Sindrome di Gitelman: cause, sintomi, pericoli e cura

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Introduzione

La sindrome di Gitelman, nota anche come ipokaliemia-ipomagnesemia familiare, è una rara malattia genetica in cui un difetto della funzione renale nel riassorbimento di sali minerali (tra cui potassio, magnesio e calcio) determina

  • un’alterazione della concentrazione di elettroliti nel sangue
  • e una diminuzione del volume di fluidi extracellulari (il liquido presente tra le cellule).

Segni e sintomi della sindrome compaiono in genere nella tarda infanzia o nell’adolescenza e comprendono:

Alcuni pazienti potrebbero lamentare anche una grave stanchezza, spesso connessa ad un abbassamento della pressione, e dolore articolare (da condrocalcinosi).

La prognosi è comunque eccellente, tranne che rare eccezioni in cui si manifestano pericolose aritmie cardiache (alterazioni del battito cardiaco), anche se purtroppo la stanchezza potrebbe avere un profondo impatto sul quotidiano.

Il trattamento è in genere sintomatico, attraverso l’integrazione di potassio e magnesio.

Cause

Disegno concettuale di reni e come sfondo la doppia elica del DNA

Shutterstock/bluebay

La sindrome di Gitelman colpisce circa 1 su 40.000 individui nella popolazione caucasica, maschi e femmine in egual misura .

È una nefropatia (malattia renale) di origine genetica con modalità di trasmissione autosomica recessiva, in cui è cioè necessario ereditare il difetto genetico da entrambi i genitori per manifestare i sintomi; i soggetti portatori sani possiedono invece un unica copia difettosa, ma la cui azione viene compensata da una seconda copia perfettamente funzionante.

Nella maggior parte dei casi i pazienti colpiti nascono da genitori portatori sani, inconsapevoli di esserlo; per ciascuna gravidanza si riscontra

  • 25% di possibilità di concepire un figlio con entrambe le copie funzionanti
  • 50% di possibilità di concepire un figlio portatore sano
  • 25% di possibilità di concepire un figlio con due copie difettose, predisposto quindi a manifestare segni e sintomi della sindrome.

Il rene umano filtra normalmente 180 litri di sangue ogni giorno e riassorbe quasi tutto in maniera selettiva, concentrando in 1-1,5L di urina i metaboliti e le sostanze da eliminare. In virtù di questo delicato e sofisticato equilibrio, anche un solo difetto può avere importanti ripercussioni pratiche sul bilancio idro-elettrolitico dell’organismo.

Nella maggior parte dei casi la malattia è causata da mutazioni a carico del gene SLC12A3, che codifica per il contrasportatore sodio-cloruro sensibile ai tiazidici (NCC), espresso nelle cellule del tubulo contorto distale. Le mutazioni del SLC12A3 provocano un funzionamento anomalo della proteina NCC che trasporta gli elettroliti attraverso i canali ionici. Questo impedisce il recupero attivo di sodio e cloruro dal tubulo renale distale, che a sua volta impedisce il recupero di acqua causando una deplezione cronica di volume, che innesca poi a sua volta una serie di conseguenze a cascata che determinano in ultimo un’eccessiva perdita di magnesio, potassio e calcio.

In una minoranza di casi, il disturbo è causato da mutazioni nel gene CLCNKB.

La sindrome di Gitelman può mostrare una notevole sovrapposizione con un’altra tubulopatia renale, la sindrome di Bartter di tipo 3. La sindrome di Bartter comprende un gruppo di disturbi caratterizzati da simili alterazioni nella funzione renale, ma a carico di porzioni diverse del nefrone.

Sintomi

I sintomi e la gravità del disturbo possono variare notevolmente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia. Per ragioni sconosciute l’insorgenza dei sintomi è spesso ritardata fino alla seconda decade di vita, ma occasionalmente la malattia può presentarsi anche nell’infanzia o in periodo neonatale. In genere la crescita è normale, ma in alcuni pazienti con esordio infantile può essere ritardata.

Sintomi comuni possono includere episodi di affaticamento, debolezza muscolare e crampi muscolari talvolta accompagnati da problemi gastrointestinali come dolore addominale, nausea e vomito. Alcuni individui potrebbero percepire molta sete ed il costante desiderio di cibi salati, aver bisogno di urinare frequentemente e produrre un grande volume di urina (poliuria). Questo sintomo è il risultato dell’incapacità di concentrare completamente l’urina, anche a fronte di uno stato di disidratazione.

Nell’età adulta i pazienti possono sviluppare condrocalcinosi (artrite da deposito di calcio), associata ad una infiammazione delle articolazioni colpite. La pressione è solitamente inferiore rispetto alla popolazione generale.

Sono stati inoltre descritti alcuni casi di sindrome del QT lungo e arresto cardiaco improvviso.

Complicazioni

Rare le complicazioni, che tuttavia possono comprendere:

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di Gitelman di solito viene sospettata dopo aver escluso altre cause più comuni di ipokaliemia e alcalosi metabolica.

Un ruolo importante è rivestito dall’anamnesi, in cui è possibile identificare i sintomi caratteristici e la presenza di una storia familiare positiva. Il medico potrà richiedere l’esecuzione di esami del sangue e test di approfondimento per confermare il sospetto diagnostico.

Gli esami di laboratorio di solito mostrano nel sangue bassi livelli di

  • potassio (ipokaliemia),
  • cloruro (ipocloremia)
  • magnesio (ipomagnesiemia),

associati a

Nelle urine si riscontrano bassi livelli di calcio e alti livelli di potassio. L’aumento di renina e aldosterone nel sangue rappresentano risposte regolatorie che l’organismo mette in atto nei confronti della disidratazione, mentre l’ipokaliemia è una conseguenza avversa di questo meccanismo di compenso.

Al contrario, bassi livelli di cloruro nelle urine dovrebbero sempre suggerire perdite gastrointestinali e non renali, mentre la presenza di ipertensione (pressione alta) associata a ipokaliemia dovrebbe indirizzare verso un quadro di iperaldosteronismo primario e più che sindrome di Gitelman.

I test genetici molecolari sono disponibili solo come servizio diagnostico presso laboratori specializzati. Generalmente non sono necessari per fare una diagnosi in presenza di una clinica suggestiva ed esami di laboratorio coerenti con la malattia.

Cura

Non esiste una cura per la sindrome di Gitelman e il trattamento è diretto verso i sintomi specifici che può presentare il singolo individuo e può richiedere il coordinamento di un team multidisciplinare che coinvolge nefrologi, pediatri, cardiologi, psicologi e altri operatori sanitari. La consulenza genetica può essere di beneficio per le persone affette e le loro famiglie.

Gli individui asintomatici in genere non necessitano di trattamento, ma si raccomanda comunque un monitoraggio ambulatoriale una o due volte l’anno. Questi soggetti devono prestare attenzione a malattie che causano vomito e diarrea, come disturbi gastrointestinali, dato che sono a maggior rischio di disidratazione e potrebbero richiedere l’integrazione salina e di potassio per via endovenosa.

Il cardine del trattamento è basato sull’integrazione con la dieta delle sostanze che il corpo non è in grado di trattenere e il controllo dei sintomi. Per questo si raccomanda un’alimentazione ricca di cloruro di sodio, di potassio e di magnesio. Gli integratori di magnesio devono essere assunti in piccole ma frequenti dosi (4-6 volte al giorno) per evitare la diarrea associata al magnesio che può peggiorare l’ipokaliemia e i sintomi di disidratazione.

Alcuni individui affetti possono ricevere farmaci diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone o amiloride), che hanno un effetto blando sulla diuresi e permettono di migliorare l’ipokaliemia. Al contrario è controindicato l’utilizzo di farmaci come ACE-inibitori e sartani, che rischiano di aggravare ulteriormente l’ipotensione e la disidratazione.

Gli individui affetti da sindrome di Gitelman sono incoraggiati a sottoporsi a un esame cardiaco per lo screening dei fattori di rischio per le aritmie cardiache, come la sindrome del QT lungo, dato che l’ipokaliemia può rappresentare un fattore scatenante di aritmie pericolose per la vita. Devono inoltre prestare attenzione a tutti i farmaci che possono causare una sindrome del QT lungo acquisita.

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