Ipertermia maligna: cause, sintomi e cura

Introduzione

L’ipertermia maligna è una rara malattia genetica ereditaria che nella maggior parte dei casi si manifesta dopo la somministrazione di alcuni farmaci utilizzati per l’anestesia generale (in particolare i gas alogenati e la succinilcolina). È stato recentemente dimostrato che può manifestarsi anche come conseguenza di forti stress fisici, come un esercizio fisico intenso o un’eccessiva esposizione al calore.

Le manifestazioni cliniche iniziali sono:

rigidità muscolare
tachicardia (aumento della frequenza cardiaca)
tachipnea (aumento della frequenza respiratoria)
ipertermia (temperatura corporea superiore a 40°C)

La causa di queste manifestazioni dev’essere cercata in una reazione anomala dei farmaci anestetici a livello dei muscoli scheletrici, che conduce ad un’accelerazione delle reazioni metaboliche e alla produzione di potenti contrazioni muscolari.

Se non prontamente diagnosticata può portare il paziente in un grave stato di shock con

La sindrome può manifestarsi fino a 12 ore dopo la somministrazione dei farmaci, ma tipicamente si manifesta già dopo pochi minuti o comunque entro un’ora.

Non esiste una vera e propria cura dell’ipertermia, ma una diagnosi tempestiva permette una rapida sospensione dei farmaci responsabili della sintomatologia e un altrettanto rapido intervento con misure di raffreddamento del paziente e contenimento/gestione dei sintomi.

L’ipertermia maligna è una malattia che si manifesta in individui geneticamente predisposti, con trasmissione da genitore a figlio; la diagnosi viene effettuata mediante test genetici che permettono l’identificazione in laboratorio della presenza di mutazioni nei geni del DNA responsabili di tale malattia.

Si tratta di una sindrome fatale quando non viene immediatamente riconosciuta, ma grazie agli importanti progressi nella comprensione delle manifestazioni cliniche e della patofisiologia della malattia la mortalità è scesa dall’80% di trenta anni fa a meno del 5% attuale.

Anestesista che appoggia una mascherina sul viso di una paziente, durante l'anestesia generale

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Causa

La malattia è dovuta alla mutazione di un gene presente sul cromosoma 19p.

Ha una trasmissione autosomica dominante, ciò significa che può essere trasmessa da genitore a figlio, indipendentemente dal sesso, con una probabilità del 50%. È sufficiente infatti che la mutazione sia presente in uno solo dei due cromosomi omologhi affinché la patologia si manifesti.

Sono state identificate più di 90 diverse mutazioni nel gene responsabile, ma solo alcune di queste causano l’ipertermia maligna.

Il gene in causa è chiamato RYR-1 e normalmente codifica per il recettore della rianodina, un recettore presente sui muscoli scheletrici che permette l’ingresso del calcio nelle cellule, fondamentale per la contrazione muscolare.

È fortunatamente una malattia rara e la sua incidenza varia da 1 su 5000 a 1 su 50-100000 casi di anestesia generale a seconda della fonte e della popolazione considerata, tuttavia la frequenza delle mutazioni genetiche responsabili è molto più alta, interessando fino a una persona ogni 3000; si tratta di una malattia che colpisce non solo gli uomini, ma anche alcune specie animali come cani e cavalli.

Meccanismi della malattia

Nel caso in cui questo recettore presenti la mutazione, quello che si osserva è un difetto nella regolazione del calcio nella cellula, che ha come conseguenza un eccessivo ingresso del minerale, che a sua volta innesca una contrazione muscolare eccessiva e generalizzata di tutto il corpo.

Questa esagerata contrazione muscolare è responsabile di un aumento abnorme del metabolismo corporeo, a cui segue un veloce e importante aumento della temperatura corporea, che può arrivare a raggiungere anche i 46°C.

L’aumento incontrollato del metabolismo si ripercuote a livello di tutto il corpo con:

ipercapnia (aumento della produzione di anidride carbonica)
ipossiemia (diminuzione della quantità di ossigeno nel sangue)
rabdomiolisi (distruzione delle cellule muscolari)
iperkaliemia (aumento della concentrazione di potassio nel sangue)

Farmaci responsabili

I farmaci utilizzati durante l’anestesia generale che causano questa reazione sono:

Gas alogenati: Alotano, Sevoflurano, Desflurano. Sono gas anestetici volatili.
Succinilcolina, un bloccante neuromuscolare depolarizzante. Viene utilizzato per il rilassamento muscolare necessario durante gli interventi chirurgici all’addome a al torace e durante l’intubazione orotracheale.

Sintomi

L’ipertermia maligna si scatena nella maggior parte dei casi durante un’anestesia generale, in alcuni pazienti può essere osservata fino ad alcune ore dopo.

I sintomi iniziali sono variabili in relazione ai farmaci utilizzati e al tipo di predisposizione genetica del paziente, ma il primo segno è quasi sempre la rigidità del muscolo massetere, quello responsabile della masticazione.

Seguono

un rapido aumento della temperatura corporea
e spasmi generalizzati a tutti i muscoli,
tachicardia (aumento della frequenza cardiaca) e tachipnea (aumento del numero di atti respiratori).

Se non prontamente diagnosticata e trattata evolve rapidamente verso gravi conseguenze come:

insufficienza renale
insufficienza respiratoria
arresto cardiaco

Diagnosi

Il processo di diagnosi si avvale di:

Clinica: La diagnosi della patologia è innanzitutto clinica, per cui si basa sull’osservazione dei primi sintomi, in genere già pochi minuti dopo la somministrazione dei farmaci anestetici. Sono fondamentali un rapido riconoscimento della rigidità muscolare e una precoce diagnosi di ipercapnia, tachicardia, acidosi e aumento della temperatura corporea del paziente.
Nel caso in cui si verifichi rabdomiolisi, cioè una distruzione delle fibre del muscolo scheletrico, allora le urine assumeranno una colorazione rosso/marrone.
Test genetici: prevedono il riconoscimento di eventuali mutazioni genetiche a carico del gene RYR sul cromosoma 19.
Test di suscettibilità: La diagnosi vera e propria viene effettuata tramite un test di stimolazione chiamato IVCT, che prevede l’esposizione in laboratorio di una porzione di tessuto muscolare del paziente ad un mix di caffeina/alotano. L’esame prevede che venga effettuata una biopsia muscolare al paziente e viene quindi eseguito soltanto su pazienti di cui si conosce una eventuale predisposizione e non può essere usato come screening per tutti i pazienti.
Viene realizzato su pazienti con:
- Familiarità per ipertermia maligna
- Precedente episodio di ipertermia maligna
- Episodi di rabdomiolisi dopo sforzi fisici moderati
- Malattie neuromuscolari note o sospette
- Precedente episodio di sindrome maligna da neurolettici
- Storia di crampi intensi e frequenti e facile faticabilità.

Cura

Trattandosi di una malattia causata da una mutazione genetica non esiste una cura vera e propria per l’ipertermia maligna, quindi il trattamento si basa essenzialmente sulla gestione dei sintomi attraverso:

Rapido raffreddamento del paziente
Uso di Dantrolene sodico, un farmaco rilassante muscolare con indicato in modo specifico per il trattamento di questa patologia.

Nel momento in cui viene riconosciuta (o sospettata) il medico anestesista ricorre a una serie di accorgimenti:

Dichiara lo stato di emergenza e chiede aiuto.
Disconette e blocca immediatamente la somministrazione dei farmaci responsabili della crisi.
Aumenta la quantità di ossigeno che respira il paziente in modo che vi sia un più rapido smaltimento dei farmaci.
Somministra dantrolene sodico ad altissime dosi, infusione che viene continuata fino alla stabilizzazione del paziente.
Raffredda con mezzi fisici la superficie corporea del paziente: asciugamani bagnati e freddi, aria fredda, impacchi di ghiaccio su inguine e ascelle.
Somministra per via endovenosa fluidi freddi fino a che la temperatura corporea del paziente non scende sotto ai 38.5°C.

Prevenzione

Purtroppo i vari esami preoperatori che si eseguono di routine non permettono di identificare la predisposizione, per cui non vi sono grandi possibilità di prevenzione.

Il controllo preoperatorio del valore della creatinchinasi (CK) può essere in qualche modo predittivo di una predisposizione genetica, ma non consente una diagnosi certa e spesso purtroppo non viene eseguito.

Sono disponibili test genetici che permettono una diagnosi della presenza delle mutazioni, che tuttavia non danno la certezza che la malattia si manifesti; sono piuttosto indicatori di una suscettibilità allo sviluppo di ipertermia maligna.

È da notare che una precedente anestesia senza complicazioni non può comunque escludere la possibilità di un episodio, poiché potrebbero non essersi verificate le condizioni necessarie allo scatenamento della reazione.

Nel caso in cui un paziente a rischio debba subire intervento chirurgico vi sono delle importanti precauzioni da utilizzare in sala operatoria:

Vengono somministrati anestetici che non siano alogenati e succinilcolina.
La sala operatoria viene predisposta con tutti macchinari che non siano venuti precedentemente a contatto con alogenati e succinilcolina.
Vengono precedentemente preparati tutti i farmaci necessari nel caso in cui si manifesti l’episodio di ipertermia maligna.
La temperatura corporea del paziente viene costantemente monitorata.
L’anestesia generale effettuate deve essere totalmente per via endovenosa.
È vietato l’utilizzo anche di ulteriori due farmaci non appartenenti alla classe degli anestetici, Fenotiazine e Aloperidolo.