Anemia falciforme: sintomi, genetica, cause e cura

Introduzione

La drepanocitosi, meglio nota come anemia falciforme (detta anche “sickle cell anemia”), è una malattia del sangue che riconosce una causa genetica. L’anemia falciforme rientra nelle cosiddette emoglobinopatie, difetti cioè della struttura molecolare dell’emoglobina, la proteina che lega e trasporta l’ossigeno nel sangue.

L’emoglobina è di norma formata da quattro subunità proteiche, chiamate anche “catene”, di cui se ne individuano rispettivamente due alfa e due beta; nell’anemia falciforme le catene beta sono sostituite da catene S, di conformazione alterata a causa di un difetto genetico. La presenza dell’emoglobina S ha come conseguenza un’alterazione della forma dei globuli rossi, che invece della classica morfologia a disco biconcavo risultano a forma di falce. Ciò comporta un disturbo del circolo, poiché il sangue costituito da questi globuli rossi di forma anomala non riesce a scorrere normalmente nei vasi sanguigni, soprattutto in quelli più piccoli (capillari), dove i globuli rossi anormali, meno elastici, tendono a formare aggregati e occludere quindi i vasi.

La deformazione dei globuli rossi comporta quindi:

• un’alterazione del trasporto dell’ossigeno a livello dei tessuti,
• una precoce distruzione dei globuli rossi, che causa a sua volta anemia (ridotto quantitativo di emoglobina circolante) e ulteriori problematiche dovute al fatto che i globuli rossi così conformati tendono a ostruire i vasi sanguigni, causando problemi del circolo.

Queste alterazioni rendono conto dei sintomi caratteristici dell’anemia falciforme, che si presentano sin dalla nascita attraverso:

• ittero (colorazione giallastra di occhi e pelle), che si verifica quando un gran numero di globuli rossi vanno incontro a distruzione (emolisi),
• stanchezza,
• gonfiore doloroso delle mani e dei piedi (dattilite).

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Cause e genetica

Le emoglobinopatie, benché siano difetti qualitativi e non quantitativi dell’emoglobina (l’emoglobina è presente in quantità normale, ma difetta di efficacia nel suo legame con l’ossigeno), possono causare quadri clinici di una certa rilevanza. Sono state descritte oltre 400 varianti emoglobiniche, più o meno rilevanti, tra cui la variante S causa dell’anemia falciforme.

La causa esatta dell’anemia falciforme è una mutazione, cioè un’alterazione genetica che provoca la formazione di emoglobina strutturalmente anomala. Essendo un difetto genetico, questo può essere trasmesso alle generazioni successive:

• la malattia si presenta in omozigosi, ciò significa che si manifesta quando il soggetto eredita entrambe le copie difettose del gene (una di origine paterna e l’altra di origine materna);
• esistono anche i portatori sani (tratto falciforme), soggetti che hanno cioè una sola copia del gene alterato, mentre l’altra è normale e normalmente funzionante; questo implica che un figlio di due portatori sani abbia il 25% di possibilità di nascere malato (quindi omozigote), il 25% di essere sano e il 50% di essere a sua volta portatore;
• un genitore sano e l’altro portatore possono invece avere un figlio portatore nel 50% dei casi e un figlio sano nell’altro 50%. I portatori sani non sono dunque da considerare malati di anemia falciforme, in quanto producono anche emoglobina funzionante, che compensa la porzione difettosa.

L’emoglobina S è la più diffusa in Africa, dove l’anemia falciforme è una delle principali cause di morbilità e mortalità, in India e nel sud dell’Arabia, ma è una problematica riscontrabile in tutte le popolazioni in cui vi sia stata migrazione di soggetti di origine africana, Italia compresa (la frequenza più alta della malattia si registra nelle regioni del Sud, soprattutto in Sicilia); la ragione di questo legame territoriale è probabilmente da ricondurre inaspettatamente ad un’altra grave malattia, la malaria.

Anemia falciforme e malaria

Il portatore sano di anemia falciforme (tratto falciforme) è portatore di un’unica mutazione genetica e tipicamente non mostra alcun sintomo, perché possiede anche una copia funzionante e sana che del gene del DNA responsabile che compensa i difetti della copia mutata.

Possedere il tratto falciforme rappresenta una forma di protezione efficace nei confronti della malaria, malattia causata da parassiti protozoi del genere Plasmodium mediante puntura di zanzare infette. Questo sorprendente effettoderiva dal fatto che normalmente i parassiti invadono i globuli rossi e ne riorganizzano il contenuto per potersi riprodurre massivamente, fino a causarne la morte e ricominciare il ciclo.

L’emoglobina deforme presente nei pazienti portatori sani di anemia falciforme influisce sulla capacità di un parassita di completare questo ciclo, consentendo al sistema immunitario di eliminare il globulo rosso invaso dal protozoo prima della sua replicazione: questo significa di fatto meno parassiti in circolo (dal 50 al 90% in meno) e decorso (sintomi) più lieve e rapido.

A questo punto scoprire che le aeree in cui la malaria è/era più diffusa si sovrappongono abbastanza fedelmente a quelle caratterizzate dalla più alta percentuale di persone con tratto falciforme non dovrebbe sorprendere troppo: la malaria è così pericolosa che questa mutazione genetica ha consentito ai portatori di aumentare in percentuale, rappresentando un adattamento efficace alle condizioni ambientali. In altre parole la selezione naturale ha in qualche modo privilegiato il portatore sano, che non risulta colpito dalle complicazioni dell’anemia e contemporaneamente è in parte protetto da quelle della malaria.

Si noti tuttavia che sviluppare l’anemia falciforme (ovvero possedere entrambi i geni mutati, non solo uno) non fornisce la stessa protezione, ma è anzi associata ad una mortalità addirittura superiore a quelli sani.

Fonte: Sickle Cell & Malaria

Sintomi

L’anemia falciforme può manifestarsi con quadri clinici molto eterogenei; I soggetti che presentano un solo gene danneggiato (eterozigoti) spesso non manifestano alcun sintomo, se non forme leggere di anemia e stanchezza (portatori del «trait falcemico»).

I portatori di entrambi i geni alterati manifestano invece i sintomi già nella prima infanzia, ma con una severità variabile da un soggetto all’altro.

I principali sintomi dell’anemia falciforme possono essere raggruppati in:

• episodi dolorosi chiamati crisi falciformi, che possono essere molto gravi e durare fino a una settimana e più;
• un aumentato rischio di infezioni gravi;
• anemia cronica, che causa una ridotta efficacia dei globuli rossi nel trasportare ossigeno all’organismo; è dovuta ad una precoce distruzione dei globuli rossi contenenti emoglobina S, che presentano un’emivita di gran lunga inferiore rispetto al normale (20 giorni invece di 120 dei globuli rossi normali); l’anemia a sua volta comporta la presenza di spossatezza (astenia), fiato corto, pallore, mal di testa, palpitazioni.

La sintomatologia della crisi di falcizzazione, termine usato per descrivere gli episodi acuti, ha invece caratteristiche variabili e sintomi che includono dolori di varia entità e in molteplici distretti corporei, dovuti all’occlusione dei capillari da parte dei globuli rossi a falce. Le crisi occlusive si presentano con tempistiche variabili, con una latenza variabile da giorni a mesi e i dolori compaiono improvvisamente, a causa dello scarso afflusso di sangue nella zona interessata; la durata media è di 7 giorni può interessare

• mani o piedi (soprattutto nei bambini piccoli)
• costole e sterno
• colonna vertebrale
• bacino
• addome
• gambe e braccia.

La frequenza con cui si verificano questi attacchi è variabile, da ogni poche settimane a meno di 1 all’anno; non è nemmeno troppo chiaro cosa scateni queste crisi, ma tra i fattori di rischio sono stati segnalati tempo atmosferico (in forma di vento, pioggia o freddo), disidratazione, stress o esercizio fisico intenso.

Complicazioni

Oltre ad una qualità di vita fortemente compromessa dalla persistente anemia, il paziente affetto da anemia falciforme può sviluppare:

• ritardo dello sviluppo nell’infanzia;
• calcoli biliari (che possono indurre lo sviluppo di ittero);
• dolore osseo e articolare;
• priapismo negli uomini (erezione dolorosa e persistente);
• ulcerazioni alle gambe;
• disturbi della vista;
• ipertensione polmonare;
• incidenti cerebrali vascolari, da fenomeni occlusivi soprattutto a livello dei piccoli vasi che causano TIA, ischemie e microinfarti;
• sindrome polmonare acuta: è una delle complicazioni più pericolose della malattia, dovuta all’infiltrazione dei globuli rossi nel circolo polmonare e/o alla conseguente infezione (polmonite);
• progressivo deterioramento della funzionalità di organi e tessuti colpiti ripetutamente dalle crisi vaso-occlusive; è in particolare interessata la milza, che è l’organo deputato alla distruzione dei globuli rossi e assume un ruolo importante nel combattere le infezioni, che possono dunque risultare molto pericolose;
• infezioni a livello respiratorio (broncopolmoniti), del sistema nervoso (meningiti), osseo (osteomieliti), di varia entità fino alla sepsi (quadro di infezione generalizzata).

Diagnosi

Il percorso diagnostico per l’anemia falciforme è oggi estremamente strutturato e mira all’identificazione precoce, spesso ancora prima della comparsa dei sintomi, per avviare protocolli di protezione d’organo tempestivi.

Screening neonatale e diagnosi precoce

In Italia, lo screening neonatale per le emoglobinopatie è una realtà consolidata in molte regioni. Il test viene eseguito tramite il prelievo di una piccola goccia di sangue dal tallone del neonato nei primi giorni di vita. Questo permette di individuare la presenza di emoglobina S o altre varianti patologiche prima che la protezione naturale offerta dall’emoglobina fetale (HbF) svanisca nei primi mesi di crescita.

Analisi di laboratorio

Per confermare la patologia in pazienti di ogni età, i pilastri della diagnosi biochimica includono:

• Emocromo completo e striscio di sangue periferico: evidenzia la riduzione dell’emoglobina e la presenza dei caratteristici globuli rossi a falce (drepanociti).
• Elettroforesi dell’emoglobina o HPLC (Cromatografia liquida ad alta prestazione): queste tecniche separano i diversi tipi di emoglobina presenti nel sangue. Nei pazienti con anemia falciforme, si osserva l’assenza o la marcata riduzione dell’emoglobina normale (HbA) e la predominanza di emoglobina S (HbS).
• Test di falcizzazione: una prova rapida che induce la deformazione dei globuli rossi in condizioni di bassa ossigenazione, utilizzata come test di screening immediato.

Diagnosi molecolare e genetica

La conferma definitiva avviene tramite l’analisi del DNA, che identifica la mutazione specifica nel gene della beta-globina. Questo passaggio è cruciale per distinguere tra lo stato di portatore sano (tratto falciforme) e la malattia conclamata, oltre che per identificare varianti combinate (come la S-Beta talassemia). La diagnosi genetica è inoltre disponibile come opzione prenatale per le coppie a rischio (tramite villocentesi o amniocentesi) e come parte dei percorsi di consulenza genetica.

Cura

L’approccio terapeutico moderno all’anemia falciforme è multidisciplinare e si pone tre obiettivi fondamentali: la gestione dei sintomi acuti, la prevenzione delle complicazioni a lungo termine e, dove possibile, la guarigione definitiva attraverso terapie avanzate.

Terapie farmacologiche e preventive

Le opzioni terapeutiche correnti includono farmaci mirati a modificare il comportamento dei globuli rossi e a ridurre l’infiammazione vascolare:

• Idrossiurea: rimane il pilastro del trattamento farmacologico. Aumentando la produzione di emoglobina fetale (HbF), impedisce la falcizzazione dei globuli rossi, riducendo drasticamente la frequenza delle crisi dolorose e delle sindromi toraciche acute.
• Voxelotor: un farmaco innovativo che agisce aumentando l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, prevenendo la formazione dei polimeri di HbS e migliorando la sopravvivenza dei globuli rossi.
• Crizanlizumab: un anticorpo monoclonale somministrato per via endovenosa che riduce l’adesione dei globuli rossi e dei globuli bianchi alle pareti dei vasi, diminuendo la frequenza delle crisi vaso-occlusive.
• L-glutammina: un amminoacido che aiuta a ridurre lo stress ossidativo nei globuli rossi.
• Profilassi antibiotica e vaccinale: fondamentale per proteggere i pazienti, specialmente i bambini, da infezioni batteriche potenzialmente letali (come quelle da Pneumococco).
• Integrazione di acido folico: necessaria per sostenere l’elevata produzione di nuovi globuli rossi richiesta dal midollo osseo a causa della continua emolisi.

Supporto trasfusionale e gestione delle crisi

Le trasfusioni di sangue sono essenziali sia in emergenza che in regime cronico per prevenire l’ictus nei soggetti ad alto rischio. In alcuni casi si ricorre alla “eritrocitoaferesi”, una procedura che sostituisce i globuli rossi malati con quelli sani di un donatore senza aumentare eccessivamente la viscosità del sangue. La gestione del dolore durante le crisi richiede un protocollo rapido che include idratazione intensiva e analgesici (spesso oppioidi in ambiente ospedaliero).

Terapie curative: trapianto e terapia genica

Ad oggi, esistono percorsi che possono portare alla guarigione completa:

• Trapianto di midollo osseo (o di cellule staminali emopoietiche): rappresenta la terapia curativa standard, particolarmente efficace se eseguita in giovane età con un donatore compatibile (preferibilmente un fratello o una sorella).
• Terapia genica e CRISPR: rappresenta la frontiera più avanzata. Queste tecniche permettono di prelevare le cellule staminali del paziente stesso, “correggerle” in laboratorio per indurre la produzione di emoglobina sana o fetale, e reinfonderle. Questo approccio elimina la necessità di un donatore compatibile e il rischio di rigetto.

Stile di vita e prevenzione

Il paziente deve essere protagonista della propria cura adottando abitudini che minimizzino il rischio di falcizzazione:

• Idratazione costante: bere molta acqua è il modo più semplice per mantenere il sangue meno denso.
• Controllo termico: evitare sbalzi bruschi di temperatura e il freddo intenso, che è un noto scatenante delle crisi vaso-occlusive.
• Esercizio fisico moderato: il movimento è consigliato, ma senza mai raggiungere lo sforzo estremo o la mancanza di fiato.
• Monitoraggio dell’altitudine: evitare altitudini elevate dove la minore pressione di ossigeno può favorire la falcizzazione.