Anemia falciforme: sintomi, genetica, cause e cura

Introduzione

La drepanocitosi, meglio nota come anemia falciforme (detta anche “sickle cell anemia”), è una malattia del sangue che riconosce una causa genetica. L’anemia falciforme rientra nelle cosiddette emoglobinopatie, difetti cioè della struttura molecolare dell’emoglobina, la proteina che lega e trasporta l’ossigeno nel sangue.

L’emoglobina è di norma formata da quattro subunità proteiche, chiamate anche “catene”, di cui se ne individuano rispettivamente due alfa e due beta; nell’anemia falciforme le catene beta sono sostituite da catene S, di conformazione alterata a causa di un difetto genetico. La presenza dell’emoglobina S ha come conseguenza un’alterazione della forma dei globuli rossi, che invece della classica morfologia a disco biconcavo risultano a forma di falce. Ciò comporta un disturbo del circolo, poiché il sangue costituito da questi globuli rossi di forma anomala non riesce a scorrere normalmente nei vasi sanguigni, soprattutto in quelli più piccoli (capillari), dove i globuli rossi anormali, meno elastici, tendono a formare aggregati e occludere quindi i vasi.

La deformazione dei globuli rossi comporta quindi:

• un’alterazione del trasporto dell’ossigeno a livello dei tessuti,
• una precoce distruzione dei globuli rossi, che causa a sua volta anemia (ridotto quantitativo di emoglobina circolante) e ulteriori problematiche dovute al fatto che i globuli rossi così conformati tendono a ostruire i vasi sanguigni, causando problemi del circolo.

Queste alterazioni rendono conto dei sintomi caratteristici dell’anemia falciforme, che si presentano sin dalla nascita attraverso:

• ittero (colorazione giallastra di occhi e pelle), che si verifica quando un gran numero di globuli rossi vanno incontro a distruzione (emolisi),
• stanchezza,
• gonfiore doloroso delle mani e dei piedi (dattilite).

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Cause e genetica

Le emoglobinopatie, benché siano difetti qualitativi e non quantitativi dell’emoglobina (l’emoglobina è presente in quantità normale, ma difetta di efficacia nel suo legame con l’ossigeno), possono causare quadri clinici di una certa rilevanza. Sono state descritte oltre 400 varianti emoglobiniche, più o meno rilevanti, tra cui la variante S causa dell’anemia falciforme.

La causa esatta dell’anemia falciforme è una mutazione, cioè un’alterazione genetica che provoca la formazione di emoglobina strutturalmente anomala. Essendo un difetto genetico, questo può essere trasmesso alle generazioni successive:

• la malattia si presenta in omozigosi, ciò significa che si manifesta quando il soggetto eredita entrambe le copie difettose del gene (una di origine paterna e l’altra di origine materna);
• esistono anche i portatori sani (tratto falciforme), soggetti che hanno cioè una sola copia del gene alterato, mentre l’altra è normale e normalmente funzionante; questo implica che un figlio di due portatori sani abbia il 25% di possibilità di nascere malato (quindi omozigote), il 25% di essere sano e il 50% di essere a sua volta portatore;
• un genitore sano e l’altro portatore possono invece avere un figlio portatore nel 50% dei casi e un figlio sano nell’altro 50%. I portatori sani non sono dunque da considerare malati di anemia falciforme, in quanto producono anche emoglobina funzionante, che compensa la porzione difettosa.

L’emoglobina S è la più diffusa in Africa, dove l’anemia falciforme è una delle principali cause di morbilità e mortalità, in India e nel sud dell’Arabia, ma è una problematica riscontrabile in tutte le popolazioni in cui vi sia stata migrazione di soggetti di origine africana, Italia compresa (la frequenza più alta della malattia si registra nelle regioni del Sud, soprattutto in Sicilia); la ragione di questo legame territoriale è probabilmente da ricondurre inaspettatamente ad un’altra grave malattia, la malaria.

Anemia falciforme e malaria

Il portatore sano di anemia falciforme (tratto falciforme) è portatore di un’unica mutazione genetica e tipicamente non mostra alcun sintomo, perché possiede anche una copia funzionante e sana che del gene del DNA responsabile che compensa i difetti della copia mutata.

Possedere il tratto falciforme rappresenta una forma di protezione efficace nei confronti della malaria, malattia causata da parassiti protozoi del genere Plasmodium mediante puntura di zanzare infette. Questo sorprendente effetto deriva dal fatto che normalmente i parassiti invadono i globuli rossi e ne riorganizzano il contenuto per potersi riprodurre massivamente, fino a causarne la morte e ricominciare il ciclo.

L’emoglobina deforme presente nei pazienti portatori sani di anemia falciforme influisce sulla capacità di un parassita di completare questo ciclo, consentendo al sistema immunitario di eliminare il globulo rosso invaso dal protozoo prima della sua replicazione: questo significa di fatto meno parassiti in circolo (dal 50 al 90% in meno) e decorso (sintomi) più lieve e rapido.

A questo punto scoprire che le aeree in cui la malaria è/era più diffusa si sovrappongono abbastanza fedelmente a quelle caratterizzate dalla più alta percentuale di persone con tratto falciforme non dovrebbe sorprendere troppo: la malaria è così pericolosa che questa mutazione genetica ha consentito ai portatori di aumentare in percentuale, rappresentando un adattamento efficace alle condizioni ambientali. In altre parole la selezione naturale ha in qualche modo privilegiato il portatore sano, che non risulta colpito dalle complicazioni dell’anemia e contemporaneamente è in parte protetto da quelle della malaria.

Si noti tuttavia che sviluppare l’anemia falciforme (ovvero possedere entrambi i geni mutati, non solo uno) non fornisce la stessa protezione, ma è anzi associata ad una mortalità addirittura superiore a quelli sani.

Fonte: Sickle Cell & Malaria

Sintomi

L’anemia falciforme può manifestarsi con quadri clinici molto eterogenei; I soggetti che presentano un solo gene danneggiato (eterozigoti) spesso non manifestano alcun sintomo, se non forme leggere di anemia e stanchezza (portatori del «trait falcemico»).

I portatori di entrambi i geni alterati manifestano invece i sintomi già nella prima infanzia, ma con una severità variabile da un soggetto all’altro.

I principali sintomi dell’anemia falciforme possono essere raggruppati in:

• episodi dolorosi chiamati crisi falciformi, che possono essere molto gravi e durare fino a una settimana e più;
• un aumentato rischio di infezioni gravi;
• anemia cronica, che causa una ridotta efficacia dei globuli rossi nel trasportare ossigeno all’organismo; è dovuta ad una precoce distruzione dei globuli rossi contenenti emoglobina S, che presentano un’emivita di gran lunga inferiore rispetto al normale (20 giorni invece di 120 dei globuli rossi normali); l’anemia a sua volta comporta la presenza di spossatezza (astenia), fiato corto, pallore, mal di testa, palpitazioni.

La sintomatologia della crisi di falcizzazione, termine usato per descrivere gli episodi acuti, ha invece caratteristiche variabili e sintomi che includono dolori di varia entità e in molteplici distretti corporei, dovuti all’occlusione dei capillari da parte dei globuli rossi a falce. Le crisi occlusive si presentano con tempistiche variabili, con una latenza variabile da giorni a mesi e i dolori compaiono improvvisamente, a causa dello scarso afflusso di sangue nella zona interessata; la durata media è di 7 giorni può interessare

• mani o piedi (soprattutto nei bambini piccoli)
• costole e sterno
• colonna vertebrale
• bacino
• addome
• gambe e braccia.

La frequenza con cui si verificano questi attacchi è variabile, da ogni poche settimane a meno di 1 all’anno; non è nemmeno troppo chiaro cosa scateni queste crisi, ma tra i fattori di rischio sono stati segnalati tempo atmosferico (in forma di vento, pioggia o freddo), disidratazione, stress o esercizio fisico intenso.

Complicazioni

Oltre ad una qualità di vita fortemente compromessa dalla persistente anemia, il paziente affetto da anemia falciforme può sviluppare:

• ritardo dello sviluppo nell’infanzia;
• calcoli biliari (che possono indurre lo sviluppo di ittero);
• dolore osseo e articolare;
• priapismo negli uomini (erezione dolorosa e persistente);
• ulcerazioni alle gambe;
• disturbi della vista;
• ipertensione polmonare;
• incidenti cerebrali vascolari, da fenomeni occlusivi soprattutto a livello dei piccoli vasi che causano TIA, ischemie e microinfarti;
• sindrome polmonare acuta: è una delle complicazioni più pericolose della malattia, dovuta all’infiltrazione dei globuli rossi nel circolo polmonare e/o alla conseguente infezione (polmonite);
• progressivo deterioramento della funzionalità di organi e tessuti colpiti ripetutamente dalle crisi vaso-occlusive; è in particolare interessata la milza, che è l’organo deputato alla distruzione dei globuli rossi e assume un ruolo importante nel combattere le infezioni, che possono dunque risultare molto pericolose;
• infezioni a livello respiratorio (broncopolmoniti), del sistema nervoso (meningiti), osseo (osteomieliti), di varia entità fino alla sepsi (quadro di infezione generalizzata).

Diagnosi

La diagnosi si basa su:

• quadro clinico caratterizzato da una sintomatologia compatibile,
• accurata anamnesi familiare,
• specifici esami sul sangue (rilevazione della presenza dell’emoglobina S mediante metodo elettroforetico); la definizione precisa della variante emoglobinica può richiedere ulteriori indagini eseguite in laboratori specialistici (test genetici).

Attualmente è previsto uno screening neonatale dell’anemia falciforme, essenziale per una diagnosi precoce, in modo da attuare il trattamento quanto prima ed evitare quindi le possibili complicazioni e i danni irreparabili che la patologia comporta.

Cura

Il trattamento dell’anemia falciforme deve essere il più precoce possibile ai fini della prevenzione delle temibili complicanze; le misure terapeutiche prevedono:

• trasfusioni di sangue, in modo da ridurre la concentrazione di emoglobina S circolante e trattare l’anemia, prevenire ictus e ischemia, ridurre i dolori cronici;
• antibiotici per il trattamento/prevenzione delle infezioni e regolare vaccinazione per le malattie infettive di cui è disponibile un vaccino;
• farmaci per il controllo del dolore delle crisi;
• utilizzo dell’idrossiurea, un farmaco inserito di recente nel trattamento dell’anemia falciforme, che aiuta a ridurre la frequenza delle crisi dolorose e delle trasfusioni; questo farmaco ha anche la capacità di aumentare la produzione di emoglobina fetale, la forma di emoglobina presente nella vita fetale e che non viene più prodotta nell’adulto. La presenza di emoglobina fetale riduce la concentrazione di emoglobina S, limitando la sintomatologia. Il trattamento con idrossiurea può avere effetti collaterali anche importanti, per cui viene somministrato sotto stretto controllo medico e solo dopo appropriata prescrizione specialistica; tra gli altri farmaci in uso spicca anche il crizanlizumab, un anticorpo monoclonale che può essere dato in monoterapia o in associazione all’idrossiurea;
• acido folico, utile nella prevenzione dell’anemia;
• infusione di liquidi, utile a prevenire le crisi dolorose;
• trapianto di midollo, indicato in casi selezionati, in base alla gravità della malattia.