Che fare se il colesterolo è genetico? Ipercolesterolemia familiare

Cos’è l’ipercolesterolemia familiare?

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia genetica, o più correttamente un insieme di condizioni genetiche, che nel complesso interessano circa 1 persona su 250 e aumentano la probabilità di andare incontro a una malattia coronarica e, di conseguenza, all’infarto fin da una giovane età.

I pazienti che ne sono affetti mostrano un aumento dei livelli ematici di lipoproteine a bassa densità (LDL, comunemente ma impropriamente chiamate colesterolo cattivo): un’eccessiva quantità di LDL nel sangue favorisce l’aterosclerosi e aumenta il rischio di malattie cardiovascolari.

In questa fascia di popolazione l’esercizio fisico e abitudini alimentari sane sono comunque imprescindibili, ma spesso non sufficienti; per questa ragione si procede in genere alla prescrizione di farmaci, come le statine, per garantire che i livelli di colesterolo siano adeguatamente controllati.

Una diagnosi precoce consente di trattare tempestivamente la condizione, riducendo in modo sostanziale il rischio di malattie cardiovascolari. L’ipercolesterolemia familiare è presente fin dalla nascita, in quanto genetica, ma le sue conseguenze possono non diventare evidenti fino all’età adulta. Un’importante eccezione è rappresentata dall’ipercolesterolemia familiare omozigote, dovuta in genere all’alterazione di entrambe le copie dei geni coinvolti: senza un trattamento precoce e intensivo può causare aterosclerosi e malattie cardiovascolari già nell’infanzia o nell’adolescenza. Le terapie oggi disponibili possono tuttavia migliorare sensibilmente la prognosi.

Valori

Negli adulti un valore di colesterolo LDL pari o superiore a 190 mg/dL, soprattutto se rilevato in assenza di terapia, è fortemente suggestivo di ipercolesterolemia familiare e richiede una valutazione medica. Valori inferiori non escludono la malattia, in particolare quando sono presenti una mutazione familiare nota, parenti con colesterolo molto alto o malattie cardiovascolari precoci.

Nei bambini le soglie devono essere interpretate in base all’età e alla storia familiare. Un LDL superiore a 175 mg/dL è fortemente sospetto anche in assenza di altre informazioni; soglie più basse possono essere diagnostiche quando un genitore presenta ipercolesterolemia familiare, una mutazione causale o una storia di malattia cardiovascolare precoce.

Anche il colesterolo totale può essere molto elevato, ma da solo non consente di formulare la diagnosi.

Cause

L’ipercolesterolemia familiare è causata da alterazioni del codice genetico. Le forme più comuni interessano i geni LDLR, APOB e PCSK9, responsabili della regolazione del colesterolo:

• LDLR: contiene le istruzioni per produrre il recettore che permette soprattutto al fegato di rimuovere le LDL dal sangue;
• APOB: codifica l’apolipoproteina B, componente delle LDL necessaria perché queste vengano riconosciute dal relativo recettore;
• PCSK9: regola il numero di recettori LDL disponibili sulle cellule del fegato; alcune mutazioni ne aumentano l’attività e accelerano la degradazione dei recettori.

Sono coinvolti anche geni più rari e, in alcuni pazienti, l’aumento del colesterolo deriva dall’effetto combinato di numerose varianti genetiche. Il risultato è comunque una ridotta capacità di eliminare le LDL, che rimangono in circolo e si accumulano nel sangue.

Da un punto di vista genetico ciascun individuo possiede due copie di ogni gene, una ereditata dalla madre e una dal padre. Nelle forme classiche a trasmissione autosomica dominante è sufficiente una copia alterata: se un genitore ne è affetto, ciascun figlio ha il 50% di probabilità di ereditare la variante. Esistono anche forme recessive più rare, per esempio quelle associate al gene LDLRAP1.

Quando sono alterate entrambe le copie di uno dei geni principali, o sono presenti due varianti rilevanti ereditate dai genitori, può svilupparsi l’ipercolesterolemia familiare omozigote. Questa forma è molto più rara e grave ed è associata a livelli estremamente elevati di LDL e a complicanze cardiovascolari precoci se non viene trattata.

Sintomi

Di Klaus D. Peter, Wiehl, Germany – Opera propria, CC BY 3.0 de, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=3784435

Oltre a valori notevolmente aumentati di colesterolo LDL nel sangue, spesso poco sensibili alle sole modifiche dello stile di vita, molti pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare hanno parenti stretti con colesterolo molto alto, malattie cardiache precoci o attacchi di cuore in giovane età.

Tra gli altri possibili segnali suggestivi della condizione figurano depositi di colesterolo osservabili in vari punti del corpo, come ad esempio:

• accumuli giallastri di grasso ricco di colesterolo (xantomi) su nocche, gomiti o ginocchia; lo xantelasma palpebrale, come nella foto precedente, può comparire anche in persone senza ipercolesterolemia familiare e non è quindi specifico;
• depositi sul tendine di Achille, che può diventare ispessito e talvolta dolente; possono essere interessati anche i tendini delle mani e dei gomiti;
• un anello bianco o grigio sulla periferia della cornea, chiamato arco corneale, particolarmente suggestivo quando compare in giovane età.

Solo una parte dei pazienti manifesta uno o più di questi segni. L’assenza di sintomi non esclude quindi la malattia e contribuisce a renderla ancora sottodiagnosticata.

Complicazioni

Il rilievo che più preoccupa è una decisa accelerazione della deposizione di colesterolo sulle pareti delle arterie, fenomeno alla base del processo di aterosclerosi, la più importante causa di malattie cardiovascolari. L’evento più spesso osservato è lo sviluppo di malattia coronarica, che consiste nella progressiva aterosclerosi delle arterie che irrorano il cuore. Questo può portare a:

• angina pectoris, caratterizzata da dolore al petto o senso di oppressione, che si sviluppa soprattutto durante uno sforzo fisico, anche banale, come salire le scale o portare le buste della spesa;
• nei casi più gravi, infarto.

Possono essere interessate anche le arterie del cervello, con il rischio di attacchi ischemici transitori o veri e propri ictus.

L’arteriopatia obliterante periferica, che interessa soprattutto le arterie delle gambe, può manifestarsi con dolore al polpaccio durante il cammino che si risolve con il riposo. Il fumo ne aumenta ulteriormente il rischio.

Il rischio di sviluppare queste complicazioni aumenta ulteriormente in presenza dei classici fattori di rischio cardiovascolari, come ad esempio:

• età;
• fumo;
• diabete;
• pressione alta.

Diagnosi

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare non dipende da un singolo esame. Il medico valuta insieme i livelli di colesterolo LDL, la storia personale e familiare, l’esame obiettivo e, quando indicato, il risultato di un test genetico.

Il primo accertamento è un profilo lipidico completo, che comprende colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi. Un LDL pari o superiore a 190 mg/dL nell’adulto, soprattutto prima di iniziare una terapia, deve far sospettare la malattia. Il valore viene in genere confermato con un secondo prelievo, salvo situazioni che richiedano un trattamento immediato. Se il paziente assume già farmaci per il colesterolo, il medico cerca di ricostruire i valori precedenti alla terapia senza sospenderla autonomamente.

L’anamnesi ricostruisce eventuali casi familiari di colesterolo molto alto, xantomi tendinei, infarto, angina, ictus o altre manifestazioni di aterosclerosi comparsi precocemente. Durante l’esame obiettivo il medico può cercare xantomi, ispessimento dei tendini di Achille, xantelasmi e arco corneale precoce. L’assenza di questi segni è frequente e non esclude la diagnosi.

Negli adulti possono essere applicati sistemi di punteggio clinico, come i criteri del Dutch Lipid Clinic Network, che combinano LDL, storia familiare, precedenti cardiovascolari, segni fisici e risultato genetico. Questi strumenti aiutano a classificare la diagnosi come possibile, probabile o definita, ma devono essere interpretati nel contesto clinico.

Esclusione delle altre cause

Prima di concludere che l’aumento del colesterolo sia familiare, è necessario valutare possibili cause secondarie. In base al quadro clinico possono essere richiesti esami per funzionalità tiroidea, glicemia o emoglobina glicata, funzionalità renale, esame delle urine e funzionalità epatica. Il medico considera inoltre alimentazione, consumo di alcol, peso corporeo e farmaci che possono modificare i lipidi.

Può essere utile misurare almeno una volta nella vita la lipoproteina(a), o Lp(a), una particella determinata soprattutto geneticamente che, se elevata, aumenta ulteriormente il rischio cardiovascolare. Non conferma da sola l’ipercolesterolemia familiare, ma contribuisce a definire l’intensità della prevenzione.

Test genetico

Il test genetico può identificare una variante responsabile della malattia e rendere la diagnosi certa. È particolarmente utile nei casi clinicamente sospetti e per esaminare i familiari. Un risultato negativo, tuttavia, non esclude l’ipercolesterolemia familiare: non tutte le varianti sono rilevabili e alcuni quadri dipendono dall’effetto combinato di numerosi geni.

Quando viene diagnosticato un caso, è raccomandato lo screening a cascata dei familiari di primo grado, cioè genitori, fratelli, sorelle e figli, mediante profilo lipidico e, se in famiglia è nota una variante causale, test genetico mirato. La valutazione viene poi estesa agli altri parenti in base ai risultati.

Valutazione cardiovascolare

Gli esami come elettrocardiogramma, ecografia delle carotidi, tomografia coronarica o valutazione del calcio coronarico non servono normalmente a confermare l’origine genetica dell’ipercolesterolemia. Possono essere richiesti dallo specialista in casi selezionati per cercare un’aterosclerosi già presente, chiarire alcuni sintomi o definire meglio il rischio. I test da sforzo e gli esami delle coronarie sono indicati soprattutto in presenza di sintomi o di un sospetto clinico specifico.

Valori di LDL estremamente elevati, xantomi nell’infanzia o una sospetta forma omozigote richiedono un invio rapido a un centro specialistico. Dolore o oppressione al petto, difficoltà respiratoria improvvisa, debolezza di un lato del corpo o difficoltà nel parlare richiedono invece assistenza urgente.

Bambini

Nei bambini la diagnosi si basa su almeno due misurazioni del colesterolo LDL, sulla storia familiare e, quando disponibile, sul test genetico. Un LDL superiore a 175 mg/dL è fortemente suggestivo; possono essere sufficienti valori superiori a 135 mg/dL se un genitore ha colesterolo molto alto o una malattia cardiovascolare precoce, e superiori a 115 mg/dL se un genitore presenta una mutazione genetica già identificata. Queste soglie devono essere interpretate da un pediatra o da un centro esperto dopo aver escluso le cause secondarie.

I figli di una persona affetta dovrebbero essere valutati precocemente, in genere in età prescolare o comunque nel primo decennio di vita. Il controllo va anticipato quando si sospetta una forma omozigote, quando entrambi i genitori sono affetti o quando sono presenti xantomi e valori di LDL eccezionalmente elevati. Nei bambini senza storia familiare nota, la misurazione del colesterolo durante l’età scolare può permettere di individuare casi altrimenti non riconosciuti.

Terapia

La terapia ha l’obiettivo di ridurre il più precocemente possibile l’esposizione cumulativa al colesterolo LDL e prevenire infarto, ictus e altre complicanze dell’aterosclerosi. Comprende sempre uno stile di vita favorevole alla salute cardiovascolare e, nella maggior parte dei pazienti, uno o più farmaci. La scelta dipende da età, valori iniziali, presenza di aterosclerosi, altre malattie, tollerabilità e forma genetica.

Negli adulti con ipercolesterolemia familiare senza malattia cardiovascolare viene generalmente ricercata una riduzione dell’LDL di almeno il 50% rispetto al valore iniziale e, nella maggior parte dei casi, un valore inferiore a 70 mg/dL. In presenza di una malattia cardiovascolare già accertata o di ulteriori importanti fattori di rischio, l’obiettivo è di norma inferiore a 55 mg/dL. Il medico può adattare questi valori alla situazione individuale.

Statine

Le statine rappresentano il trattamento di prima scelta. Riducono la produzione di colesterolo nel fegato, aumentano la rimozione delle LDL dal sangue e diminuiscono il rischio di eventi cardiovascolari. Si utilizza in genere una statina ad alta intensità o la dose massima tollerata.

La maggior parte delle persone le assume senza problemi. I possibili effetti indesiderati comprendono dolori muscolari e aumento degli enzimi epatici; il danno muscolare grave è raro. Prima di iniziare il trattamento vengono solitamente controllate la funzionalità epatica e le possibili interazioni con altri farmaci. La creatinchinasi, un indicatore di danno muscolare, non deve essere misurata ripetutamente in tutti i pazienti, ma può essere richiesta in presenza di sintomi o particolari fattori di rischio.

Se compaiono disturbi, non è consigliabile interrompere autonomamente la terapia. Il medico può verificare altre cause, modificare la dose, cambiare statina o adottare una somministrazione diversa. Una vera intolleranza completa a tutte le statine è meno comune di quanto si pensi e deve essere valutata con attenzione.

Associazioni farmacologiche

Poiché nell’ipercolesterolemia familiare una statina da sola spesso non basta, l’associazione con altri farmaci è frequente e non rappresenta un fallimento della cura.

• Ezetimibe: riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo e viene di solito aggiunto alla statina quando l’obiettivo non è raggiunto. È generalmente ben tollerato; possono comparire disturbi gastrointestinali o alterazioni degli enzimi epatici, soprattutto in associazione con una statina.
• Inibitori di PCSK9: anticorpi monoclonali somministrati mediante iniezione sottocutanea che aumentano i recettori epatici disponibili per eliminare le LDL. Possono produrre un’ulteriore marcata riduzione del colesterolo e del rischio cardiovascolare. Sono riservati soprattutto ai pazienti che rimangono lontani dall’obiettivo nonostante la terapia massima tollerata o che presentano un’intolleranza documentata. Gli effetti indesiderati più comuni sono reazioni nel punto di iniezione e sintomi simil-influenzali.
• Inclisiran: riduce nel fegato la produzione della proteina PCSK9 e viene somministrato a intervalli prolungati. Può essere preso in considerazione in adulti selezionati quando le terapie precedenti non consentono un controllo adeguato. Riduce efficacemente l’LDL, mentre le evidenze dirette sulla prevenzione a lungo termine degli eventi cardiovascolari sono meno consolidate rispetto a quelle disponibili per statine e anticorpi anti-PCSK9. Può causare reazioni nel punto di iniezione.
• Acido bempedoico: è un farmaco orale che può essere associato alle altre terapie o utilizzato quando le statine non sono tollerate. Può aumentare l’acido urico e favorire attacchi di gotta; richiede particolare cautela nelle persone che ne hanno già sofferto.
• Sequestranti degli acidi biliari: farmaci come la colestiramina riducono il riassorbimento degli acidi biliari. Il loro impiego è oggi più limitato perché possono causare stitichezza, gonfiore, interferire con l’assorbimento di altri medicinali e aumentare i trigliceridi. Possono essere utili in situazioni selezionate, comprese alcune gravidanze, sotto controllo specialistico.

La scelta e la rimborsabilità di alcuni medicinali richiedono la prescrizione di uno specialista e il rispetto di specifici criteri clinici. Integratori, vitamine e prodotti definiti “naturali” non sostituiscono i farmaci e non hanno dimostrato di prevenire le complicanze dell’ipercolesterolemia familiare. In particolare, il riso rosso fermentato può contenere sostanze simili alle statine in quantità variabili e causare gli stessi effetti indesiderati o interazioni: non dovrebbe essere assunto senza averne parlato con il medico.

Trattamento dei bambini

Nei bambini la terapia viene definita da un pediatra o da uno specialista esperto. Le statine sono il trattamento farmacologico di riferimento e possono essere iniziate nel primo decennio di vita, spesso tra i 6 e i 10 anni, in base al valore di LDL, alla variante genetica, alla storia familiare e agli altri fattori di rischio. L’età autorizzata varia a seconda del principio attivo.

Il trattamento precoce riduce l’accumulo di colesterolo nelle arterie ed è generalmente ben tollerato. Durante la crescita vengono controllati profilo lipidico, aderenza, sviluppo e, quando necessario, funzionalità epatica e sintomi muscolari. Se la statina non basta, possono essere aggiunti ezetimibe o altri farmaci autorizzati per la specifica fascia di età. Gli obiettivi di LDL dipendono dall’età e dal rischio individuale.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

L’ipercolesterolemia familiare omozigote richiede una presa in carico immediata presso un centro altamente specializzato. Il trattamento deve iniziare appena formulata la diagnosi e comprende in genere una combinazione di statina alla massima dose tollerata, ezetimibe e altri farmaci. La risposta agli inibitori di PCSK9 varia in base alla capacità residua dei recettori LDL.

L’aferesi delle lipoproteine è una procedura simile alla dialisi che rimuove temporaneamente le LDL dal sangue. Deve essere ripetuta regolarmente, spesso ogni una o due settimane. È impegnativa e richiede un accesso vascolare, ma può essere indispensabile quando i valori rimangono molto elevati.

Per i casi selezionati sono disponibili terapie specifiche:

• lomitapide (Lojuxta®), utilizzata negli adulti in associazione alle altre cure; può causare diarrea, nausea, accumulo di grasso nel fegato e danno epatico, richiede una dieta a basso contenuto di grassi e controlli specialistici regolari ed è controindicata in gravidanza;
• evinacumab (Evkeeza®), somministrato per infusione e capace di ridurre l’LDL anche quando l’attività dei recettori LDL è minima; è riservato all’ipercolesterolemia familiare omozigote e può causare reazioni all’infusione o allergiche;
• trapianto di fegato, preso in considerazione solo eccezionalmente quando le altre opzioni non sono sufficienti o praticabili, perché comporta i rischi di un intervento maggiore e la necessità di terapia immunosoppressiva per tutta la vita.

Gravidanza e allattamento

Chi desidera una gravidanza deve parlarne in anticipo con lo specialista. In Europa le statine e la maggior parte degli altri farmaci ipolipemizzanti non vengono utilizzati durante la gravidanza e l’allattamento. Non devono però essere sospesi senza un piano concordato.

Nelle forme più gravi possono essere valutati sequestranti degli acidi biliari, che non vengono assorbiti dall’intestino, oppure l’aferesi delle lipoproteine. Le donne con ipercolesterolemia familiare omozigote o malattia cardiovascolare necessitano di un’assistenza multidisciplinare prima, durante e dopo la gravidanza.

Stile di vita

Uno stile di vita attento è imprescindibile. Non corregge il difetto genetico e, da solo, raramente riduce l’LDL fino ai valori necessari, ma contribuisce a limitare gli altri fattori di rischio come diabete, pressione alta e obesità. In particolare si consiglia:

• perdere peso se necessario, evitando diete drastiche;
• adottare una dieta sana, limitando grassi saturi e grassi trans e privilegiando verdura, frutta, legumi, cereali integrali, frutta a guscio, pesce e fonti di grassi insaturi; una maggiore assunzione di fibre solubili può contribuire a una modesta riduzione dell’LDL;
• limitare sale (sodio), bevande zuccherate, carni lavorate e alimenti ultraprocessati;
• essere fisicamente attivi con regolarità, adattando l’attività alle condizioni cardiovascolari individuali;
• non fumare ed evitare il fumo passivo;
• limitare il consumo di alcol;
• controllare scrupolosamente eventuali altre condizioni di salute, come la pressione alta e il diabete.

Controlli nel tempo

Dopo l’inizio o la modifica della terapia il profilo lipidico viene generalmente ricontrollato entro alcune settimane. Una volta raggiunto un trattamento stabile, i controlli vengono programmati a intervalli regolari, spesso ogni 3-12 mesi, in base all’età, al rischio e ai farmaci utilizzati.

Durante il follow-up il medico verifica il raggiungimento dell’obiettivo, l’assunzione corretta dei medicinali, gli eventuali effetti indesiderati e il controllo degli altri fattori di rischio. È opportuno rivolgersi al medico se compaiono dolori muscolari intensi, debolezza insolita, urine scure, ittero, reazioni importanti dopo un’iniezione o difficoltà ad assumere con regolarità la terapia.

Fonti e bibliografia

• CDC
• heart.org
• Familial Hypercholesterolemia – Zahra Vaezi; Afshin Amini