Insufficienza ovarica prematura: cause, sintomi, rimedi e cura

Introduzione

L’insufficienza ovarica prematura (o primaria) è una condizione che consiste nella perdita della normale funzione ovarica prima dei 40 anni: in parole più semplici, le ovaie non rispondono più adeguatamente agli stimoli ormonali, quindi i cicli mestruali si fanno irregolari e la fertilità si riduce drasticamente.

L’insufficienza ovarica primaria NON è tuttavia un sinonimo di menopausa precoce:

• Menopausa precoce: le mestruazioni cessano definitivamente prima dei 40 anni e una gravidanza spontanea diventa estremamente improbabile. La causa può essere naturale, una malattia, un intervento chirurgico, chemioterapia o radioterapia.
• Insufficienza ovarica primaria: possono verificarsi ancora mestruazioni occasionali e, in alcuni casi, è persino possibile rimanere incinta, perché la produzione ormonale e il rilascio di ovuli possono essere intermittenti e imprevedibili. Nella maggior parte delle donne la causa rimane sconosciuta.

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Cause

I follicoli sono piccole sacche presenti nelle ovaie sin dalla nascita: mensilmente in un singolo follicolo un ovulo matura (durante l’ovulazione) per diventare disponibile alla fecondazione in caso di contatto con uno spermatozoo. Normalmente una donna nasce con circa 2 milioni di follicoli, in genere sufficienti per durare fino alla menopausa naturale attorno ai 50 anni (durante l’età fertile in genere ne matura pienamente solo uno, follicolo dominante, ma ne vengono consumati ulteriori).

L’insufficienza ovarica prematura sembra essere correlata a disturbi dei follicoli, che potrebbero esaurirsi prima della norma o comunque non rispondere più correttamente alla stimolazione ormonale. Il perché questo accada non è chiaro nella maggior parte dei casi (insufficienza ovarica prematura idiopatica), mentre condizioni note per essere causa di insufficienza ovarica primaria sono:

• Malattie genetiche come la premutazione del gene associato alla sindrome dell’X fragile e la sindrome di Turner
• Alterazioni cromosomiche o genetiche che riducono il numero dei follicoli o ne compromettono la funzione
• Malattie autoimmuni, talvolta associate a tiroidite o morbo di Addison
• Chemioterapia, radioterapia o interventi chirurgici che danneggiano o rimuovono le ovaie
• Rari disturbi metabolici
• Fumo di sigaretta, associato a un esaurimento più precoce della funzione ovarica; per altre sostanze ambientali le evidenze sono meno definite.

Alcune donne notano per la prima volta di soffrire di irregolarità mestruali quando smettono di assumere la pillola anticoncezionale, ma questo non significa che sia la pillola la causa, mentre invece è sicuramente vero che questa può mascherare la condizione.

Fattori di rischio

Tra i fattori di rischio correlati al possibile sviluppo di insufficienza ovarica primaria figurano:

• Storia familiare (le donne con madre o sorella interessate hanno maggiori probabilità di sviluppare a loro volta la condizione)
• Alterazioni genetiche, come nel caso della premutazione del gene associato alla sindrome dell’X fragile o della sindrome di Turner
• Alcune malattie, soprattutto di natura autoimmune, e rare infezioni
• Trattamenti contro il cancro, come la chemioterapia e la radioterapia
• Età (è più comune tra i 35 e i 40 anni, ma può comparire anche prima).

Sintomi

Il primo segno di insufficienza ovarica primaria è lo sviluppo di irregolarità mestruali, i cicli possono saltare e diventare meno frequenti (oligomenorrea).

I sintomi successivi sono invece sostanzialmente sovrapponibili a quelli di una menopausa naturale:

• Vampate
• Sudorazioni notturne
• Irritabilità
• Scarsa concentrazione
• Diminuzione del desiderio sessuale
• Dolore durante i rapporti sessuali
• Secchezza vaginale.

Complicazioni

A causa della riduzione degli estrogeni e delle condizioni talvolta associate, la donna potrebbe essere più a rischio di manifestare altri problemi di salute, tra cui:

• Ansia e depressione.
• Sindrome dell’occhio secco e blefarite, entrambe condizioni in grado di causare disagio e visione offuscata.
• Cardiopatie (la riduzione degli estrogeni può favorire alterazioni dei grassi nel sangue e peggiorare la salute dei vasi sanguigni).
• Infertilità.
• Ridotta funzionalità tiroidea, che non è causata direttamente dalla carenza di estrogeni ma può coesistere, soprattutto in presenza di una malattia autoimmune.
• Osteoporosi (indebolimento delle ossa, che predispone al rischio di fratture).

Diagnosi

L’insufficienza ovarica primaria deve essere presa in considerazione nelle donne con meno di 40 anni che presentano mestruazioni assenti o irregolari, difficoltà a rimanere incinte oppure sintomi da carenza di estrogeni. Non tutte le pazienti avvertono vampate o altri disturbi: l’assenza di questi sintomi non esclude quindi la condizione.

La valutazione inizia con l’anamnesi, cioè la raccolta della storia clinica. Il medico chiede da quanto tempo il ciclo è cambiato, quali farmaci o contraccettivi vengono utilizzati e se vi siano stati interventi alle ovaie, chemioterapia o radioterapia. Vengono inoltre valutate eventuali malattie autoimmuni, precedenti gravidanze e casi simili in famiglia. La visita ginecologica e l’esame obiettivo servono a ricercare segni di carenza estrogenica o indizi di malattie associate.

Esami necessari per confermare la diagnosi

Prima di tutto è necessario escludere una gravidanza mediante un test di gravidanza. I criteri diagnostici comprendono in genere:

• assenza o irregolarità delle mestruazioni da almeno quattro mesi;
• concentrazione di FSH superiore a 25 UI/L.

L’FSH è l’ormone che stimola le ovaie. Un valore elevato indica che l’organismo sta aumentando lo stimolo nel tentativo di ottenere una risposta ovarica. L’esame non deve essere eseguito in un giorno specifico del ciclo. Se il quadro clinico o il risultato non sono chiari, il medico può ripetere il dosaggio dopo quattro-sei settimane.

La pillola e altri trattamenti ormonali possono rendere assenti o irregolari le mestruazioni e abbassare artificialmente l’FSH. In alcuni casi può quindi essere necessario sospenderli temporaneamente prima degli esami, ma soltanto su indicazione del medico e dopo aver concordato un metodo contraccettivo alternativo, se necessario.

Il dosaggio degli estrogeni può confermare la presenza di una carenza ormonale quando l’estradiolo è basso, ma non è sufficiente da solo per formulare la diagnosi. Il dosaggio dell’ormone antimulleriano, o AMH, non è un esame diagnostico di prima scelta: può essere utile nei casi dubbi, quando il risultato dell’FSH non è conclusivo. LH e inibina B non sono normalmente necessari per confermare la condizione.

L’ecografia pelvica può essere richiesta per esaminare utero e ovaie, contare i follicoli visibili e cercare altre possibili cause dei disturbi mestruali. Non è però indispensabile in tutti i casi e da sola non può confermare né escludere l’insufficienza ovarica primaria. Anche dopo la diagnosi, infatti, l’attività ovarica può comparire in modo intermittente.

Ricerca della causa e diagnosi differenziale

Gli accertamenti servono anche a distinguere l’insufficienza ovarica primaria da altre cause di amenorrea, tra cui gravidanza, variazioni importanti del peso, esercizio fisico molto intenso, disturbi dell’ipotalamo o dell’ipofisi, malattie della tiroide e aumento della prolattina. Gli esami vengono scelti in base ai sintomi e alla storia clinica.

Nelle forme non provocate da interventi chirurgici o trattamenti medici sono generalmente raccomandati l’esame del cariotipo e la ricerca della premutazione del gene FMR1, associato alla sindrome dell’X fragile. Prima degli esami genetici è opportuno discutere le possibili implicazioni per la paziente e per i familiari; può essere indicata una consulenza genetica.

Si controlla inoltre la funzione tiroidea attraverso il TSH. Quando la causa rimane sconosciuta può essere richiesta la ricerca degli anticorpi contro la 21-idrossilasi, associati all’insufficienza surrenalica autoimmune. Un risultato positivo richiede una valutazione endocrinologica. Gli anticorpi anti-ovaio, invece, non sono sufficientemente affidabili e non sono raccomandati come esame di routine.

Nonostante gli accertamenti, in molte donne non è possibile individuare una causa precisa.

Valutazione della salute generale

Dopo la diagnosi è opportuno valutare anche le possibili conseguenze della carenza ormonale. I controlli iniziali comprendono in genere pressione arteriosa, peso, abitudine al fumo, glicemia e profilo lipidico. Quando disponibile, è raccomandata una densitometria ossea, o DXA, per misurare la densità minerale delle ossa. È importante anche affrontare con sensibilità il benessere psicologico, sessuale e riproduttivo.

È consigliabile rivolgersi al ginecologo o a un centro con esperienza in endocrinologia ginecologica e medicina della riproduzione. L’endocrinologo, il genetista o altri specialisti possono essere coinvolti in base alla causa sospettata, ai risultati degli esami e alle condizioni associate.

Cura

Gli obiettivi della cura sono sostituire gli ormoni che le ovaie non producono in quantità adeguata, alleviare i sintomi, proteggere ossa e apparato cardiovascolare, tutelare la salute sessuale e affrontare il desiderio di maternità. Al momento non esiste un trattamento capace di ripristinare in modo affidabile la normale funzione ovarica o di aumentare con certezza la probabilità di una gravidanza spontanea.

Il programma terapeutico deve essere personalizzato in base all’età, alla presenza dell’utero, al desiderio di gravidanza o di contraccezione, alle malattie concomitanti e alle preferenze della donna.

Terapia ormonale

In assenza di controindicazioni, la terapia ormonale sostitutiva rappresenta il trattamento standard. Non serve soltanto a controllare vampate, sudorazioni notturne, disturbi del sonno e secchezza vaginale: è raccomandata anche alle donne senza sintomi per proteggere le ossa e ridurre le conseguenze a lungo termine della carenza estrogenica.

La terapia viene normalmente proseguita almeno fino all’età abituale della menopausa naturale. A quel punto la decisione di continuare o interrompere il trattamento deve essere rivalutata considerando benefici, disturbi residui e rischi individuali.

Gli estrogeni possono essere somministrati per bocca oppure attraverso cerotti o gel applicati sulla pelle. La via transdermica evita il primo passaggio attraverso il fegato e può essere preferita in presenza di emicrania con aura o di alcuni fattori di rischio metabolici e trombotici. Dose e formulazione devono essere sufficienti a sostituire i livelli ormonali attesi in una donna giovane.

Se l’utero è presente, agli estrogeni deve essere associato un progestinico, assunto in modo ciclico o continuo, per proteggere l’endometrio, cioè il rivestimento interno dell’utero, dall’ispessimento eccessivo e dal rischio di tumore. Un sanguinamento inatteso, persistente o particolarmente abbondante durante la terapia richiede una valutazione medica.

I possibili effetti indesiderati comprendono tensione mammaria, gonfiore, mal di testa, nausea, variazioni dell’umore e perdite di sangue irregolari, spesso più evidenti nei primi mesi. Modificare dose, formulazione o via di somministrazione può migliorare la tollerabilità.

I risultati ottenuti nelle donne che iniziano la terapia dopo la menopausa naturale non possono essere applicati direttamente alle pazienti giovani con insufficienza ovarica. Nelle donne con questa condizione non vi sono prove che la terapia sostitutiva aumenti il rischio di cancro al seno rispetto alle coetanee senza insufficienza ovarica. Rimane tuttavia generalmente sconsigliata in caso di precedente tumore mammario e richiede una valutazione specialistica in presenza di tumori ormono-dipendenti, malattie epatiche importanti, precedenti trombosi o altre condizioni che possano modificarne la sicurezza.

La terapia ormonale sostitutiva non è un contraccettivo. Poiché l’ovulazione può verificarsi occasionalmente, chi non desidera una gravidanza deve utilizzare un metodo anticoncezionale. In alcune donne la pillola anticoncezionale combinata può essere un’alternativa, soprattutto quando è necessaria la contraccezione; se scelta, può essere prescritta con uno schema continuo o prolungato. La scelta va comunque discussa con il medico, perché rischi e benefici non sono identici a quelli della terapia ormonale sostitutiva.

Fertilità e desiderio di gravidanza

L’attività ovarica spontanea può ricomparire in modo imprevedibile nelle forme non chirurgiche, ma la probabilità di concepimento naturale è molto ridotta. Nessun farmaco, integratore o procedura ha dimostrato di poter riattivare stabilmente le ovaie.

La terapia ormonale non impedisce una possibile ovulazione e, nelle donne che desiderano cercare una gravidanza spontanea, può essere utilizzato uno schema sequenziale concordato con il ginecologo.

È consigliabile rivolgersi senza ritardi a un centro di medicina della riproduzione. La fecondazione in vitro con ovociti propri può essere presa in considerazione soltanto quando è ancora presente una funzione ovarica residua, ma le possibilità di successo sono spesso limitate. La procreazione medicalmente assistita con ovociti donati rappresenta l’opzione consolidata con le maggiori probabilità di ottenere una gravidanza dopo la perdita della funzione ovarica.

Prima di cercare una gravidanza è necessario valutare la salute cardiovascolare, metabolica e tiroidea. Sono indispensabili accertamenti specifici nelle donne con sindrome di Turner, precedenti trattamenti cardiotossici o radioterapia sull’utero. Le gravidanze ottenute con ovociti donati richiedono una sorveglianza ostetrica particolarmente attenta.

Quando è previsto un trattamento potenzialmente dannoso per le ovaie, come alcune chemioterapie o radioterapie, la possibilità di preservare ovociti, embrioni o tessuto ovarico dovrebbe essere discussa prima di iniziare la cura, quando i tempi e le condizioni cliniche lo consentono.

Salute delle ossa

La terapia ormonale è il principale trattamento per prevenire la perdita ossea. Gli integratori di calcio e vitamina D non sono necessari automaticamente per tutte: possono essere consigliati quando l’alimentazione non fornisce abbastanza calcio, la vitamina D è insufficiente o la densità ossea è ridotta.

Se la densitometria iniziale è normale e la terapia ormonale viene assunta regolarmente, in genere non è utile ripetere l’esame a breve distanza. In presenza di osteopenia, osteoporosi o altri fattori di rischio, i controlli possono essere ripetuti ogni uno-tre anni secondo il giudizio medico.

Farmaci specifici per l’osteoporosi, come i bisfosfonati, non rappresentano la prima scelta e devono essere valutati da uno specialista, con particolare cautela nelle donne che potrebbero desiderare una gravidanza.

Gestione degli altri sintomi

Per secchezza vaginale, bruciore e dolore durante i rapporti sessuali si possono utilizzare lubrificanti durante i rapporti e idratanti vaginali con uso regolare. Se i disturbi persistono nonostante la terapia sistemica, il medico può prescrivere estrogeni vaginali a basso dosaggio.

Quando la terapia ormonale è controindicata o non tollerata, possono essere valutati trattamenti non ormonali per le vampate e gli altri sintomi. Le prove disponibili derivano soprattutto da donne in menopausa naturale e la scelta deve tenere conto di effetti indesiderati, interazioni con altri farmaci e condizioni personali.

In presenza di un calo persistente e fonte di disagio del desiderio sessuale è necessaria una valutazione che consideri fattori ormonali, psicologici, relazionali e farmacologici. In casi selezionati lo specialista può prendere in considerazione testosterone transdermico a dosi fisiologiche; i dati sulla sicurezza a lungo termine sono però limitati e il trattamento non è indicato per altri disturbi generici come stanchezza o scarso benessere.

Il supporto psicologico può essere molto utile per affrontare l’impatto della diagnosi sulla fertilità, sull’immagine di sé, sulla sessualità e sui progetti familiari. Non si tratta di una reazione insolita e chiedere aiuto è parte integrante della cura.

Stile di vita

Lo stile di vita sostiene la salute generale e contribuisce a limitare il rischio cardiovascolare e osseo, ma non sostituisce la terapia ormonale quando questa è indicata. Sono raccomandati un’attività fisica regolare, comprendente esercizi con carico e rafforzamento muscolare, una dieta sana con un adeguato apporto di calcio e proteine, il mantenimento di un peso corporeo sano e l’astensione dal fumo.

Integratori, preparati erboristici, agopuntura e altri rimedi complementari non hanno dimostrato di prevenire osteoporosi, malattie cardiovascolari o infertilità e non devono sostituire le cure necessarie. Alcuni prodotti naturali possono inoltre interagire con farmaci o essere controindicati in presenza di determinate malattie.

Controlli nel tempo

È indicato un controllo clinico regolare per verificare l’efficacia e la tollerabilità della terapia, l’aderenza al trattamento e l’eventuale comparsa di nuovi fattori di rischio. Almeno una volta all’anno è opportuno controllare pressione, peso e abitudine al fumo; glicemia e grassi nel sangue vengono rivalutati con una frequenza stabilita in base ai risultati iniziali e al rischio cardiovascolare.

È importante rivolgersi al medico se le mestruazioni diventano assenti o irregolari prima dei 40 anni, se compaiono sintomi da carenza estrogenica o se una gravidanza non arriva. Dopo la diagnosi occorre chiedere una valutazione tempestiva in caso di sanguinamento anomalo, dolore pelvico persistente, effetti indesiderati importanti della terapia, sospetta gravidanza o sintomi che possano indicare problemi tiroidei, surrenalici, ossei o cardiovascolari.

Fonti e bibliografia

• MedLinePlus
• Primary ovarian insufficiency (UpToDate)