Ipertermia maligna: cause, sintomi e cura

Introduzione

L’ipertermia maligna è una rara malattia genetica ereditaria che nella maggior parte dei casi si manifesta dopo la somministrazione di alcuni farmaci utilizzati per l’anestesia generale (in particolare i gas alogenati e la succinilcolina). È stato recentemente dimostrato che può manifestarsi anche come conseguenza di forti stress fisici, come un esercizio fisico intenso o un’eccessiva esposizione al calore.

Le manifestazioni cliniche iniziali sono:

• rigidità muscolare
• tachicardia (aumento della frequenza cardiaca)
• tachipnea (aumento della frequenza respiratoria)
• ipertermia (temperatura corporea superiore a 40°C)

La causa di queste manifestazioni dev’essere cercata in una reazione anomala dei farmaci anestetici a livello dei muscoli scheletrici, che conduce ad un’accelerazione delle reazioni metaboliche e alla produzione di potenti contrazioni muscolari.

Se non prontamente diagnosticata può portare il paziente in un grave stato di shock con

• insufficienza renale
• insufficienza respiratoria
• arresto cardiaco

La sindrome può manifestarsi fino a 12 ore dopo la somministrazione dei farmaci, ma tipicamente si manifesta già dopo pochi minuti o comunque entro un’ora.

L’ipertermia maligna richiede un intervento medico d’urgenza immediato. Una diagnosi tempestiva permette una rapida sospensione dei farmaci responsabili della sintomatologia e un altrettanto rapido intervento con misure di raffreddamento del paziente e contenimento/gestione dei sintomi.

L’ipertermia maligna è una malattia che si manifesta in individui geneticamente predisposti, con trasmissione da genitore a figlio; la diagnosi viene effettuata mediante test genetici che permettono l’identificazione in laboratorio della presenza di mutazioni nei geni del DNA responsabili di tale malattia.

Si tratta di una sindrome fatale quando non viene immediatamente riconosciuta, ma grazie agli importanti progressi nella comprensione delle manifestazioni cliniche e della patofisiologia della malattia la mortalità è scesa dall’80% di trenta anni fa a meno del 5% attuale.

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Causa

La malattia è dovuta alla mutazione di un gene presente sul cromosoma 19p.

Ha una trasmissione autosomica dominante, ciò significa che può essere trasmessa da genitore a figlio, indipendentemente dal sesso, con una probabilità del 50%. È sufficiente infatti che la mutazione sia presente in uno solo dei due cromosomi omologhi affinché la patologia si manifesti.

Sono state identificate più di 90 diverse mutazioni nel gene responsabile, ma solo alcune di queste causano l’ipertermia maligna.

Il gene in causa è chiamato RYR-1 e normalmente codifica per il recettore della rianodina, un recettore presente sui muscoli scheletrici che permette l’ingresso del calcio nelle cellule, fondamentale per la contrazione muscolare.

È fortunatamente una malattia rara e la sua incidenza varia da 1 su 5000 a 1 su 50-100000 casi di anestesia generale a seconda della fonte e della popolazione considerata, tuttavia la frequenza delle mutazioni genetiche responsabili è molto più alta, interessando fino a una persona ogni 3000; si tratta di una malattia che colpisce non solo gli uomini, ma anche alcune specie animali come cani e cavalli.

Meccanismi della malattia

Nel caso in cui questo recettore presenti la mutazione, quello che si osserva è un difetto nella regolazione del calcio nella cellula, che ha come conseguenza un eccessivo ingresso del minerale, che a sua volta innesca una contrazione muscolare eccessiva e generalizzata di tutto il corpo.

Questa esagerata contrazione muscolare è responsabile di un aumento abnorme del metabolismo corporeo, a cui segue un veloce e importante aumento della temperatura corporea, che può arrivare a raggiungere anche i 46°C.

L’aumento incontrollato del metabolismo si ripercuote a livello di tutto il corpo con:

• ipercapnia (aumento della produzione di anidride carbonica)
• ipossiemia (diminuzione della quantità di ossigeno nel sangue)
• rabdomiolisi (distruzione delle cellule muscolari)
• iperkaliemia (aumento della concentrazione di potassio nel sangue)

Farmaci responsabili

I farmaci utilizzati durante l’anestesia generale che causano questa reazione sono:

• Gas alogenati: Alotano, Sevoflurano, Desflurano. Sono gas anestetici volatili.
• Succinilcolina, un bloccante neuromuscolare depolarizzante. Viene utilizzato per il rilassamento muscolare necessario durante gli interventi chirurgici all’addome a al torace e durante l’intubazione orotracheale.

Sintomi

L’ipertermia maligna si scatena nella maggior parte dei casi durante un’anestesia generale, in alcuni pazienti può essere osservata fino ad alcune ore dopo.

I sintomi iniziali sono variabili in relazione ai farmaci utilizzati e al tipo di predisposizione genetica del paziente, ma il primo segno è quasi sempre la rigidità del muscolo massetere, quello responsabile della masticazione.

Seguono

• un rapido aumento della temperatura corporea
• e spasmi generalizzati a tutti i muscoli,
• tachicardia (aumento della frequenza cardiaca) e tachipnea (aumento del numero di atti respiratori).

Se non prontamente diagnosticata e trattata evolve rapidamente verso gravi conseguenze come:

• insufficienza renale
• insufficienza respiratoria
• arresto cardiaco

Diagnosi

La diagnosi di ipertermia maligna (IM) è un processo che si divide in due fasi cruciali: il riconoscimento immediato durante un’emergenza clinica e l’accertamento della predisposizione genetica in elezione (ovvero fuori dall’emergenza).

Diagnosi clinica in emergenza

Durante un intervento chirurgico, il medico anestesista monitora costantemente i parametri vitali. Il sospetto clinico sorge in presenza di segni precoci e spesso aspecifici, che vengono valutati secondo scale di punteggio standardizzate (Malignant Hyperthermia Clinical Grading Scale). Gli indicatori principali includono:

• Ipercapnia precoce: un aumento improvviso e ingiustificato dell’anidride carbonica espirata (EtCO2), resistente all’aumento della ventilazione. È spesso il primo segnale d’allarme.
• Rigidità muscolare: in particolare il “trisma” o spasmo del muscolo massetere dopo la somministrazione di succinilcolina.
• Tachicardia e aritmie: causate dall’iperattivazione metabolica e dallo squilibrio degli elettroliti.
• Acidosi metabolica e respiratoria: rilevata tramite emogasanalisi.
• Ipertermia tardiva: l’aumento della temperatura corporea è spesso un segno che compare quando la crisi è già avanzata; per questo non si attende la febbre per iniziare il trattamento.
• Mioemoglobinuria: la presenza di urine scure (color “coca-cola”) che indica rabdomiolisi (rottura delle fibre muscolari).

Accertamento della suscettibilità

Una volta superata la fase acuta, o in caso di familiarità nota, è necessario stabilire con certezza se il soggetto sia suscettibile alla malattia. Gli strumenti principali sono:

Test genetico (NGS)

Rappresenta oggi il primo approccio per lo screening dei familiari. Attraverso un semplice prelievo di sangue si ricercano mutazioni note nei geni coinvolti, principalmente il gene RYR1 (recettore della rianodina) e, più raramente, il gene CACNA1S. Se viene identificata una mutazione patogenica già nota, il soggetto è considerato suscettibile senza necessità di ulteriori esami invasivi.

Test di contrattura in vitro (IVCT)

Considerato lo “standard d’oro” per la diagnosi definitiva, viene eseguito solo in centri specializzati (in Italia il centro di riferimento principale è a Padova). Richiede una biopsia di tessuto muscolare fresco dalla coscia. Il muscolo viene esposto in laboratorio a dosi crescenti di caffeina e alotano: se il muscolo si contrae in modo anomalo a dosi che non influenzerebbero un muscolo sano, il test è positivo. Questo esame è indispensabile se il test genetico risulta negativo o non conclusivo, poiché la genetica non copre ancora il 100% delle varianti possibili.

Cura

Il trattamento dell’ipertermia maligna è una vera corsa contro il tempo. Gli obiettivi primari della terapia sono l’arresto immediato del rilascio eccessivo di calcio nei muscoli, il raffreddamento del corpo e la stabilizzazione delle funzioni vitali compromesse.

Protocollo di emergenza

Non appena sorge il sospetto clinico, l’équipe medica attiva un protocollo standardizzato internazionale che prevede:

• Sospensione immediata dei trigger: interruzione immediata di tutti i gas anestetici alogenati e della succinilcolina. Il circuito dell’apparecchio per anestesia viene “lavato” con flussi elevatissimi di ossigeno puro al 100%.
• Somministrazione di Dantrolene: è l’unico farmaco salvavita specifico. Agisce bloccando direttamente il rilascio di calcio dalle riserve muscolari. Viene somministrato per via endovenosa rapida e le dosi vengono ripetute finché i sintomi non regrediscono. Esistono formulazioni moderne ad alta concentrazione che permettono una preparazione molto più veloce rispetto al passato.
• Raffreddamento attivo: si utilizzano liquidi endovenosi freddi, lavaggi interni (gastrici o vescicali) con soluzioni refrigerate e impacchi di ghiaccio nelle zone di passaggio dei grandi vasi (ascelle, inguine, collo). Il raffreddamento viene sospeso quando la temperatura scende sotto i 38-38.5°C per evitare l’effetto opposto (ipotermia).
• Correzione degli squilibri metabolici: trattamento dell’acidosi con bicarbonato di sodio e gestione dell’iperkaliemia (eccesso di potassio nel sangue), che è la causa principale di arresto cardiaco in questi pazienti.
• Protezione renale: somministrazione di liquidi e diuretici per prevenire il danno ai reni causato dalla mioglobina rilasciata dai muscoli danneggiati.

Monitoraggio post-acuto

Dopo la stabilizzazione, il paziente deve essere monitorato in Terapia Intensiva per almeno 24-36 ore. Esiste infatti il rischio di “recrudescenza”, ovvero che la crisi si ripresenti nelle ore successive. In questa fase si continua la somministrazione di dantrolene a dosaggi ridotti e si monitorano attentamente i parametri della coagulazione e della funzionalità renale.

Stile di vita e prevenzione a lungo termine

L’ipertermia maligna non limita la vita quotidiana, ma richiede una gestione rigorosa della propria sicurezza sanitaria. I pazienti con suscettibilità accertata devono:

• Informare sempre i medici: ogni operatore sanitario, in particolare anestesisti e dentisti, deve essere avvisato della condizione prima di qualsiasi procedura o prescrizione farmacologica.
• Indossare un braccialetto di allerta medica: un dispositivo (o una tessera nel portafoglio) che indichi chiaramente “Soggetto suscettibile a Ipertermia Maligna” può salvare la vita in caso di emergenza o incidente se il paziente è incosciente.
• Screening familiare: la prevenzione più efficace è estendere i test diagnostici a tutti i parenti di primo grado, poiché la probabilità di aver ereditato la mutazione è del 50%.
• Attenzione agli sforzi estremi: sebbene raro, in alcuni soggetti la mutazione RYR1 può causare crisi anche fuori dalla sala operatoria in caso di colpi di calore o sforzi fisici estremi; è dunque consigliabile evitare temperature ambientali eccessive e sforzi muscolari massimali senza adeguata preparazione e idratazione.

Prevenzione

Purtroppo i vari esami preoperatori che si eseguono di routine non permettono di identificare la predisposizione, per cui non vi sono grandi possibilità di prevenzione.

Il controllo preoperatorio del valore della creatinchinasi (CK) può essere in qualche modo predittivo di una predisposizione genetica, ma non consente una diagnosi certa e spesso purtroppo non viene eseguito.

Sono disponibili test genetici che permettono una diagnosi della presenza delle mutazioni, che tuttavia non danno la certezza che la malattia si manifesti; sono piuttosto indicatori di una suscettibilità allo sviluppo di ipertermia maligna.

È da notare che una precedente anestesia senza complicazioni non può comunque escludere la possibilità di un episodio, poiché potrebbero non essersi verificate le condizioni necessarie allo scatenamento della reazione.

Nel caso in cui un paziente a rischio debba subire intervento chirurgico vi sono delle importanti precauzioni da utilizzare in sala operatoria:

• Vengono somministrati anestetici che non siano alogenati e succinilcolina.
• La sala operatoria viene predisposta con tutti macchinari che non siano venuti precedentemente a contatto con alogenati e succinilcolina.
• Vengono precedentemente preparati tutti i farmaci necessari nel caso in cui si manifesti l’episodio di ipertermia maligna.
• La temperatura corporea del paziente viene costantemente monitorata.
• L’anestesia generale effettuate deve essere totalmente per via endovenosa.
• È vietato l’utilizzo anche di ulteriori due farmaci non appartenenti alla classe degli anestetici, Fenotiazine e Aloperidolo.

Fonti e bibliografia

• Hopkins PM, Gupta PK, Bilmen JG. Malignant hyperthermia. Handb Clin Neurol.
• Riazi S, Kraeva N, Hopkins PM. Malignant Hyperthermia in the Post-Genomics Era: New Perspectives on an Old Concept. Anesthesiology. 2018
• Kollmann-Camaiora A, Alsina E, Domínguez A, et al. Clinical protocol for the management of malignant hyperthermia Rev Esp Anestesiol Reanim. 2017
• Standard clinici SIAARTI: Gestione e trattamento dell’ipertermia maligna 2016