perché possono provocare effetti indesiderati o interagire con i farmaci.

Quando rivolgersi al medico

È opportuno contattare rapidamente il pediatra o il centro di riferimento in caso di scarso aumento di peso, pasti sempre più difficili, tosse o soffocamento durante l’alimentazione, regressione delle capacità, nuovi problemi comportamentali, sospetta perdita dell’udito o peggioramento della postura. Difficoltà respiratoria, colorazione bluastra della pelle, perdita di coscienza, crisi convulsive prolungate, disidratazione o ripetuti episodi di soffocamento richiedono una valutazione urgente.

Fonti e bibliografia

• RareDiseases
• MedLinePlus