Sindrome emolitico-uremica (SEU) in bambini e adulti

Introduzione

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è una condizione rara che colpisce il sangue e i piccoli vasi sanguigni. In particolare si osservano:

• consumo delle piastrine (cellule coinvolte nella coagulazione), con conseguente riduzione del loro numero;
• anemia emolitica, dovuta alla distruzione dei globuli rossi (cellule del sangue responsabili del trasporto di ossigeno);
• danno renale acuto, che nei casi più seri può causare insufficienza renale.

Nei casi più gravi anche altri organi, come il cervello o il cuore, possono subire danni ai piccoli vasi sanguigni.

Il termine sindrome indica che la condizione può derivare da cause differenti. Nella maggior parte dei bambini è una complicanza di un’infezione intestinale da Escherichia coli produttore di Shiga-tossina (STEC). Più raramente può essere associata a un’alterazione del sistema del complemento, una parte delle difese immunitarie, oppure a infezioni diverse, farmaci, gravidanza, trapianti e altre condizioni cliniche.

I bambini, soprattutto nei primi anni di vita, sono particolarmente colpiti. Molti pazienti con SEU associata a STEC guariscono, ma la malattia può avere un decorso grave e richiede una valutazione ospedaliera tempestiva. Le cure possono comprendere:

• somministrazione controllata di liquidi per via endovenosa;
• correzione degli squilibri metabolici e supporto nutrizionale;
• trasfusioni di sangue quando necessarie;
• terapie specifiche nelle forme mediate dal complemento.

In alcuni casi è necessario un trattamento sostitutivo renale, spesso temporaneo, sotto forma di dialisi.

Cause

La forma più comune di sindrome emolitico-uremica è conseguenza di un’infezione da batteri produttori di Shiga-tossina, soprattutto STEC. Il contagio può avvenire attraverso carne poco cotta, latte non pastorizzato e derivati, acqua o vegetali contaminati, ma anche per contatto con ruminanti, ambienti contaminati o persone infette. La tossina prodotta dal batterio attraversa la barriera intestinale e può danneggiare il rivestimento interno dei piccoli vasi sanguigni.

1. Il danno dei vasi attiva le piastrine e favorisce la formazione di piccoli trombi, consumando le piastrine circolanti e causando trombocitopenia.
2. Il passaggio dei globuli rossi attraverso i vasi danneggiati ne provoca la frammentazione, determinando anemia emolitica microangiopatica.
3. Il danno dei piccoli vasi renali e l’azione della Shiga-tossina compromettono la capacità dei reni di filtrare il sangue, causando danno renale acuto.

Classificazione

I termini “tipica” e “atipica” sono ancora utilizzati, ma oggi si preferisce distinguere le forme in base alla causa:

• SEU associata a Shiga-tossina (STEC-SEU), la forma più comune, causata soprattutto da ceppi di Escherichia coli produttori di Shiga-tossina. Più raramente può essere coinvolta Shigella dysenteriae;
• SEU mediata dal complemento, o SEU atipica, dovuta a una regolazione anomala del sistema del complemento. Può essere associata a varianti genetiche o ad autoanticorpi e può manifestarsi dopo un fattore scatenante, come un’infezione, la gravidanza o un intervento chirurgico;
• SEU associata ad altre infezioni, in particolare a Streptococcus pneumoniae;
• microangiopatie trombotiche secondarie, associate per esempio ad alcuni farmaci, tumori, malattie autoimmuni, ipertensione maligna, trapianti o complicanze della gravidanza. Queste condizioni devono essere distinte dalla SEU mediata dal complemento, anche se talvolta possono agire da fattore scatenante in persone predisposte;
• forme metaboliche o genetiche molto rare, comprese quelle legate a difetti del metabolismo della vitamina B12.

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Fattori di rischio

La condizione è fortunatamente rara. La SEU associata a STEC colpisce soprattutto i bambini, con una maggiore frequenza sotto i 5 anni, e presenta spesso un picco stagionale nei mesi più caldi. Il rischio aumenta dopo l’esposizione ad alimenti, acqua, animali o persone contaminati da STEC.

La SEU mediata dal complemento è ancora più rara, può comparire a qualsiasi età e talvolta interessa più persone della stessa famiglia. La presenza di una predisposizione genetica non comporta necessariamente lo sviluppo della malattia, che può manifestarsi solo in seguito a un fattore scatenante.

Sintomi

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è una microangiopatia trombotica, cioè una malattia caratterizzata dal danno dei vasi sanguigni più piccoli e dalla formazione di microtrombi che ostacolano il normale flusso del sangue.

È tradizionalmente caratterizzata dalla presenza di tre manifestazioni:

• trombocitopenia, cioè riduzione del numero di piastrine circolanti;
• danno renale acuto;
• anemia emolitica microangiopatica, dovuta alla distruzione dei globuli rossi.

Non tutti e tre gli elementi sono necessariamente evidenti all’esordio e la presentazione può variare in base alla causa scatenante. Poiché la forma più comune è associata a un’infezione gastrointestinale, i pazienti possono manifestare:

• febbre, in genere assente o lieve nelle infezioni da STEC;
• dolore addominale;
• nausea e vomito;
• diarrea, spesso sanguinolenta.

In genere, dopo alcuni giorni dall’inizio dei sintomi gastrointestinali, possono comparire le manifestazioni più caratteristiche della sindrome emolitico-uremica:

• anemia, con stanchezza, sincope, mancanza di respiro, pallore o ittero;
• carenza di piastrine, con comparsa di lividi, piccoli puntini rossi sulla pelle o sanguinamenti;
• danno renale, con ridotta o assente produzione di urina, sangue nelle urine, aumento della pressione e sviluppo di edema, cioè gonfiore.

Nella SEU mediata dal complemento la diarrea può essere assente, ma la sua presenza non permette di escludere questa forma. Il medico valuta eventuali infezioni recenti, nuovi farmaci, gravidanza, trapianti, malattie autoimmuni e precedenti personali o familiari. Possono comparire riduzione dell’urina, pallore, ecchimosi, pressione molto alta e manifestazioni neurologiche.

Complicazioni

Nei casi più gravi i pazienti possono sviluppare convulsioni ed encefalopatia, cioè un’alterazione delle funzioni cerebrali. Queste manifestazioni possono dipendere dal danno dei piccoli vasi, dall’uremia, dall’ipertensione e dagli squilibri elettrolitici, in particolare del sodio e del potassio.

In rari casi, la colite può essere abbastanza grave da causare necrosi della parete intestinale e perforazione intestinale.

La maggior parte dei bambini con SEU associata a STEC supera la fase acuta, ma possono persistere o comparire nel tempo ipertensione, proteine nelle urine e riduzione della funzione renale. È quindi necessario un controllo prolungato anche dopo un’apparente guarigione. Nella SEU mediata dal complemento il rischio di recidiva e danno renale cronico è più elevato, ma le terapie che bloccano il complemento hanno migliorato sensibilmente la prognosi.

Diagnosi

La sindrome emolitico-uremica è un’emergenza medica. Il sospetto richiede una valutazione rapida in ospedale, preferibilmente con il coinvolgimento di pediatra o internista, nefrologo ed ematologo. La diagnosi si basa sull’insieme di sintomi, esame obiettivo e analisi di laboratorio; non esiste un singolo esame capace di identificare tutte le forme.

Valutazione clinica

Il medico ricostruisce l’inizio e l’andamento dei sintomi, verificando in particolare la presenza di diarrea, sangue nelle feci, vomito, dolore addominale, febbre, riduzione dell’urina, sanguinamenti, disturbi neurologici e variazioni della pressione arteriosa. Vengono inoltre valutati:

• consumo recente di alimenti a rischio o contatto con persone con diarrea, animali da allevamento e acque potenzialmente contaminate;
• infezioni recenti, compresa quella da Streptococcus pneumoniae;
• farmaci assunti, malattie autoimmuni, tumori, ipertensione grave e trapianti;
• gravidanza e periodo successivo al parto;
• precedenti episodi simili e casi di malattia renale o microangiopatia trombotica in famiglia.

L’esame obiettivo comprende lo stato di idratazione, la quantità di urina, la pressione arteriosa e la ricerca di pallore, ittero, edema, lividi e segni di interessamento neurologico o cardiaco.

Esami iniziali

Gli accertamenti normalmente necessari comprendono:

• emocromo, per misurare emoglobina e piastrine. La riduzione rispetto ai valori precedenti può essere significativa anche quando il risultato non è ancora molto basso;
• striscio di sangue periferico, per cercare gli schistociti, cioè frammenti di globuli rossi. La loro assenza nelle prime fasi non esclude la diagnosi;
• reticolociti, LDH, aptoglobina e bilirubina indiretta, che permettono di documentare l’emolisi;
• test di Coombs diretto, in genere negativo nella SEU, utile per distinguere l’emolisi microangiopatica da alcune anemie immunitarie;
• creatinina, azotemia, equilibrio acido-base ed elettroliti, compresi sodio e potassio, per valutare il danno renale e le sue conseguenze;
• esame delle urine, con ricerca di sangue, cilindri e proteine nelle urine;
• test della coagulazione, utili soprattutto per distinguere la SEU dalla coagulazione intravascolare disseminata e da altre cause di trombocitopenia.

Gli esami vengono ripetuti nel tempo perché anemia, riduzione delle piastrine e danno renale possono comparire o peggiorare rapidamente.

Ricerca della causa

Quando è possibile una forma associata a STEC, si raccoglie al più presto un campione di feci. I test principali ricercano mediante tecniche molecolari i geni della Shiga-tossina e, quando possibile, isolano il batterio o identificano la tossina. Un risultato negativo, soprattutto se il campione è stato ottenuto diversi giorni dopo l’inizio della diarrea, non esclude completamente l’infezione. In casi selezionati i centri di riferimento possono utilizzare test sierologici.

L’attività di ADAMTS13 deve essere misurata urgentemente, possibilmente prima della somministrazione di plasma. Una grave riduzione dell’attività orienta verso la porpora trombotica trombocitopenica, una malattia simile che richiede un trattamento immediato differente. Se il sospetto è elevato, le cure urgenti non vengono rinviate in attesa del risultato.

La diagnosi di SEU mediata dal complemento rimane in parte una diagnosi di esclusione. Possono essere richiesti C3, C4 e altri esami del complemento, oltre alla ricerca degli autoanticorpi contro il fattore H. Risultati normali non escludono tuttavia la malattia. I test genetici sono indicati quando si sospetta questa forma, per chiarire la predisposizione, stimare il rischio di recidiva e programmare l’eventuale trapianto. Devono essere interpretati da un centro esperto e accompagnati da consulenza genetica; il loro risultato non deve ritardare una terapia urgente.

In base all’età e al quadro clinico possono servire ulteriori accertamenti per malattie autoimmuni, complicanze della gravidanza, infezione pneumococcica, deficit del metabolismo della vitamina B12, tumori, farmaci o problemi legati a un trapianto.

Esami strumentali e invio allo specialista

Ecografia, risonanza magnetica cerebrale, elettroencefalogramma ed esami cardiologici non sono necessari di routine, ma vengono utilizzati in presenza di sintomi specifici. La biopsia renale non è normalmente indispensabile per diagnosticare la SEU e viene riservata a casi selezionati, perché i reperti non identificano sempre la causa e la trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento.

Un paziente con sospetta SEU deve essere ricoverato e valutato rapidamente in un centro con competenze nefrologiche e possibilità di dialisi. Il trasferimento o il contatto con un centro di riferimento per le malattie rare è particolarmente importante quando si sospetta una SEU mediata dal complemento, la diagnosi è incerta, sono coinvolti più organi o il quadro clinico è grave.

Cura

Gli obiettivi della cura sono sostenere la funzione dei reni e degli altri organi, correggere anemia e squilibri metabolici, limitare le complicanze e trattare la causa specifica quando possibile. La terapia dipende dalla forma di SEU e deve iniziare rapidamente in ospedale.

Terapia di supporto

Il trattamento di supporto è fondamentale in tutte le forme. La quantità di liquidi viene stabilita in base allo stato di disidratazione, alla pressione, alla produzione di urina e alla funzione renale. Nelle fasi iniziali di una sospetta infezione da STEC, prima che compaiano oliguria o sovraccarico di liquidi, una reidratazione tempestiva e controllata può ridurre il rischio di complicanze. Se il rene produce poca urina, un eccesso di liquidi può invece peggiorare edema, ipertensione e difficoltà respiratoria.

Durante il ricovero vengono monitorati peso, bilancio dei liquidi, pressione arteriosa, diuresi, funzione renale, elettroliti e parametri dell’emolisi. Possono essere necessari farmaci contro l’ipertensione, correzione dell’acidosi e degli squilibri di sodio o potassio, supporto nutrizionale e sospensione dei medicinali potenzialmente dannosi per i reni.

Le trasfusioni di globuli rossi sono utilizzate in presenza di anemia significativa o sintomatica. La decisione non dipende soltanto da un valore prestabilito di emoglobina o ematocrito, ma dalle condizioni complessive del paziente. Le trasfusioni di piastrine non sono normalmente indicate, perché le piastrine vengono rapidamente consumate; sono riservate soprattutto a sanguinamenti importanti o a procedure invasive non rinviabili.

La dialisi è necessaria quando compaiono sovraccarico di liquidi non controllabile, gravi alterazioni degli elettroliti o dell’equilibrio acido-base, sintomi da accumulo di sostanze di rifiuto oppure una marcata riduzione della funzione renale. In molti pazienti con STEC-SEU il trattamento è temporaneo.

In caso di encefalopatia, convulsioni, instabilità cardiovascolare, insufficienza respiratoria o necessità di monitoraggio avanzato può essere indicato il ricovero in un’unità di terapia intensiva.

SEU associata a STEC

Nella STEC-SEU la terapia standard è principalmente di supporto. Gli antibiotici non sono raccomandati di routine durante una sospetta infezione da STEC, perché alcune classi potrebbero aumentare il rilascio della tossina e il rischio di SEU. Devono essere prescritti soltanto dal medico quando esiste un’altra indicazione precisa, come un’infezione batterica invasiva.

Anche i farmaci che bloccano la motilità intestinale, comunemente usati contro la diarrea, devono essere evitati in caso di diarrea sanguinolenta o sospetta infezione da STEC. La plasmaferesi e i medicinali che inibiscono il complemento non sono trattamenti standard della STEC-SEU, perché non è stato dimostrato un beneficio clinico sufficiente per il loro impiego di routine. Eventuali utilizzi eccezionali devono essere valutati in centri altamente specializzati.

SEU mediata dal complemento

La terapia specifica di prima scelta per la SEU mediata dal complemento consiste nei farmaci che bloccano la proteina C5 del complemento, come eculizumab e ravulizumab. Se il sospetto clinico è fondato, il trattamento deve essere iniziato tempestivamente senza attendere il risultato dei test genetici. Questi medicinali possono arrestare la microangiopatia, normalizzare le piastrine, ridurre l’emolisi e favorire il recupero della funzione renale, anche se non tutti i pazienti recuperano completamente un danno già avanzato.

Eculizumab richiede somministrazioni più frequenti, mentre ravulizumab ha un’azione più prolungata. La scelta dipende da età, peso, condizioni cliniche, disponibilità e valutazione del centro specializzato. La durata della terapia è individuale: può essere prolungata nei pazienti con elevato rischio di recidiva, mentre un’eventuale sospensione richiede una valutazione specialistica della storia clinica, della funzione renale e dei risultati genetici e immunologici. Interrompere autonomamente il trattamento può provocare una ricaduta e un nuovo danno renale.

Il principale rischio degli inibitori di C5 è una maggiore vulnerabilità alle infezioni invasive da meningococco. Prima della terapia sono raccomandate le vaccinazioni antimeningococciche previste, comprese quelle contro i sierogruppi ACWY e B. Se la situazione è urgente, la mancanza di vaccinazione non deve ritardare il trattamento: vengono adottate vaccinazione e profilassi antibiotica secondo il protocollo del centro. La protezione non è assoluta, quindi febbre improvvisa, forte mal di testa, rigidità del collo, confusione o macchie cutanee richiedono assistenza medica immediata. Possono inoltre verificarsi mal di testa, infezioni respiratorie e reazioni durante l’infusione.

La plasmaferesi può essere iniziata urgentemente quando non è ancora possibile escludere la porpora trombotica trombocitopenica, in attesa del risultato di ADAMTS13. Non rappresenta invece la terapia specifica preferenziale della SEU mediata dal complemento quando gli inibitori di C5 sono disponibili. Può mantenere un ruolo in situazioni selezionate, per esempio in alcune forme associate ad autoanticorpi contro il fattore H, insieme a terapie immunosoppressive decise dal centro specialistico.

Forme secondarie e altre forme rare

Nelle microangiopatie trombotiche secondarie è essenziale trattare o rimuovere la causa: sospendere il farmaco responsabile, curare un’infezione, controllare un’ipertensione grave o trattare una malattia autoimmune, oncologica o una complicanza della gravidanza. Gli inibitori del complemento non sono indicati automaticamente in tutte queste condizioni, ma possono essere considerati in casi selezionati quando gli specialisti ritengono probabile un ruolo determinante del complemento.

Le forme associate a Streptococcus pneumoniae richiedono antibiotici appropriati e terapia di supporto. Alcune rarissime forme metaboliche, come quelle dovute a difetti del metabolismo della vitamina B12, necessitano di una terapia specifica e non rispondono agli inibitori di C5.

Stile di vita e convalescenza

Non esistono rimedi casalinghi o integratori capaci di curare la SEU. Durante una diarrea sospetta, soprattutto se sanguinolenta, è importante non assumere autonomamente antibiotici o antidiarroici e rivolgersi rapidamente al medico. Bere può aiutare a prevenire la disidratazione, ma la quantità di liquidi deve essere stabilita dai sanitari se la produzione di urina diminuisce o compaiono gonfiore e danno renale.

Dopo la fase acuta, alimentazione, apporto di sale e liquidi e attività fisica vengono adattati alla funzione renale e alla pressione arteriosa. Prima di assumere antinfiammatori, integratori o prodotti erboristici è opportuno chiedere al medico, perché alcuni possono danneggiare i reni o interferire con le terapie.

Controlli e quando rivolgersi al medico

Dopo la dimissione sono necessari controlli di pressione, creatinina, esame delle urine e proteinuria. La durata del follow-up dipende dalla gravità iniziale e dal recupero, ma anche chi sembra guarito completamente può avere bisogno di controlli nefrologici prolungati. Nella SEU mediata dal complemento vengono monitorati anche emocromo, LDH e altri parametri utili a riconoscere precocemente una recidiva.

È necessario rivolgersi urgentemente al medico o al pronto soccorso in presenza di diarrea sanguinolenta accompagnata da pallore, marcata debolezza, lividi, riduzione dell’urina, gonfiore, sonnolenza, confusione o convulsioni. Chi ha già avuto una SEU mediata dal complemento deve contattare subito il centro di riferimento se ricompaiono questi sintomi, soprattutto durante infezioni, gravidanza o dopo un intervento chirurgico.

Fonti e bibliografia

• Kidney.org
• Hemolytic Uremic Syndrome – Jenish Bhandari; Yub Raj Sedhai.