Sindrome neurolettica maligna: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La sindrome neurolettica maligna è una condizione pericolosa per la vita associata soprattutto all’uso di farmaci che riducono l’attività della dopamina.

I sintomi più comuni comprendono:

• deterioramento dello stato mentale,
• febbre,
• rigidità muscolare,
• alterazioni dei segni vitali.

È una sindrome rara, ma richiede una diagnosi tempestiva e un trattamento precoce perché potenzialmente fatale; la terapia prevede l’interruzione immediata del medicinale responsabile e cure di supporto, anche intensive, per gestire e prevenire le complicanze.

Cause

La dopamina è una sostanza chimica presente nel cervello, e più in generale nel sistema nervoso centrale, con la funzione di neurotrasmettitore, ovvero la capacità di trasmettere messaggi da una cellula all’altra. La trasmissione del segnale avviene grazie al contatto tra dopamina e recettore presente sulla cellula bersaglio, un po’ come se una chiave, la dopamina, si inserisse in una specifica toppa su una porta, il recettore, per provocare un effetto.

La sindrome neurolettica maligna è correlata all’utilizzo di farmaci psicoattivi e può insorgere in seguito a:

• assunzione di medicinali che riducono bruscamente la trasmissione dopaminergica, soprattutto attraverso il blocco dei recettori della dopamina,
• rapida riduzione o sospensione di farmaci dopaminergici, medicinali che al contrario stimolano questa trasmissione.

La condizione non è comune. Le stime moderne sono generalmente molto inferiori a quelle delle prime casistiche e si collocano spesso attorno allo 0,02-0,03% delle persone esposte, pur variando in base alla popolazione e ai criteri diagnostici utilizzati. La diminuzione è attribuita soprattutto a:

• un impiego più prudente dei farmaci e dei dosaggi,
• una maggiore consapevolezza del rischio e un riconoscimento più precoce dei sintomi.

S’ipotizza una possibile predisposizione individuale, anche genetica, ma ad oggi mancano prove certe che consentano di identificare in anticipo le persone destinate a sviluppare la sindrome.

La sindrome è stata descritta a ogni età. Alcune casistiche riportano una maggiore frequenza nei giovani adulti e negli uomini, ma questi dati possono dipendere anche dai diversi modelli di esposizione ai farmaci.

Il principale fattore di rischio è l’inizio della terapia con antipsicotici o un rapido aumento del dosaggio, in particolare durante i primi giorni o le prime settimane di trattamento. Aumentano il rischio anche dosi elevate, somministrazione per via parenterale, associazione di più antipsicotici, agitazione intensa, catatonia, disidratazione e alcune malattie neurologiche.

Viene più spesso descritta in relazione all’uso di farmaci cosiddetti neurolettici o antipsicotici. Questi psicofarmaci modificano la trasmissione della dopamina nel cervello e vengono utilizzati per il trattamento delle psicosi, anche in fase acuta, tra cui:

• schizofrenia,
• fase maniacale del disturbo bipolare,
• specifici sintomi associati al disturbo borderline di personalità,
• stati di agitazione.

Alcuni antipsicotici possono inoltre essere prescritti, in situazioni selezionate, nel disturbo depressivo o nel disturbo ossessivo compulsivo.

I neurolettici venivano anche definiti tranquillanti maggiori, per distinguerli dai cosiddetti tranquillanti minori, come le benzodiazepine quali alprazolam, bromazepam e lorazepam. Le benzodiazepine non sono antipsicotici e non sono tra le cause tipiche della sindrome neurolettica maligna.

La sindrome è stata associata praticamente a tutti gli antipsicotici. Il rischio è tradizionalmente maggiore con farmaci di prima generazione ad alta potenza, come aloperidolo e flufenazina, ma sono stati segnalati casi anche con clorpromazina e con gli antipsicotici più recenti.

Tra gli altri farmaci di uso corrente associati al rischio di sviluppare la complicazione vale la pena ricordare:

• antipsicotici di seconda generazione come olanzapina, clozapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo e amisulpride,
• farmaci contro nausea e vomito dotati di attività antidopaminergica, soprattutto metoclopramide e prometazina e, molto più raramente, domperidone,
• litio, soprattutto quando associato a un antipsicotico, pur non essendo di per sé un antagonista del recettore della dopamina.

Gli antipsicotici e alcuni antiemetici riducono la trasmissione dopaminergica attraverso meccanismi differenti, mentre il litio può contribuire al rischio in particolare in presenza di altre terapie o condizioni predisponenti. Tra le molecole che stimolano la trasmissione dopaminergica, e che possono provocare una sindrome simile in caso di brusca riduzione o interruzione, figurano invece medicinali usati per il trattamento del morbo di Parkinson, come levodopa e amantadina.

Sintomi

I sintomi della sindrome neurolettica maligna si sviluppano in genere nell’arco di 1-3 giorni. Sono particolarmente sospetti in una persona che ha appena iniziato un antipsicotico, ne ha aumentato la dose o ha interrotto bruscamente un farmaco dopaminergico. Le manifestazioni principali, che non compaiono necessariamente tutte o nello stesso ordine, comprendono:

1. alterazione dello stato mentale, con agitazione, confusione, delirium, letargia, stupor o assenza di reattività;
2. rigidità muscolare generalizzata, talvolta accompagnata da tremore o altre anomalie motorie; alcune forme associate agli antipsicotici più recenti possono tuttavia presentare una rigidità meno evidente;
3. febbre, spesso superiore a 38 °C e nei casi gravi anche oltre 40 °C, che può essere assente o modesta nelle fasi iniziali e in alcune presentazioni atipiche;
4. aumento dell’attività del sistema nervoso autonomo, quello responsabile delle funzioni involontarie, che può manifestarsi con sudorazione abbondante, tachicardia o altre aritmie, aumento della frequenza respiratoria o tachipnea e variazioni rapide dei valori di pressione del sangue.

Possono comparire alterazioni degli elettroliti, compresi i valori di potassio nel sangue, soprattutto in presenza di disidratazione, danno muscolare o insufficienza renale.

Complicazioni

La sindrome neurolettica maligna è un’emergenza neurologica potenzialmente fatale, che richiede quindi un rapido riconoscimento e un altrettanto rapido intervento.

La mortalità è diminuita sensibilmente rispetto alle prime casistiche ed è oggi mediamente inferiore al 10%, ma il rischio varia in base alla gravità, alle condizioni generali e alla rapidità del trattamento. Le cause più importanti di decesso comprendono:

• gravi aritmie cardiache,
• coagulazione intravascolare disseminata,
• insufficienza respiratoria o insufficienza renale.

Con un riconoscimento precoce e un trattamento adeguato, la maggior parte dei pazienti si riprende completamente. Il miglioramento avviene spesso nell’arco di una o due settimane, ma può richiedere più tempo dopo l’impiego di farmaci antipsicotici a lunga durata d’azione o in presenza di complicanze.

Tra le possibili complicazioni, più comuni in caso di ritardo nella gestione del paziente, si annoverano:

• catatonia persistente,
• parkinsonismo,
• rabdomiolisi e danno renale acuto,
• polmonite da aspirazione, tromboembolia e complicanze cardiopolmonari.

Diagnosi

La sindrome neurolettica maligna è una diagnosi clinica e di esclusione: non esiste un singolo esame capace di confermarla o escluderla con certezza. In presenza di sintomi compatibili deve essere considerata un’emergenza e il trattamento non va ritardato nell’attesa che siano soddisfatti tutti i criteri diagnostici o che arrivino i risultati degli esami.

Valutazione clinica

Il medico ricostruisce con attenzione tutti i medicinali assunti, compresi quelli non psichiatrici. Sono particolarmente importanti l’inizio recente di un antipsicotico, un aumento rapido della dose, la somministrazione mediante iniezione, l’associazione di più farmaci e la brusca sospensione di medicinali per il Parkinson. Vanno inoltre segnalati integratori, sostanze ricreative e possibili errori nell’assunzione della terapia.

L’esame obiettivo comprende la misurazione ripetuta di temperatura, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, saturazione dell’ossigeno e pressione arteriosa. Il medico valuta inoltre stato di coscienza, agitazione o catatonia, rigidità, tremore, riflessi, sudorazione, idratazione, produzione di urina ed eventuale difficoltà a deglutire o incontinenza.

Le quattro manifestazioni più caratteristiche sono:

• alterazione dello stato mentale,
• rigidità o aumento del tono muscolare,
• febbre,
• instabilità del sistema nervoso autonomo, con tachicardia, sudorazione, respiro accelerato o pressione arteriosa molto variabile.

Non tutte devono essere presenti fin dall’inizio. La febbre e la rigidità possono essere meno marcate in alcune forme associate agli antipsicotici di seconda generazione, negli anziani o nelle fasi precoci.

Esami di laboratorio

Gli esami servono a valutare il danno muscolare, individuare le complicanze e cercare altre possibili cause. In genere comprendono:

• emocromo, per verificare tra l’altro un eventuale aumento dei leucociti;
• misurazione della creatinchinasi o CK, un enzima che aumenta quando i muscoli sono danneggiati;
• creatinina, funzionalità renale, glicemia, elettroliti e funzionalità epatica;
• esame delle urine ed eventuale ricerca della mioglobina, per identificare una rabdomiolisi;
• esami dell’equilibrio acido-base e della coagulazione nei casi più gravi;
• elettrocardiogramma e monitoraggio cardiaco.

La CK può raggiungere valori molto elevati e viene spesso controllata più volte, ma non è specifica della sindrome: può aumentare anche per agitazione, convulsioni, traumi, iniezioni intramuscolari o immobilità. Un valore normale o poco elevato, soprattutto all’inizio, non esclude la diagnosi.

Accertamenti nei casi selezionati

In base ai sintomi possono essere necessari emocolture, esame delle urine, radiografia del torace o altri accertamenti per escludere un’infezione, compresi sepsi e polmonite. Il dosaggio nel sangue di litio o di altri medicinali e gli esami tossicologici sono indicati quando si sospetta un’intossicazione o l’assunzione di sostanze.

Tomografia computerizzata o risonanza magnetica cerebrale, puntura lombare ed elettroencefalogramma non sono esami di routine per confermare la sindrome. Vengono riservati ai casi in cui sia necessario escludere infezioni o lesioni del sistema nervoso centrale, convulsioni non evidenti o altre malattie neurologiche.

Diagnosi differenziale

Il quadro può assomigliare a diverse emergenze. Tra le più importanti figurano:

• sindrome serotoninergica, spesso associata a medicinali serotoninergici tra cui alcuni antidepressivi; tende a svilupparsi più rapidamente e presenta più spesso riflessi vivaci, clono e sintomi gastrointestinali;
• catatonia maligna, che può comparire anche senza esposizione a farmaci antidopaminergici;
• ipertermia maligna, generalmente legata ad alcuni anestetici o miorilassanti utilizzati durante un intervento;
• colpo di calore, convulsioni prolungate, intossicazioni e sindromi da astinenza;
• gravi infezioni, comprese sepsi, polmonite, meningite ed encefalite;
• disturbi metabolici o endocrini, come una grave crisi tiroidea.

La valutazione richiede in genere il coinvolgimento urgente di medici d’emergenza, internisti o intensivisti, con consulenza neurologica e psichiatrica secondo il quadro clinico.

Cura

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Gli obiettivi della cura sono interrompere il meccanismo responsabile, abbassare in sicurezza la temperatura, sostenere respirazione e circolazione e prevenire danni renali, cardiaci, respiratori e della coagulazione. La sindrome neurolettica maligna richiede il ricovero urgente e, nei quadri moderati o gravi, il monitoraggio in un’unità ad alta intensità di cura o di terapia intensiva.

In presenza di febbre, rigidità, confusione o marcate alterazioni dei parametri vitali durante una terapia antipsicotica è necessario chiamare immediatamente i soccorsi. Non è sicuro tentare di gestire la condizione a domicilio.

Sospensione del farmaco responsabile

Il primo provvedimento è interrompere immediatamente gli antipsicotici e gli altri farmaci che bloccano la trasmissione dopaminergica. La decisione viene presa anche quando la diagnosi è ancora sospetta, perché attendere la comparsa del quadro completo può peggiorare la prognosi.

Se la sindrome è comparsa dopo la brusca sospensione di levodopa, amantadina o di un’altra terapia dopaminergica, il medico può ripristinare il trattamento o somministrare un’alternativa appropriata. Questa scelta deve essere gestita in ospedale, considerando anche eventuali difficoltà di deglutizione o assorbimento.

Terapia di supporto

La terapia di supporto è il trattamento fondamentale e viene adattata alla gravità. Può comprendere:

• raffreddamento esterno e controllo frequente della temperatura;
• somministrazione endovenosa di liquidi, con monitoraggio della quantità di urina e attenzione a non provocare un sovraccarico nei pazienti con problemi cardiaci o renali;
• correzione degli squilibri degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base;
• ossigeno e, se necessario, ventilazione meccanica;
• monitoraggio continuo del ritmo cardiaco e trattamento mirato di aritmie o pressione arteriosa instabile;
• prevenzione e trattamento di insufficienza renale, rabdomiolisi, polmonite da aspirazione, trombosi e alterazioni della coagulazione;
• valutazione della capacità di deglutire e supporto nutrizionale quando necessario.

I comuni antipiretici possono avere un’efficacia limitata, perché l’aumento della temperatura dipende soprattutto dalla rigidità e dall’eccessiva produzione di calore muscolare. Non sostituiscono quindi il raffreddamento e le altre misure intensive.

Farmaci per casi selezionati

Molti pazienti migliorano con la sospensione del farmaco e le cure di supporto. Nei casi moderati o gravi possono essere aggiunti trattamenti specifici, ma le evidenze disponibili derivano soprattutto da osservazioni cliniche e serie di casi: nessun farmaco si è dimostrato efficace in modo uniforme e la scelta spetta a un’équipe esperta.

• Benzodiazepine: il lorazepam può essere impiegato soprattutto quando sono presenti agitazione, catatonia o una forma iniziale relativamente lieve. Può ridurre la vigilanza e deprimere la respirazione, in particolare se associato ad altri sedativi, e richiede quindi un attento monitoraggio.
• Bromocriptina: stimola i recettori della dopamina e può essere considerata nelle forme moderate o gravi, soprattutto in presenza di marcata rigidità o segni parkinsoniani. Può causare nausea, vomito, calo della pressione e peggioramento di allucinazioni o altri sintomi psicotici.
• Amantadina: rappresenta una possibile alternativa dopaminergica. Può provocare confusione, allucinazioni, insonnia e gonfiore alle gambe; la dose deve essere adattata in presenza di insufficienza renale.
• Dantrolene: è un miorilassante preso in considerazione soprattutto nei casi gravi con rigidità intensa e temperatura molto elevata. Può causare debolezza muscolare e danno epatico e non viene usato automaticamente in tutte le forme.

Questi medicinali non sostituiscono la terapia di supporto e non devono essere assunti autonomamente.

Terapia elettroconvulsivante

La terapia elettroconvulsivante può essere presa in considerazione nei casi resistenti alle altre cure, quando è presente una grave catatonia o quando la sindrome continua a peggiorare nonostante il trattamento. Viene eseguita in ambiente ospedaliero da un’équipe specializzata, sotto anestesia e con monitoraggio delle funzioni vitali. Non è una terapia di routine per tutti i pazienti.

Ripresa della terapia antipsicotica

Dopo la guarigione, un antipsicotico può talvolta essere ancora necessario. La decisione deve essere condivisa con lo psichiatra dopo aver rivalutato diagnosi, alternative disponibili e rischio di recidiva.

In genere si attende almeno due settimane dalla completa risoluzione dei sintomi, e più a lungo se il farmaco responsabile era a lunga durata d’azione o persistono alterazioni cliniche e di laboratorio. Quando possibile si sceglie un medicinale diverso, con minore attività antidopaminergica, iniziando da una dose bassa e aumentandola lentamente. È necessario uno stretto controllo di temperatura, rigidità, stato mentale e parametri vitali. Vanno inoltre limitate le associazioni non indispensabili, in particolare con litio, e corretti fattori favorenti come agitazione, infezioni e disidratazione.

L’episodio deve essere registrato chiaramente nella documentazione sanitaria e comunicato a tutti i professionisti che prescrivono farmaci al paziente.

Stile di vita e prevenzione

Lo stile di vita non cura un episodio acuto. Dopo la guarigione può tuttavia contribuire a ridurre alcuni fattori favorenti. È importante prevenire la disidratazione, soprattutto durante febbre, caldo intenso, attività fisica o malattie con vomito e diarrea, salvo diverse indicazioni mediche dovute a problemi cardiaci o renali.

Gli antipsicotici e i farmaci per il Parkinson non devono essere iniziati, sospesi o modificati autonomamente. Il paziente e i familiari dovrebbero conoscere i segnali d’allarme, come nuova rigidità, febbre, confusione, forte sudorazione o rapido peggioramento generale, e richiedere subito assistenza medica se compaiono.

Follow-up

Dopo la dimissione sono indicati controlli clinici e, secondo le complicanze avute, esami della funzione renale, della CK e degli altri parametri alterati. Il follow-up con lo psichiatra o il neurologo serve a programmare in sicurezza le terapie successive e a riconoscere precocemente eventuali ricadute.

Fonti e bibliografia

• Neuroleptic Malignant Syndrome – Leslie V. Simon; Muhammad F. Hashmi; Avery L. Callahan
• RareDiseases.org