Nefrite lupica: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La nefrite lupica è una malattia renale causata dal lupus eritematoso sistemico, una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca per errore cellule e organi del corpo.

La malattia renale causata dal lupus può peggiorare nel tempo e portare a insufficienza renale, rendendo necessaria la dialisi o un trapianto di rene; una diagnosi ed un trattamento tempestivo possono tuttavia fare una grande differenza in termini di evoluzione e prognosi.

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Cause

Il lupus è più comune nelle donne che negli uomini (9 pazienti su 10 sono donne) e, almeno nella maggior parte dei casi, colpisce soprattutto in età fertile.

È una malattia autoimmune cronica (ovvero di lunga durata) che può interessare diverse parti del corpo e si verifica quando il sistema immunitario, che normalmente aiuta a proteggere il corpo da infezioni e malattie, attacca per errore l’organismo stesso. Questo attacco provoca infiammazione e, in alcuni casi, un danno tissutale permanente, in grado di interessare pelle, articolazioni, cuore, polmoni, reni, elementi cellulari del sangue ed anche il cervello.

Il danno renale è una delle complicazioni più comuni causate dal lupus:

• negli adulti affetti da lupus può interessare fino a circa 5 pazienti su 10,
• nei bambini e negli adolescenti può essere ancora più frequente.

Sebbene il lupus sia molto più comune nelle donne, tra le persone che ne sono affette il coinvolgimento renale risulta proporzionalmente più frequente e può essere più aggressivo negli uomini.

Sintomi

I sintomi e segni della nefrite da lupus possono comprendere

• schiuma nelle urine
• edema (gonfiore che si verifica quando il corpo ritiene troppi liquidi e che tipicamente si osserva a livello di gambe, piedi o caviglie, meno spesso a mani, occhi o viso)
• pressione alta.

I problemi renali spesso iniziano in coincidenza (o poco dopo) la comparsa dei sintomi del lupus, che annoverano tra l’altro:

• dolore o gonfiore alle articolazioni
• dolore muscolare
• febbre apparentemente inspiegabile
• eruzione cutanea rossa, spesso sul viso, sul naso e sulle guance, (eritema a farfalla).

Ricostruzione grafica del tipico eritema a farfalla del lupus
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Complicazioni

In genere si ottiene un buon controllo dell’evoluzione della nefrite lupica mediante i farmaci, quindi molti pazienti non soffriranno di complicazioni gravi; una parte può tuttavia sviluppare malattia renale cronica e, nei casi più avanzati, insufficienza renale, condizione caratterizzata dalla perdita della capacità dei reni di svolgere efficacemente le proprie funzioni.

Tra le forme più severe rientra la glomerulonefrite proliferativa diffusa, corrispondente alla classe IV. Può causare la formazione di tessuto cicatriziale nei reni e modifiche permanenti in grado di ridurre la quantità di tessuto renale funzionante. Una diagnosi ed un trattamento precoci possono aiutare a prevenire lesioni croniche.

I pazienti affetti da nefrite lupica hanno anche un rischio aumentato di problemi cardiovascolari e trombotici. Le infezioni rappresentano un’altra possibile complicazione, soprattutto durante le terapie immunosoppressive.

Prognosi

I pazienti affetti da lupus che sviluppano nefrite lupica hanno generalmente una prognosi meno favorevole rispetto a chi non presenta coinvolgimento renale. Nonostante i progressi terapeutici, fino a circa 15 pazienti su 100 possono andare incontro a insufficienza renale tale da richiedere dialisi o trapianto.

Il rischio varia sensibilmente in base alla classe istologica, alla funzione renale iniziale, alla pressione arteriosa, alla risposta alla terapia e alla comparsa di ricadute. Gli uomini tendono ad avere forme più aggressive e un rischio maggiore di malattia renale avanzata e complicazioni cardiovascolari, ma una diagnosi precoce, l’aderenza alle cure e un monitoraggio regolare possono migliorare in modo sostanziale la prognosi.

Diagnosi

La nefrite lupica può rimanere a lungo priva di sintomi evidenti. Per questo, nelle persone con lupus è necessario controllare periodicamente urine, funzione renale e pressione arteriosa, anche quando si sentono bene.

Valutazione clinica

Il medico raccoglie informazioni sull’andamento del lupus, sui farmaci assunti, su eventuali infezioni recenti e sulla presenza di gonfiore, urine schiumose o con sangue, aumento di peso, riduzione della quantità di urina e pressione alta. La visita comprende in genere la misurazione della pressione, la ricerca di edemi e la valutazione di altre manifestazioni del lupus.

Questi elementi non sono sufficienti, da soli, a stabilire la gravità della nefrite. Anche una malattia renale importante può infatti causare pochi sintomi o una quantità di proteine nelle urine apparentemente modesta.

Esami delle urine

L’esame delle urine ricerca soprattutto:

• proteine nelle urine, che devono essere quantificate mediante il rapporto tra proteine e creatinina su un campione di urina o, in casi selezionati, con una raccolta delle urine delle 24 ore;
• sangue nelle urine di origine glomerulare;
• globuli bianchi, cellule alterate e cilindri, piccole formazioni visibili al microscopio che possono indicare un’infiammazione renale attiva.

Un singolo risultato anomalo può dipendere anche da mestruazioni, esercizio intenso, febbre o infezioni urinarie. Quando il quadro non è urgente, l’esame viene quindi ripetuto e interpretato insieme agli altri dati clinici.

Esami del sangue

Gli esami comprendono normalmente:

• creatinina ed eGFR, che permettono di stimare la capacità di filtrazione dei reni;
• elettroliti e albumina, utile soprattutto in presenza di proteinuria importante o edema;
• emocromo, anche per individuare anemia, riduzione delle piastrine o alterazioni dei globuli bianchi;
• complemento C3 e C4 e anticorpi anti-DNA a doppia elica, che possono sostenere il sospetto di attività del lupus e risultano utili nel monitoraggio.

I valori del complemento e degli anticorpi non confermano né escludono da soli una nefrite attiva. Devono essere valutati confrontandoli con i risultati precedenti e con gli esami renali.

Biopsia renale

La biopsia è generalmente raccomandata quando una persona con lupus presenta un coinvolgimento renale, in particolare in caso di proteinuria persistente pari o superiore a circa 0,5 grammi al giorno, sangue di origine glomerulare nelle urine o riduzione della funzione renale non spiegata da altre cause. Può essere indicata anche con una proteinuria inferiore se gli altri dati fanno sospettare una nefrite significativa.

La procedura prevede il prelievo, in anestesia locale, di un piccolo frammento di rene. Il prelievo viene eseguito di solito sotto guida ecografica; la tomografia computerizzata è riservata a situazioni particolari.

L’esame del tessuto permette di:

• confermare la natura del danno renale;
• classificare la nefrite;
• distinguere le lesioni infiammatorie ancora potenzialmente reversibili dal danno cicatriziale cronico;
• riconoscere alterazioni dei piccoli vasi, come la microangiopatia trombotica;
• guidare la scelta e l’intensità della terapia.

Il principale rischio è il sanguinamento, generalmente lieve; più raramente può richiedere procedure aggiuntive. Prima della biopsia si controllano pressione, coagulazione e farmaci che aumentano il rischio emorragico.

Diagnosi differenziale e accertamenti selezionati

Alterazioni delle urine o della funzione renale non sono sempre dovute alla nefrite lupica. Il medico deve escludere, in base al caso, infezioni urinarie, calcoli, disidratazione, effetti indesiderati dei farmaci, ipertensione, diabete, sindrome da anticorpi antifosfolipidi e altre malattie glomerulari. Urinocoltura, ecografia e altri esami non sono necessari di routine, ma vengono richiesti quando il quadro clinico lo giustifica.

Una seconda biopsia non viene eseguita automaticamente. Può essere utile se la risposta alla terapia è insufficiente, gli esami peggiorano senza una spiegazione chiara, si sospetta una ricaduta oppure si sta valutando la sospensione dell’immunosoppressione.

La comparsa di proteinuria, sangue nelle urine, riduzione dell’eGFR o pressione elevata richiede una valutazione tempestiva, preferibilmente condivisa tra reumatologo e nefrologo.

Cura

Gli obiettivi del trattamento sono spegnere l’infiammazione, preservare o migliorare la funzione renale, ridurre le proteine nelle urine, prevenire ricadute e danni permanenti e controllare il lupus negli altri organi. La terapia comprende farmaci diretti contro l’attività immunitaria e misure di protezione renale e cardiovascolare.

La scelta dipende dalla classe e dall’attività osservate alla biopsia, dalla funzione renale, dalla quantità di proteinuria, dalle altre manifestazioni del lupus, dall’età, dal rischio di infezioni e dai progetti di gravidanza. La gestione dovrebbe essere condivisa da reumatologo e nefrologo; nei bambini è necessario un centro con esperienza pediatrica.

Idrossiclorochina

L’idrossiclorochina è raccomandata per quasi tutte le persone con lupus, salvo controindicazioni. Riduce il rischio di riacutizzazioni e può contribuire a proteggere reni e apparato cardiovascolare. La dose viene adattata al peso, alla funzione renale e al rischio individuale.

Gli effetti indesiderati più comuni comprendono disturbi gastrointestinali e reazioni cutanee. Il danno alla retina è raro alle dosi appropriate, ma il rischio aumenta con il tempo e in presenza di insufficienza renale: sono quindi necessari controlli oculistici periodici. Non deve essere sospesa autonomamente.

Trattamento della nefrite attiva

Nelle classi I e II, in assenza di sindrome nefrosica o di altre manifestazioni importanti, può non essere necessaria una terapia immunosoppressiva specifica per il rene. Le classi III e IV attive richiedono invece un trattamento tempestivo. Nella classe V la decisione dipende soprattutto dalla quantità di proteinuria, dalla funzione renale e dalle complicazioni della sindrome nefrosica.

La fase iniziale comprende in genere cortisonici. Nei quadri attivi vengono spesso somministrate brevi infusioni di metilprednisolone, seguite da un cortisonico orale come il prednisone. La dose viene ridotta progressivamente, con l’obiettivo di raggiungere dosi molto basse entro pochi mesi e, quando possibile, sospendere il farmaco dopo una risposta stabile.

I cortisonici agiscono rapidamente, ma possono aumentare il rischio di infezioni, glicemia alta, pressione elevata, osteoporosi, cataratta, aumento di peso e alterazioni dell’umore. Per limitare questi rischi si usano la dose e la durata minime compatibili con il controllo della malattia.

Per la maggior parte dei pazienti con nefrite attiva, soprattutto in presenza di fattori prognostici sfavorevoli, le linee guida europee raccomandano una terapia combinata. Le principali possibilità comprendono:

• micofenolato associato a belimumab;
• ciclofosfamide endovenosa a basse dosi associata a belimumab;
• micofenolato associato a un inibitore della calcineurina, come voclosporina o tacrolimus;
• micofenolato associato a obinutuzumab negli adulti con nefrite attiva di classe III o IV, con o senza caratteristiche di classe V.

In casi selezionati con malattia più lieve, funzione renale conservata e attività istologica limitata, il medico può scegliere il micofenolato o la ciclofosfamide a basse dosi senza un terzo farmaco. Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva può essere presa in considerazione ciclofosfamide endovenosa a dosi più elevate.

Benefici, rischi e precauzioni dei principali immunosoppressori

Il micofenolato è efficace sia nel controllo iniziale sia nel trattamento prolungato. Può causare diarrea, nausea, riduzione dei globuli bianchi e infezioni. È fortemente teratogeno e non deve essere assunto durante la gravidanza: sono indispensabili contraccezione e pianificazione preconcezionale con lo specialista.

La ciclofosfamide viene impiegata soprattutto nelle forme proliferative severe o rapidamente progressive. Può causare infezioni, riduzione delle cellule del sangue, nausea, irritazione della vescica, infertilità e, con l’esposizione cumulativa, un aumento del rischio di alcuni tumori. Prima del trattamento è importante discutere la preservazione della fertilità.

Belimumab può ridurre il rischio di ricadute ed è usato in aggiunta agli altri immunosoppressori. I possibili effetti indesiderati comprendono infezioni e reazioni durante l’infusione o nel punto di iniezione.

Voclosporina e tacrolimus possono ridurre rapidamente la proteinuria, ma possono provocare pressione alta, alterazioni degli elettroliti e riduzione della funzione renale. Richiedono controlli frequenti e particolare cautela se l’eGFR è già molto ridotto. Sono inoltre possibili interazioni con numerosi farmaci.

Obinutuzumab è un anticorpo che riduce i linfociti B ed è un’opzione aggiuntiva autorizzata per alcuni adulti con nefrite proliferativa attiva. Può causare reazioni all’infusione, infezioni, riduzione dei neutrofili e delle immunoglobuline. Deve essere somministrato e monitorato in centri esperti; i dati sulla sicurezza oltre i cicli di trattamento valutati sono ancora più limitati rispetto a quelli delle terapie consolidate da maggior tempo.

Rituximab e altri cambiamenti di terapia sono riservati soprattutto alle forme persistenti, recidivanti o refrattarie. Prima di considerare inefficace una cura è necessario verificare l’aderenza, le dosi, le interazioni, eventuali infezioni e la presenza di danno cicatriziale non più reversibile.

Terapia prolungata e follow-up

Dopo la risposta iniziale, il trattamento immunosoppressivo viene generalmente continuato per almeno tre anni, spesso più a lungo. Se è stata utilizzata ciclofosfamide, viene normalmente sostituita da micofenolato o azatioprina. Quest’ultima è meno efficace del micofenolato in alcune situazioni, ma rappresenta un’alternativa in caso di intolleranza ed è utilizzabile durante la gravidanza sotto controllo specialistico.

La sospensione deve essere lenta e valutata solo dopo una risposta completa e stabile, considerando il rischio individuale di ricaduta. In alcuni casi una nuova biopsia aiuta a verificare se nel rene persiste un’infiammazione non evidente dagli esami.

Durante il follow-up vengono controllati regolarmente:

• pressione arteriosa, peso ed eventuali edemi;
• esame delle urine e quantità di proteine;
• creatinina, eGFR, elettroliti, albumina ed emocromo;
• complemento e anticorpi anti-DNA;
• effetti indesiderati e aderenza ai farmaci.

In generale si ricerca una stabilizzazione o un miglioramento della funzione renale entro i primi mesi, con una riduzione della proteinuria di almeno il 25% entro tre mesi e del 50% entro sei mesi. Entro circa un anno l’obiettivo è portare il rapporto tra proteine e creatinina urinaria sotto 700 mg/g e successivamente al valore più basso possibile. I tempi possono essere più lunghi quando la proteinuria iniziale è molto elevata.

Protezione dei reni e controllo dei sintomi

In presenza di proteinuria persistente o pressione alta vengono generalmente usati ACE-inibitori o sartani, che riducono la pressione e la perdita di proteine. Possono aumentare potassio e creatinina e sono controindicati in gravidanza.

Se queste terapie non sono tollerate o non bastano, il medico può aggiungere altri antipertensivi, compresi bloccanti dei canali del calcio o beta-bloccanti. I diuretici possono ridurre edema e affanno, ma richiedono il controllo di pressione, funzione renale ed elettroliti.

Gli inibitori SGLT2 possono essere considerati negli adulti clinicamente stabili con malattia renale cronica, proteinuria persistente o altri fattori di progressione. Le evidenze specifiche nella nefrite lupica sono ancora limitate, perciò non sostituiscono l’immunosoppressione e vengono in genere introdotti dopo la stabilizzazione dell’infiammazione. Possono causare infezioni genitali, disidratazione e, raramente, chetoacidosi.

In base al rischio individuale possono essere necessari farmaci per il colesterolo, prevenzione dell’osteoporosi o anticoagulanti. Prima e durante l’immunosoppressione vengono inoltre valutate vaccinazioni, infezioni latenti e necessità di profilassi contro infezioni opportunistiche.

Stile di vita e alimentazione

Ridurre il consumo di sale aiuta a controllare edema e pressione arteriosa. È consigliabile mantenere un peso adeguato, praticare attività fisica compatibile con le proprie condizioni, non fumare e limitare gli alimenti molto salati o industriali.

Non è necessario ridurre drasticamente le proteine senza un’indicazione personalizzata. In caso di insufficienza renale, alterazioni del potassio o edema importante, la dieta deve essere definita con nefrologo e dietista. Integratori ed erbe medicinali non sono innocui per il rene e possono interagire con gli immunosoppressori.

I farmaci antinfiammatori non steroidei, come ibuprofene e ketoprofene, possono peggiorare pressione e funzione renale e devono essere assunti solo dopo aver consultato il medico. Sono inoltre importanti la protezione dai raggi ultravioletti e una buona aderenza alla terapia: sospendere autonomamente i medicinali aumenta il rischio di ricadute.

Gravidanza

La gravidanza dovrebbe essere pianificata quando la nefrite è inattiva e le altre manifestazioni del lupus sono ben controllate. È necessario sostituire in anticipo i farmaci incompatibili con la gravidanza, in particolare micofenolato e ciclofosfamide, con alternative adatte.

Idrossiclorochina, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina e alcuni cortisonici possono essere utilizzati quando indicati, ma la terapia deve essere concordata con reumatologo, nefrologo e ginecologo esperto in gravidanze ad alto rischio. Non bisogna interrompere o cambiare i farmaci senza assistenza medica.

Quando contattare rapidamente il medico

È necessario rivolgersi rapidamente al medico in caso di:

• riduzione evidente della quantità di urina;
• gonfiore o aumento di peso comparsi rapidamente;
• affanno, dolore toracico o pressione molto elevata;
• sangue visibile nelle urine;
• febbre o altri segni di infezione durante una terapia immunosoppressiva;
• vomito o diarrea persistenti, che possono causare disidratazione e alterare i livelli dei farmaci;
• gravidanza iniziata durante l’assunzione di un medicinale potenzialmente dannoso per il feto.

Fonti e bibliografia

• NIH