Sindrome di Apert: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

Parlando di cranio, ovvero delle ossa che racchiudono e proteggono il cervello, le suture sono le bande di tessuto che uniscono tra loro le diverse ossa di cui è composto; rappresentano il mezzo con cui il cranio può gradualmente espandersi con il progressivo aumento del volume del cervello, tanto durante la gravidanza quanto durante la crescita del bambino, indurendosi infine a maturazione terminata. Dopo la chiusura delle suture il cranio non è quindi più in grado di espandersi ulteriormente.

La craniosinostosi è una condizione caratterizzata da una chiusura con eccessivo anticipo delle suture, che limita così la possibilità per il cranio di adattarsi alla crescita del cervello.

La sindrome di Apert è una rara forma genetica di craniosinostosi, che si manifesta con caratteristiche anomalie del viso e degli arti, problemi dentali, disturbi della vista e respiratori e, in alcuni pazienti, difficoltà dello sviluppo o disabilità intellettiva.

Cause

La sindrome di Apert è una malattia rara, che si stima verificarsi con una frequenza compresa tra 1 su 65.000-200.000 nascite, a seconda dello studio.

Le mutazioni responsabili della sindrome di Apert si localizzano su un gene noto come FGFR2, che è responsabile delle istruzioni per la sintesi di una proteina chiamata “recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti”. Tra le sue molteplici funzioni la proteina FGFR2 svolge un ruolo chiave nello sviluppo prima della nascita segnalando alle cellule immature di trasformarsi in cellule ossee.

La mutazione in una parte specifica del gene FGFR2 altera la proteina e, da un punto di vista pratico, amplifica il segnale inducendo ad una maturazione troppo rapida, che promuove in ultimo la fusione prematura delle ossa di cranio, mani e piedi.

Maschi e femmine sono ugualmente colpiti e l’incidenza della malattia aumenta significativamente con l’età paterna (si ritiene che fornisca un vantaggio selettivo agli spermatozoi portatori del difetto genetico).

La sindrome di Apert ha

• penetranza completa (tutti gli individui affetti dall’anomalia genetica mostrano i sintomi della malattia)
• ma espressività variabile (alcuni pazienti sviluppano manifestazioni molto lievi mentre altri soffrono di gravissime disabilità).

Da un punto di vista genetico la condizione è autosomica dominante:

• autosomica: il difetto genetico NON è relativo a uno dei due cromosomi sessuali,
• dominante: è sufficiente un’unica copia mutata del gene.

Quasi tutti i casi derivano da nuove mutazioni, che si verificano cioè durante la formazione delle cellule riproduttive (ovuli o spermatozoi) in uno dei due genitori, oppure durante le primissime fasi dello sviluppo embrionale.

Sintomi

La sindrome di Apert è una malattia genetica caratterizzata da anomalie scheletriche, in cui spicca una chiusura prematura delle ossa del cranio (craniosinostosi) che

• ostacola la normale crescita del cranio,
• influisce sulla forma della testa e del viso.

È proprio la craniosinostosi la causa della maggior parte delle tipiche caratteristiche facciali della sindrome, come ad esempio

• testa con forma anomala, in cui la larghezza prevale sulla lunghezza,
• fronte ampia,
• occhi sporgenti a causa di orbite non sufficientemente profonde e distanti tra loro, con possibili disturbi della vista (tra cui strabismo),
• anomalie del naso (radice nasale depressa, deviazione del setto),
• ridotto sviluppo della mascella, con malocclusione e difetti della dentatura; in alcuni casi è presente anche una palatoschisi.

Le capacità cognitive nelle persone con sindrome di Apert sono variabili. Molte hanno un’intelligenza nella norma o una disabilità intellettiva lieve, mentre in alcuni casi può essere presente una disabilità moderata o grave.

L’altra caratteristica tipica della condizione è la sindattilia, ovvero la presenza di dita fuse insieme. Interessa sempre le mani, soprattutto le tre dita centrali, e frequentemente anche i piedi. La gravità della fusione è variabile e le mani tendono a essere più gravemente colpite rispetto ai piedi.

Alcuni pazienti sviluppano anomalie ossee a livello di gomiti o spalle, che possono limitare i movimenti e impedire l’esecuzione delle normali attività quotidiane; i difetti possono presentarsi su un solo lato del corpo o su entrambi.

A queste anomalie si associano spesso altri disturbi, come ad esempio

• disturbi di udito e infezioni ricorrenti (otiti) dovute a malformazioni della struttura dell’orecchio,
• ostruzione parziale delle vie aeree e difficoltà respiratorie dovute allo sviluppo anomalo del viso e della testa,
• sudorazione insolitamente abbondante (iperidrosi),
• pelle grassa con acne grave,
• zone di peli mancanti nelle sopracciglia.

Complicazioni

Le principali complicanze che possono verificarsi nei pazienti con sindrome di Apert comprendono:

• aumento della pressione intracranica, che può causare papilledema, cioè gonfiore della parte iniziale del nervo ottico, con rischio di danni alla vista e possibili conseguenze neurologiche;
• disturbi visivi;
• complicanze respiratorie;
• lesioni del midollo spinale e deficit neurologici nei pazienti con anomalie della colonna vertebrale, come la fusione di alcune vertebre;
• polmonite ab ingestis e altre complicazioni polmonari.

Diagnosi

La diagnosi viene generalmente sospettata alla nascita, o talvolta già durante la gravidanza, per la presenza della combinazione caratteristica di craniosinostosi, ridotto sviluppo della parte centrale del viso e sindattilia complessa delle mani e dei piedi. Non esiste un singolo criterio clinico valido per tutti: la valutazione deve essere eseguita da un’équipe esperta in malformazioni craniofacciali.

Valutazione clinica e genetica

La prima fase comprende la raccolta della storia familiare e un esame obiettivo completo. Il medico valuta la forma e la circonferenza del cranio, le fontanelle, le suture, il viso, il palato, le mani, i piedi e la mobilità delle articolazioni. Vengono inoltre ricercati problemi di respirazione, alimentazione, udito, vista e sviluppo psicomotorio.

Il test genetico permette di confermare la diagnosi identificando una variante patogena del gene FGFR2. Nei quadri tipici può essere analizzato direttamente questo gene; se le caratteristiche non sono conclusive, può essere indicato un pannello comprendente altri geni associati alle craniosinostosi. Una variante genetica di significato incerto, da sola, non conferma né esclude la sindrome.

La consulenza genetica aiuta la famiglia a comprendere il risultato, le modalità di trasmissione e il rischio per eventuali future gravidanze. Nella maggior parte dei bambini la mutazione è comparsa per la prima volta e non è presente nei genitori; una persona affetta ha invece una probabilità del 50% di trasmetterla a ciascun figlio.

Esami strumentali

La tomografia computerizzata del cranio, o TAC, con ricostruzioni tridimensionali permette di definire quali suture siano coinvolte e di pianificare l’intervento. Poiché utilizza radiazioni, viene eseguita con protocolli pediatrici a dose ridotta e ripetuta soltanto quando realmente necessaria.

La risonanza magnetica non è normalmente necessaria per dimostrare la chiusura delle suture. È riservata soprattutto ai casi in cui si debbano valutare il cervello, l’idrocefalo, la malformazione di Chiari o altre anomalie neurologiche. Le radiografie delle mani possono essere utili al chirurgo per stabilire l’estensione delle fusioni ossee; lo studio della colonna cervicale viene programmato quando si sospettano fusioni o instabilità vertebrali e prima di determinate procedure chirurgiche.

Gli esami del sangue non diagnosticano la sindrome di Apert e non sono richiesti di routine, salvo che servano a preparare un intervento o a indagare altri problemi clinici.

Valutazione delle possibili complicanze

Dopo la diagnosi sono normalmente indicati una visita oculistica pediatrica con valutazione del nervo ottico, un esame dell’udito e una valutazione delle vie aeree. In presenza di russamento, pause respiratorie, sonno agitato o sonnolenza diurna si ricorre alla polisonnografia, l’esame che misura la respirazione durante il sonno.

La pressione intracranica non può essere valutata con certezza dalla sola forma del cranio o da una singola immagine. Il controllo comprende l’andamento della circonferenza cranica, la ricerca del papilledema mediante esame del fondo oculare e, quando possibile, la tomografia a coerenza ottica del nervo ottico. Il monitoraggio diretto della pressione intracranica è invasivo e viene riservato ai casi selezionati in cui gli altri accertamenti non siano conclusivi.

Possono essere richieste ulteriori valutazioni neurologiche e neuropsicologiche, odontoiatriche, otorinolaringoiatriche, ortopediche, cardiologiche o renali, in base all’età, ai sintomi e alle anomalie riscontrate. La diagnosi differenziale comprende altre sindromi con craniosinostosi, come quelle di Crouzon, Pfeiffer, Muenke e Saethre-Chotzen.

Diagnosi prenatale

L’ecografia può evidenziare una forma anomala del cranio, occhi sporgenti, ridotto sviluppo del volto e soprattutto sindattilia delle mani e dei piedi. Questi segni possono tuttavia comparire o diventare riconoscibili soltanto nelle fasi più avanzate della gravidanza; un’ecografia normale non esclude quindi completamente la sindrome.

La risonanza magnetica fetale può essere utilizzata come approfondimento in casi selezionati. Se in famiglia è già nota una variante di FGFR2, oppure se le immagini fanno sospettare la sindrome, la diagnosi molecolare prenatale può essere eseguita su materiale ottenuto mediante villocentesi o amniocentesi. Essendo procedure invasive, la loro opportunità deve essere discussa con lo specialista in medicina fetale e con il genetista. Quando la variante familiare è conosciuta, può essere presa in considerazione anche la diagnosi genetica preimpianto.

Cura

Gli obiettivi della cura sono consentire una crescita adeguata del cranio, prevenire o trattare l’aumento della pressione intracranica, proteggere vista e respirazione e migliorare la funzione di mani, bocca e apparato uditivo. Non esiste attualmente una terapia capace di correggere la mutazione genetica: il trattamento combina interventi chirurgici, gestione delle singole complicanze, riabilitazione e controlli per tutta la vita.

La presa in carico deve iniziare precocemente presso un centro con esperienza nelle craniosinostosi sindromiche. L’équipe può comprendere pediatra, genetista, neurochirurgo, chirurgo craniofacciale e plastico, chirurgo maxillo-facciale e della mano, anestesista pediatrico, oculista, otorinolaringoiatra, audiologo, odontoiatra, ortodontista, neuropsichiatra infantile, logopedista e fisioterapista.

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Chirurgia del cranio

La correzione chirurgica della craniosinostosi è il trattamento standard. Non serve semplicemente a riaprire una sutura, ma ad aumentare lo spazio intracranico, rimodellare il cranio e ridurre il rischio di danni dovuti all’aumento della pressione.

L’intervento viene generalmente programmato nel primo anno di vita, spesso tra i 6 e i 9 mesi. Può essere necessario anticiparlo in presenza di pressione intracranica elevata, idrocefalo, grave difficoltà respiratoria o rischio per gli occhi. La tempistica e la tecnica dipendono dall’anatomia del bambino, dalle suture coinvolte, dalle condizioni respiratorie e dall’esperienza del centro.

Nella sindrome di Apert le linee guida europee privilegiano, in molti casi, l’espansione della parte posteriore del cranio mediante distrazione, una tecnica che sposta gradualmente le ossa e permette di ottenere un aumento significativo del volume. In altri casi può essere più adatto un rimodellamento diverso della volta cranica. Non esiste quindi un’unica operazione adatta a tutti.

Gli interventi possono comportare perdite di sangue e necessità di trasfusioni, infezioni, lesioni della dura madre con perdita di liquido cerebrospinale e complicanze anestesiologiche. Anche dopo una prima correzione la craniosinostosi può progredire e alcuni bambini hanno bisogno di ulteriori operazioni.

Chirurgia del viso e trattamento delle vie aeree

Il ridotto sviluppo della parte centrale del viso può causare apnea ostruttiva del sonno, difficoltà respiratorie, esposizione della cornea e grave malocclusione. Nei casi selezionati il viso può essere avanzato chirurgicamente mediante procedure come l’avanzamento Le Fort III o il monoblocco, spesso associati a distrazione ossea.

Quando possibile, questi interventi vengono eseguiti durante l’infanzia avanzata o l’adolescenza per ottenere risultati più stabili. Possono tuttavia essere necessari prima se sono minacciate la respirazione o la vista. Poiché il volto continua a crescere, talvolta occorre ripetere la procedura. I rischi comprendono sanguinamento, infezioni, cicatrici, recidiva della retrusione e problemi legati ai dispositivi di distrazione.

Il trattamento dell’apnea del sonno dipende dal punto in cui si trova l’ostruzione. Può comprendere la rimozione di adenoidi o tonsille ingrossate, supporti respiratori notturni come CPAP o BiPAP, dispositivi temporanei per mantenere aperte le vie aeree e, nelle forme più gravi, tracheostomia o avanzamento del volto. Le maschere per la ventilazione devono essere scelte e controllate con particolare attenzione perché una pressione prolungata sul volto può accentuarne la retrusione.

Trattamento della sindattilia

La chirurgia delle mani mira soprattutto a ottenere un pollice opponibile e dita sufficientemente mobili per afferrare gli oggetti, scrivere e svolgere le attività quotidiane. La prima fase viene spesso programmata tra i 6 e i 12 mesi, dando priorità alla separazione del pollice e delle dita di lunghezza diversa. Le procedure successive vengono distribuite nei primi anni di vita.

Nelle forme complesse non è sempre possibile o utile separare tutte le dita. Il piano deve essere personalizzato sulla base delle ossa, dei tendini, dei nervi e dei vasi presenti. Le possibili conseguenze comprendono cicatrici, rigidità, deviazione delle dita, restringimento progressivo degli spazi ricostruiti e necessità di nuovi interventi. La sindattilia dei piedi viene invece operata soprattutto se provoca dolore, difficoltà nel cammino o problemi con le calzature.

Gestione degli altri disturbi

• Vista: sono necessari controlli regolari per riconoscere precocemente papilledema, strabismo, ambliopia e danni da esposizione della cornea. Possono essere utilizzati occhiali, lubrificanti oculari e, quando indicato, interventi sulle palpebre o sui muscoli oculari.
• Udito: otiti e ipoacusia possono richiedere tubicini di ventilazione, apparecchi acustici o altri trattamenti scelti dall’otorinolaringoiatra e dall’audiologo.
• Denti, mascella e palato: controlli odontoiatrici precoci, ortodonzia e chirurgia ortognatica aiutano a gestire affollamento dentale, malocclusione e difficoltà di masticazione. La palatoschisi viene corretta chirurgicamente quando presente.
• Alimentazione e linguaggio: difficoltà di suzione, deglutizione o crescita richiedono una valutazione nutrizionale e logopedica. In presenza di aspirazione può essere necessario modificare la consistenza degli alimenti o ricorrere temporaneamente a modalità alternative di nutrizione.
• Sviluppo: fisioterapia, terapia occupazionale, logopedia, supporto neuropsicologico e interventi scolastici precoci vengono adattati alle necessità del bambino.
• Pelle: acne e iperidrosi possono essere trattate dal dermatologo con terapie analoghe a quelle utilizzate nelle persone senza sindrome, tenendo conto dell’età e delle altre condizioni cliniche.

Follow-up

Il monitoraggio continua anche dopo la chirurgia. Nei primi anni vengono controllati regolarmente crescita e forma del cranio, pressione intracranica, vista, respirazione durante il sonno, udito, colonna vertebrale e sviluppo. Nella sindrome di Apert l’esame del fondo oculare o la tomografia a coerenza ottica vengono spesso ripetuti ogni sei mesi almeno fino all’età scolare, con frequenza adattata alla storia clinica e agli interventi eseguiti.

Sono inoltre raccomandati controlli periodici odontoiatrici, ortodontici, audiologici e oculistici. La continuità dell’assistenza è importante anche nell’età adulta, quando possono persistere problemi respiratori, dentali, articolari, cutanei e psicologici.

Stile di vita

Nessuna dieta, integratore o rimedio casalingo può modificare la causa genetica della sindrome. Sono però utili una scrupolosa igiene orale, un’alimentazione adeguata alle capacità di masticazione e deglutizione, l’assenza di fumo negli ambienti frequentati dal bambino e il mantenimento di un peso salutare, perché il sovrappeso può aggravare l’apnea del sonno.

L’attività fisica va incoraggiata in base alle capacità individuali. Prima di praticare sport di contatto o attività che comportano marcate flessioni ed estensioni del collo è opportuno verificare con lo specialista l’eventuale presenza di anomalie delle vertebre cervicali.

Quando rivolgersi rapidamente al medico

È necessario contattare il centro specialistico in caso di mal di testa o vomito persistenti e inspiegati, cambiamenti della vista, sonnolenza insolita, perdita di abilità già acquisite, rallentamento anomalo della crescita della testa o peggioramento del rendimento e del comportamento. Questi sintomi possono essere compatibili con un aumento della pressione intracranica, ma richiedono una valutazione medica per individuarne la causa.

Pause respiratorie, colorazione bluastra della pelle, grave difficoltà a respirare, dolore o arrossamento intenso degli occhi e improvvisa riduzione della vista richiedono invece una valutazione urgente. Dopo un intervento devono essere segnalati tempestivamente febbre, gonfiore crescente, fuoriuscita di liquido dalla ferita o peggioramento delle condizioni generali.

Fonti e bibliografia

• Apert Syndrome – Christopher D. Conrady; Bhupendra C. Patel; Sandeep Sharma
• MedLinePlus