Perché vaccinarsi contro l’influenza?

L’influenza è una malattia importante che può richiedere il ricovero ospedaliero e talvolta avere esito fatale (il conteggio dei morti a livello mondiale supera abbondantemente il centinaio di migliaia di persone l’anno), anche se fortunatamente per soggetti giovani in buona salute in genere rappresenta solo una pausa forzata di qualche giorno.

Ciascuna stagione influenzale è differente dalle precedenti e l’infezione può colpire le persone in modo diverso: nelle recenti stagioni influenzali l’80-90% delle morti legate all’influenza si sono verificate in soggetti con almeno 65 anni, ma paradossalmente la terribile influenza Spagnola aveva al contrario colpito più i giovani.

In Italia la “stagione influenzale” è spesso sovrapponibile temporalmente alla stagione invernale, ma possono esserci variazioni anche importanti da un anno all’altro.

Un vaccino antinfluenzale stagionale annuale è il modo migliore per ridurre le probabilità di ammalarsi e di contagiare altri individui: quando più persone si vaccinano contro l’influenza, il virus avrà maggiori difficoltà a diffondersi nella popolazione.

In Italia le raccomandazioni annuali relative al vaccino antinfluenzale sono elaborate dal Ministero della Salute, in accordo alle disposizioni dell’OMS e considerazioni specifiche relative al nostro Paese.

Domande e risposte

Quando farlo?

Idealmente bisognerebbe sottoporsi alla vaccinazione nella seconda metà di novembre, così da essere immunizzati prima dell’arrivo delle festività (periodo comunemente associato all’inizio della fase epidemica). È comunque possibile e utile vaccinarsi anche in seguito, se non fosse stato possibile farlo prima.

Quali sono gli effetti collaterali?

Anche se il vaccino non può causare influenza, si possono manifestare alcuni effetti collaterali che tuttavia sono in genere modesti e di breve durata; tra i più comuni ricordiamo dolore, rossore, eritema o gonfiore del punto di inoculazione, malessere generale per qualche giorno, talvolta associato a febbre (bassa) e dolori muscolari.

Cos’è il vaccino tetravalente?

Se il vaccino antinfluenzale tradizionale permetteva di proteggersi dai tre principali virus previsti per la stagione, la formulazione tetravalente aggiunge un ulteriore ceppo virale (sempre suggerito dall’OMS) per aumentare l’efficacia della copertura.

Si consiglia quindi di preferire questa formulazione quando disponibile.

Quanto costa il vaccino antinfluenzale?

Le categorie considerate a rischio dalle Linee Guida Ministeriali possono accedere gratuitamente alla vaccinazione attraverso il proprio medico curante, mentre per gli altri pazienti il costo è variabile a seconda del vaccino (indicativamente tra i € 10-20).

Si può fare il vaccino in gravidanza?

La scelta ultima va presa in accordo con il ginecologo, ma le Linee Guida Ministeriali invitano tutte le donne incinte a sottoporsi alla vaccinazione per proteggersi dalle temibili complicanze dell’infezione durante la gestazione.

Quando si è contagiosi?

Si può essere contagiosi prima di sapere di essersi ammalati, nonché durante il decorso. La maggior parte degli adulti sani può trasmettere l’influenza dal giorno prima della comparsa dei sintomi fino a 5-7 giorni dopo. Alcuni, specie bambini piccoli e soggetti con sistemi immunitari fragili, potrebbero rimanere contagiosi anche più a lungo.

Come funziona il vaccino antinfluenzale?

I vaccini inducono lo sviluppo di anticorpi circa due settimane dopo la loro somministrazione. Questi anticorpi proteggono da infezioni conseguenti agli stessi virus presenti nel farmaco.

La formulazione stagionale protegge dai virus influenzali che secondo la comunità scientifica saranno i più comuni durante la stagione a venire; per questa stagione 2022-23 l’Organizzazione mondiale della sanità raccomanda la presenza di:

• Vaccini Egg-based (tradizionali) quadrivalenti
  • A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09-like virus;
  • A/Darwin/9/2021 (H3N2)-like virus;
  • B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus;
  • B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus.
• Vaccini cellulari quadrivalenti
  • A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09-like virus;
  • A/Darwin/6/2021 (H3N2)-like virus;
  • B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus; and
  • B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus.
• Vaccini Egg-based (tradizionali) trivalenti
  • A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09-like virus;
  • A/Darwin/9/2021 (H3N2)-like virus;
  • B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus;
• Vaccini cellulari trivalenti
  • A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09-like virus;
  • A/Darwin/6/2021 (H3N2)-like virus;
  • B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus; and

Possa fare l’antinfluenzale e il richiamo per COVID?

Il vaccino antinfluenzale non interferisce con la risposta ad altri vaccini inattivati
o vivi attenuati, che possono anche essere praticati in contemporanea; è quindi possibile se necessario procedere alla cosomministrazione di tutti i vaccini antinfluenzali con i vaccini anti-SARS-CoV-2/COVID19 (sono allo studio formulazioni combinate, in un’unica fiala).

Che tipi di vaccino antinfluenzale sono disponibili?

I vaccini intramuscolari (in forma di iniezione) disponibili in Italia sono tutti inattivati, ossia non contengono virus interi e/o attivi, e sono:

• split (virus influenzali frammentati),
• a subunità (contenente solo gli antigeni di superficie, emoagglutinina e neuraminidasi),
• adiuvato, contenente gli antigeni di superficie emulsionati ad adiuvante e autorizzati, al momento, per l’immunizzazione dei soggetti di età  maggiore o uguale a 65 anni,
• vaccino ad alto dosaggio, contenente 60 mcg di emoagglutinina (HA) per ciascun ceppo virale per garantire una maggiore risposta immunitaria e quindi una maggiore efficacia nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni,
• a DNA ricombinante, per pazienti dai 18 anni in su, che si basa sulla produzione di una sola proteina (emoagglutinina (HA)) del virus influenzale (il nome commerciale è Supemtek®),
• intradermico, è un vaccino split, confezionato in una siringa con ago particolarmente corto che inietta la sostanza nel derma anziché nel muscolo.

Esiste anche una formulazione intranasale autorizzata per la vendita in Italia, il cui nome commerciale è Fluenz®, costituito da virus vivi attenuati, destinato al trattamento di pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni.

Se in passato la maggioranza dei vaccini disponibili erano trivalenti, ossia diretti verso i tre principali ceppi virali indicati dall’OMS, ad oggi si sta progressivamente assistendo al sorpasso delle formulazioni quadrivalenti, come suggerito dall’OMS, ad esempio

• Fluarix Tetra®,
• Vaxigrip Tetra®.

Entrambi richiedono ovviamente ricetta medica per poter essere acquistati e il prezzo è di € 18.28, un prezzo lievemente superiore a quelli tradizionali.

Dallo scorso anno è infine disponibile il primo vaccino egg-cell (Flucelvax Tetra®), preparato secondo una tecnica altamente innovativa ed in grado di garantire maggior efficacia (vedi dopo); trova indicazione per la vaccinazione di bambini e adulti di età superiore ai 9 anni.

Vaccini adiuvati

Da alcuni anni a questa parte è disponibile in Italia il cosiddetto v. adiuvato (Adiugrip®, Fluad®, Influpozzi adiuvato®, …): negli studi clinici questi vaccini hanno mostrato un potere immunogeno superiore a quello dei vaccini tradizionali, in particolare nelle categorie di persone nelle quali i vaccini antinfluenzali tradizionali risultano scarsamente immunogeni.

Il farmaco, all’atto pratico, è sintetizzato in combinazione ad una sostanza adiuvante (MF59, un’emulsione in acqua di olio a base di squalene) che agisce stimolando maggiormente la risposta umorale e cellulare del sistema immunitario.

L’immunogenicità è risultata superiore in quasi tutti i gruppi studiati, sia in termini di una risposta anticorpale più elevata e protratta nel tempo, sia in termini di percentuale di responder alla vaccinazione. I vantaggi sono risultati più consistenti nei soggetti con bassa risposta ai vaccini tradizionali (anziani, trapiantati, …).

La tollerabilità è buona, anche se è segnalata una discreta incidenza di reazioni locali, peraltro modeste e transitorie, in numero leggermente superiore alla formulazione tradizionale.

L’attuale scheda tecnica riporta come indicazione la sola “immunizzazione attiva contro l’influenza negli anziani (più di 65 anni d’età).

La funzione degli adiuvanti è quindi quella di potenziare la risposta immunitaria alla vaccinazione, quindi questa formulazione viene in genere riservata ad anziani e soggetti con scarsa risposta immunitaria.

Vaccino intranasale, Fluenz

È da qualche anno autorizzato per la vendita anche in Italia, seppur di difficile o spesso impossibile reperibilità, il vaccino intranasale; si tratta di una formulazione basata su virus vivi attenuati, registrata ad oggi esclusivamente per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti, in quanto si ritiene che i benefici superino i rischi nella fascia di età compresa tra 24 mesi e 18 anni, ma non negli adulti (in cui sostanzialmente non garantisce un’adeguata risposta immunitaria).

La somministrazione prevede uno spruzzo per ogni narice, da ripetere a distanza di 4 settimane nel caso in cui il paziente non fosse mai stato sottoposto ad alcuna vaccinazione antinfluenzale (si noti che secondo un’indicazione Ministeriale,nota 0038627- 26/11/2020-DGPRE-MDS-P, sembra plausibile aspettarsi un’adeguata protezione già con dose unica).

Vaccini antinfluenzali egg cell

Il metodo di produzione più comune del vaccino antinfluenzale è basato sulla coltura su uova ed è in uso da oltre 70 anni. Questa tecnica viene impiegata sia per la produzione di vaccini con virus inattivati (morti), corrispondenti alla formulazione per iniezione, che attenuati (vivi ma indeboliti), somministrabili per spray nasale.

Il processo di produzione inizia con virus candidati al vaccino cresciuti in uova. I virus vengono quindi iniettati in uova di gallina fecondati e incubati per diversi giorni, in modo da permetterne la moltiplicazione. Si procede quindi a prelevare dalle uova il liquido pieno di virus.

• Per i vaccini con virus inattivati (ossia, la varietà iniettabile), i virus vengono uccisi e l’antigene virale purificato. Il processo produttivo prosegue con il controllo qualità, il confezionamento e la distribuzione.
• La versione per spray nasale (in cui il virus è vivo ma attenuato, ossia indebolito come sua capacità di indurre malattia), il processo viene avviato con virus appositi, già indeboliti, prodotti in modo diverso.

Questo metodo richiede un numero maggiore di uova di gallina per produrre il vaccino e può richiedere tempi più lunghi rispetto ad altre metodiche.

Esiste un processo produttivo del vaccino antinfluenzale basato su cellule, approvato dalla FDA (l’analogo americano dell’Istituto Superiore della Sanità) già nel 2012 e ora disponibile anche in Europa. Fino a poco tempo fa, anche questo processo iniziava con virus coltivati su uova, anche se nel 2016 Seqirus (l’unico produttore negli USA accreditato dall’FDA per la produzione su cellule) ha iniziato a usare virus coltivati in cellule. Questo processo è usato per produrre vaccini inattivati (quindi, da iniettare).

Il processo di allestimento del vaccino richiede diverse fasi. Il produttore inocula i virus in colture di cellule di mammiferi (invece che in uova) e consente al virus di replicarsi per qualche giorno. Viene quindi prelevato dalle cellule il liquido contenente virus per purificarne l’antigene. Si procede quindi ad un’ulteriore purificazione e diversi controlli.

La produzione su cellule non richiede uova di gallina perché i virus del vaccino vengono coltivati in cellule animali. Questa tecnologia ha anche il potenziale per un avvio più rapido del processo manifatturiero.

Perché è stato sviluppato un vaccino antinfluenzale su cellule?

Questo vaccino è stato sviluppato come alternativa al processo manifatturiero basato su uova. Il processo su cellule è potenzialmente più flessibile dell’approccio tradizionale, che è dipendente da disponibilità adeguate di uova. Il vaccino su cellule, inoltre, impiega virus da coltura cellulare che hanno un miglior potenziale protettivo, perché più simili al virus circolante.

La coltivazione di virus nelle uova può indurre modifiche (dette di adattamento all’uovo) che causano differenze tra i virus del vaccino e quelli in circolazione. Queste modifiche possono avere effetti importanti sulla risposta immunitaria dell’organismo alla vaccinazione. Per esempio, tali modifiche potrebbero indurre il sistema immunitario a produrre anticorpi meno efficaci nel prevenire la malattia dovuta ai virus influenzali attualmente in circolazione. I virus impiegati per i vaccini su cellule vanno meno incontro a modifiche di adattamento e possono quindi generare vaccini con virus più simili a quelli selvaggi in circolazione, assicurando quindi una maggior copertura protettiva.

Un altro possibile vantaggio della tecnologia su cellule è che permette un avvio più rapido del processo manifatturiero in caso di pandemia. Le cellule impiegate per produrre il vaccino quadrivalente Flucelvax sono congelate e conservate in apposite banche. Queste banche assicurano quantità adeguate di cellule prontamente disponibili per produrre il vaccino. La coltura in cellule di virus influenzali per la produzione del vaccino quadrivalente svincola dalla fornitura di uova. Inoltre, come descritto in precedenza, i vaccini prodotti con virus coltivati in cellule hanno un miglior potenziale protettivo, non subendo le modifiche di adattamento caratterizzano il processo su uova.

La tecnologia di coltura su cellule è stata adottata anche per altri tipi di vaccini, disponibili quanto meno negli Stati Uniti, tra cui i vaccini contro rotavirus, polio, varicella, epatite, rosolia e vaiolo.

Quante volte è necessario vaccinarsi?

I bambini al di sotto dei 9 anni potrebbero aver bisogno di due somministrazioni a distanza di almeno un mese l’una dall’altra, mentre ne è sufficiente una sola se già vaccinati gli anni passati; è comunque necessario rivolgersi al proprio pediatra per una valutazione caso per caso.

I bambini più grandi e adulti hanno bisogno di un’unica somministrazione, che tuttavia va ripetuta ogni anno per conferire la protezione verso i virus influenzali previsti per la singola stagione.

Chi deve farsi vaccinare?

Si consiglia la vaccinazione per tutte le persone che non presentino specifiche controindicazioni e desiderino evitare di contrarre l’infezione, come recentemente ribadito dalla Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie (Simg).

In Italia la vaccinazione è fortemente consigliata, e gratuita, per i seguenti gruppi di popolazione a rischio (verificare con la propria ASL):

1. Soggetti di età pari o superiore a 60 anni (soglia abbassata di 5 anni, nell’ottica di favorire la diagnosi differenziale con la COVID-19);
2. Bambini di età superiore ai 6 mesi, ragazzi e adulti fino a 65 anni affetti da:
   • malattie croniche a carico dell’apparato respiratorio,
   • malattie dell’apparato cardio-circolatorio, comprese le cardiopatie congenite e acquisite,
   • diabete mellito e altre malattie metaboliche (obesità compresa),
   • insufficienza renale/surrenale cronica,
   • malattie degli organi emopoietici ed emoglobinopatie,
   • tumori,
   • malattie congenite o acquisite che comportino carente produzione di anticorpi, immunosoppressione indotta da farmaci o da HIV,
   • malattie infiammatorie croniche e sindromi da malassorbimento intestinali,
   • patologie per le quali sono programmati importanti interventi chirurgici,
   • patologie associate ad un aumentato rischio di aspirazione delle secrezioni respiratorie (ad es. malattie neuromuscolari),
   • epatopatie croniche;
3. Bambini e adolescenti in trattamento a lungo termine con acido acetilsalicilico, a rischio di Sindrome di Reye in caso di infezione influenzale;
4. Donne che all’inizio della stagione epidemica si trovino in gravidanza, a prescindere dal trimestre, o nel periodo post-partum.
5. Individui di qualunque età ricoverati presso strutture per lungodegenti;
6. Medici e personale sanitario di assistenza;
7. Familiari (adulti e bambini) e contatti di soggetti ad alto rischio (a prescindere che siano vaccinati o meno);
8. Donatori di sangue;
9. Per quanto riguarda i soggetti addetti a servizi pubblici di primario interesse collettivo e categorie di lavoratori la vaccinazione sarà offerta gratuitamente alle forze di polizia e ai vigili del fuoco, considerato il ruolo essenziale svolto nell’ambito della sicurezza ed emergenza. Sarà inoltre offerto a medici e personale sanitario di assistenza e ad altre categorie socialmente utili che potrebbero avvantaggiarsi della vaccinazione, per motivi vincolati allo svolgimento della loro attività lavorativa (in quest’ultimo caso secondo modalità definite dalle singole Regioni/PP.AA).
10. Personale che, per motivi di lavoro, è a contatto con animali che potrebbero costituire fonte di infezione da virus influenzali non umani. Per tale ragione, la vaccinazione antinfluenzale è raccomandata a:
    • allevatori
    • addetti all’attività di allevamento
    • addetti al trasporto di animali vivi
    • macellatori e vaccinatori
    • veterinari pubblici e libero-professionisti.

Fin dalle linee guida della stagione influenzale 2022-23 è inoltre riconosciuto che i curanti hanno la facoltà di offrire la vaccinazione anche a pazienti non specificatamente compresi nell’elenco fornito, ma che a loro giudizio rientrino nel concetto di paziente a rischio di complicazioni; una volta coperta questa fascia di popolazione, è infine possibile offrire gratuitamente la vaccinazione (con i vaccini avanzati) al resto dei mutuati.

In Tabella 1 sono riportate tutte le categorie per le quali la vaccinazione è raccomandata ed
offerta attivamente e gratuitamente. L’elenco riportato in Tabella 1 non è esaustivo e gli
operatori sanitari dovrebbero applicare il loro giudizio clinico per tenere conto del rischio
di influenza che aggrava eventuali malattie di base che un paziente può avere, così come il
rischio di gravi malattie derivanti dall’influenza stessa. Il vaccino antinfluenzale dovrebbe
essere raccomandato e offerto gratuitamente, in questi casi, anche se l’individuo non
appartiene ai gruppi di rischio clinici sopra specificati. Inoltre, dopo aver vaccinato le
categorie di popolazione eleggibili, laddove siano presenti scorte eccedenti di vaccino, è
possibile offrirlo gratuitamente a chiunque lo richieda.

Si noti che anche l’associazione dei pediatri americani, in linea con le indicazioni italiane più recenti, ha confermato già dal 2017 il consiglio di vaccinare tutti i bambini con più di sei mesi.

Le persone che si prendono cura di pazienti gravemente immunocompromessi in ambienti protetti non devono ricevere il vaccino attenuato o devono evitare il contatto con tali pazienti per 7 giorni dopo averlo ricevuto (si tratta di un vaccino poco usato in Italia).

I donatori possono farsi vaccinare?

Non solo chi dona sangue può farsi vaccinare, ma può accedere gratuitamente alla vaccinazione al pari del personale sanitario; a seguito dell’iniezione è sufficiente aspettare due giorni prima di poter nuovamente procedere alla donazione.

Chi non deve farsi vaccinare?

È controindicata la vaccinazione per:

• Lattanti al di sotto dei sei mesi (non esistono sufficienti studi in questa fascia di età).
• Soggetti che abbiano manifestato una reazione allergica grave (anafilassi) ad una precedente vaccinazione antinfluenzale.
• Una malattia acuta di media o grave entità, con o senza febbre.
• Casi di sindrome di Guillain-Barrè insorta entro 6 settimane dalla somministrazione di una precedente dose di vaccino antinfluenzale.

Specifiche controindicazioni alla somministrazione di vaccini antinfluenzali sono poi
contenute nella scheda tecnica del prodotto, ad esempio nel caso del vaccino in forma di spray nasale persiste la controindicazione in caso di allergia alle proteine dell’uovo (a differenza dei tradizionali in fiala-siringa).

Cade invece la controindicazione per le donne nei primi 3 mesi di gravidanza, che possono ora accedere con ragionevole sicurezza alla vaccinazione anche durante il primo trimestre (come per esempio succede nel Regno Unito), grazie al progressivo accumularsi delle evidenze di sicurezza. Nonostante non ancora tutti gli Autori concordino con questo approccio, le più importanti società medico-scientifiche ne supportano il ricorso. Si raccomanda esclusivamente di evitare le formulazioni a virus attenuati.

Non è un problema vaccinare le persone sane a epidemia già iniziata.

Si noti che NON rappresentano una controindicazione i seguenti casi:

• allergia alle proteine dell’uovo, con manifestazioni non anafilattiche,
• malattie acute di lieve entità,
• allattamento,
• allergia al lattice (che non è stato rilevato nelle siringhe usate, come confermato anche dalle linee guida di quest’anno),
• infezione da HIV e altre immunodeficienze congenite o acquisite.

L’Associazione Italiana di Oncologia raccomanda anche ai pazienti in cura per un tumore di procedere alla vaccinazione, sia a coloro in terapia (chemioterapi, terapia biologica, …) sia a coloro che eventualmente fossero in vigile attesa. L’associazione sottolinea anche l’importanza di procedere alla vaccinazione dei famigliari del paziente. In caso di chemioterapia si consiglia di  effettuarlo prima che un paziente inizi la cura, se già in trattamento è possibile procedere con il vaccino due settimane prima del ciclo di chemioterapia previsto.

Perché non è possibile vaccinare bambini sotto i 6 mesi?

Perché la risposta immunitaria non sarebbe purtroppo sufficiente a garantire immunità.

Quando sottoporsi alla vaccinazione?

La vaccinazione antinfluenzale dovrà iniziare poco dopo la disponibilità del vaccino, se possibile all’inizio di ottobre, e andare a coprire la grande maggioranza della popolazione (quest’anno l’offerta del Sistema Sanitario Nazionale viene anticipata, in considerazione della probabile sovrapposizione della COVID-19).

In genere finché i virus dell’influenza sono in circolazione la vaccinazione viene comunque offerta, anche fino a gennaio ed oltre. Anche se focolai influenzali possono verificarsi anche in novembre-dicembre, per lo più la stagione dell’influenza ha il suo picco in gennaio o dopo. Poiché dopo la vaccinazione sono necessarie circa due settimane per lo sviluppo degli anticorpi di protezione dall’infezione del virus influenzale, è meglio che le persone siano vaccinate in modo da proteggerle dall’influenza prima che ne inizi la diffusione nelle loro comunità.

Il vaccino antinfluenzale è prodotto da aziende private; la disponibilità dipende dal loro ciclo produttivo. Le consegne iniziano ad ottobre e continuano per tutta la stagione.

Se sottoposto a vaccinazione antinfluenzale l’anno scorso, un individuo è protetto dall’influenza anche quest’anno?

Non necessariamente. Vari studi condotti in diverse stagioni influenzali, con virus e tipi di vaccini differenti, hanno mostrato che gli anticorpi protettivi dall’influenza si riducono nell’arco di un anno dalla vaccinazione e dall’infezione, soprattutto negli anziani. Così può non bastare contrarre l’influenza o farsi vaccinare per una stagione a proteggere adeguatamente nel tempo.

La riduzione degli anticorpi contro l’influenza che avviene dopo la vaccinazione o la malattia può dipendere da vari fattori, tra cui l’età, l’antigene usato nel vaccino e lo stato di salute del soggetto (ad esempio, patologie croniche che indeboliscono il sistema immunitario possono avere un impatto).

Questa riduzione degli anticorpi lascia potenzialmente alcuni soggetti più vulnerabili all’infezione e alla malattia con possibili complicanze gravi causate dagli stessi virus influenzali l’anno successivo allo sviluppo dell’immunità.

Si raccomanda quindi la vaccinazione annuale per la protezione ottimale dall’influenza, a prescindere da precedenti vaccinazioni e/o malattie influenzali.

La comunità scientifica lavora da anni allo sviluppo di un vaccino antinfluenzale “universale”, che idealmente dovrebbe fornire una protezione permanente verso tutti i ceppi attuali e futuri di forme influenzali stagionali e pandemiche; sono tuttavia numerosi gli autori che ritengono quest’obiettivo fuori portata, mentre più realistica potrebbe essere la messa punto di una formulazione che permetta di ampliare lo spettro di protezione, ma nella migliore delle ipotesi potrebbero comunque ancora servire alcuni anni di ricerca.

Quanto dura la protezione della vaccinazione antinfluenzale?

Più studi condotti in varie stagioni e tra tipi di vaccini e sottotipi di virus hanno mostrato che l’immunità al virus influenzale (acquisita a seguito dell’infezione naturale o della vaccinazione) diminuisce nel tempo. La riduzione degli anticorpi dipende da vari fattori, inclusi

• l’antigene usato nel vaccino,
• l’età del soggetto vaccinato
• e il suo stato di salute generale (ad esempio, alcune condizioni croniche possono ripercuotersi sull’immunità).

Se vengono vaccinati molti individui sani con sistemi immunitari normali, il loro organismo produce anticorpi che li proteggono per tutta la stagione influenzale, anche se i livelli di anticorpi diminuiscono nel tempo. I soggetti più anziani o con sistemi immunitari fragili possono produrre quantità inferiori di anticorpi in risposta al vaccino; inoltre, i livelli anticorpali possono ridursi più rapidamente rispetto a quanto avviene negli individui giovani e sani.

In tutti, la vaccinazione annuale fornisce la miglior protezione contro l’infezione per tutta la durata della stagione influenzale. È importante farsi vaccinare ogni anno, anche se il virus non è cambiato rispetto alla stagione precedente.

È inoltre importante vaccinarsi ogni anno perchè poiché i virus influenzali cambiano costantemente, la composizione dei v. viene rivista ogni anno e talvolta aggiornata per riflettere le modifiche dei virus influenzali.

Mutazione del virus

I virus dell’influenza cambiano continuamente. Possono cambiare in due modi diversi.

Un modo è detto “deriva antigenica”. Si tratta di piccoli cambiamenti dei geni dei virus che si verificano di continuo con la sua replicazione. Questi piccoli cambiamenti in genere originano virus molto simili l’uno all’altro, come è possibile vedere dalla loro posizione vicina in un albero filogenetico. Virus strettamente correlati in genere condividono le proprietà antigeniche; un sistema immunitario esposto a virus simili sarà quindi in grado di riconoscerli e reagire. Questa proprietà è chiamata talvolta protezione incrociata.

Questi piccoli cambiamenti genetici, però, si possono accumulare nel tempo e determinare virus con caratteristiche antigeniche diverse (più lontani nell’albero filogenetico). Quando questo si verifica, il sistema immunitario può non riconoscere questi virus.

Il processo funziona così: un soggetto infettato con un particolare virus influenzale sviluppa anticorpi contro quel virus. Con l’accumularsi di cambiamenti antigenici, gli anticorpi creati contro i virus più vecchi non identificano più i virus più nuovi; il soggetto si può quindi riammalare. I cambiamenti genetici che risultano in un virus con proprietà antigeniche diverse sono la causa principale delle recidive di influenza. Sono anche il motivo per cui la composizione del vaccino deve essere rivista ogni anno e aggiornata al bisogno per far fronte all’evoluzione del virus.

L’altro modo di cambiare è noto come “spostamento antigenico”. Si tratta di un cambiamento brusco e maggiore dei virus dell’influenza A, che determina una nuova emoagglutinina e/o nuove emoagglutinina e proteine neuroamidasi dei virus influenzali che infettano gli esseri umani. Lo spostamento genera un nuovo sottotipo A o un virus con un’emoagglutinina o una combinazione di emoagglutinina e neuroamidasi, comparse da una specie animale, così differenti dallo stesso sottotipo negli umani che la maggior parte della gente non ha difese immunitarie contro il nuovo virus. Un simile spostamento si è verificato nella primavera 2009, quando è comparso un virus H1N1 con una nuova combinazione di geni, che ha infettato persone e si è rapidamente diffuso, causando una pandemia. Quando si verifica lo spostamento, la maggior parte dei soggetti è priva di protezione rispetto al nuovo virus, o è protetta in modo marginale,

Mentre i virus dell’influenza cambiano continuamente per deriva antigenica, lo spostamento antigenico succede solo occasionalmente. I virus di tipo A subiscono ambedue i cambiamenti; quelli di tipo B cambiano solo secondo le modalità più graduali della deriva.

È efficace subito?

No.

Dalla vaccinazione, il corpo richiede circa due settimane per sviluppare gli anticorpi e proteggere dall’infezione del virus influenzale. Ecco perché è meglio vaccinarsi presto in autunno, prima che la stagione influenzale sia realmente iniziata.

Una volta vaccinati è possibile ammalarsi comunque di influenza?

Sì. È possibile ammalarsi di influenza anche se vaccinati, tenuto conto che la diagnosi non è certa a meno di fare un esame specifico. È possibile per questi due motivi:

Ci si potrebbe essere esposti al virus poco prima di essere stati vaccinati o nel periodo dopo il vaccino in cui l’organismo sta sviluppando la protezione. Ci si potrebbe quindi ammalare prima che il vaccino sia diventato efficace. Ci vogliono circa due settimane dal vaccino perché si sviluppino gli anticorpi che proteggono dall’infezione.

Si potrebbe venire in contatto con un virus dell’influenza non incluso nel vaccino stagionale. Ogni anno, circolano diversi virus influenzali. Il vaccino è studiato per proteggere contro i tre o quattro ceppi ritenuti i più comuni dalla ricerca.

Sfortunatamente, alcuni soggetti possono comunque infettarsi, nonostante la vaccinazione, con uno dei virus cui il vaccino dovrebbe dare protezione. La protezione fornita dal vaccino può variare notevolmente, in funzione dello stato di salute e dell’età dell’individuo che viene vaccinato. In generale, il vaccino antinfluenzale funziona meglio negli adulti sani più giovani e nei bambini più grandi. Soggetti più anziani e persone con alcune malattie croniche possono sviluppare in risposta al vaccino un minor livello di immunità. La vaccinazione non è uno strumento perfetto, ma è il modo migliore per proteggersi dall’influenza.

Efficacia

La capacità del vaccino antinfluenzale di prevenire l’influenza può cambiare notevolmente da una stagione all’altra. L’efficacia del vaccino può anche variare dipendentemente da chi viene vaccinato. Ci sono almeno due fattori chiave nel determinare le probabilità che il vaccino antinfluenzale protegga un individuo dall’influenza:

1. le caratteristiche (ad esempio, età e stato di salute) del soggetto che viene vaccinato;
2. la similarità o “correlazione” tra i virus influenzali per i quali è studiato il vaccino e i virus dell’influenza che circolano nella comunità.

Negli anni in cui il vaccino non è ben correlato ai virus in circolazione, è possibile che la vaccinazione antinfluenzale non dia benefici reali. Negli anni in cui il vaccino è ben correlato con i virus circolanti, la vaccinazione antinfluenzale darà benefici sostanziali in termini di prevenzione della malattia influenzale. Comunque, anche negli anni in cui il vaccino è molto buono, i benefici della vaccinazione varieranno all’interno di una comunità, dipendendo dalle caratteristiche della persona vaccinata e anche, potenzialmente, dal tipo di vaccino usato.

Ad ogni stagione, la comunità scientifica cerca di determinare l’efficacia del vaccino per valutare e confermare con regolarità il valore della vaccinazione antinfluenzale come intervento di salute pubblica. I risultati degli studi sull’efficacia del vaccino possono variare in base alla loro impostazione, ai parametri misurati, alle popolazioni esaminate e alla stagione in cui il vaccino antinfluenzale è stato studiato. Queste differenze possono rendere difficile il confronto tra risultati di studi diversi.

Mentre è complesso stabilire l’efficacia del vaccino antinfluenzale, in generale gli studi recenti corroborano le conclusioni che la vaccinazione antinfluenzale sia un beneficio in termini di salute pubblica, specialmente quando il vaccino antinfluenzale è ben correlato con i virus effettivamente circolanti.

Benefici

Benché l’efficacia della vaccinazione antinfluenzale possa variare, ci sono comunque parecchi motivi per farsi vaccinare ogni anno.

1. Più di ogni altra considerazione si può prevenire la malattia e la protezione di un individuo si estende a soggetti vicini più vulnerabili a gravi forme influenzali.
   La vaccinazione antinfluenzale può aiutare a proteggere individui a maggior rischio di contrarre l’influenza in forma grave, come gli anziani, soggetti con malattie croniche e bambini piccoli (specie se lattanti con meno di 6 mesi, non ancora vaccinabili).
2. Può anche attenuare l’influenza se comunque contratta.
3. Può ridurre il rischio di conseguenze gravi dell’influenza, come il ricovero ospedaliero.
   • Uno studio recente* ha mostrato che, nelle stagioni influenzali dal 2010 al 2012, la vaccinazione antinfluenzale ha ridotto il rischio di ricovero di bambini in unità di terapia intensiva pediatrica del 74%.
   • Uno studio ha rilevato che, nelle stagione influenzali 2011-2012, la vaccinazione antinfluenzale era associata a una riduzione del 71% dei ricoveri ospedalieri legati all’influenza degli adulti a prescindere dall’età e del 77% negli adulti con almeno 50 anni.
   • La vaccinazione antinfluenzale è un importante strumento di prevenzione nei soggetti con malattie croniche. La vaccinazione è risultata associata a una minor frequenza di alcuni eventi cardiaci in soggetti cardiopatici, specialmente negli individui reduci da un evento cardiaco nell’ultimo anno. La vaccinazione antinfluenzale ha anche mostrato un’associazione con una riduzione dei ricoveri ospedalieri nei soggetti con diabete (79%) e malattie polmonari croniche (52%).
   • Aiuta a proteggere le donne in gravidanza e i loro neonati fino a 6 mesi dalla nascita. Uno studio ha mostrato che la somministrazione a donne incinta aveva un’efficacia del 92% nel prevenire il ricovero ospedaliero per influenza di bambini piccoli.
   • Altri studi hanno mostrato che la vaccinazione può ridurre i rischi di ricovero ospedaliero conseguente all’influenza negli anziani. Uno studio che guardava all’efficacia del vaccino nell’arco di tre stagioni ha stimato che la vaccinazione antinfluenzale ha ridotto il rischio di ricovero ospedaliero del 61% in soggetti di almeno 50 anni.

*I riferimenti degli studi elencati sopra sono disponibili in https://www.cdc.gov/flu/prevent/benefit-publications.htm

La formulazione di questa stagione sarà ben correlata ai virus circolanti?

Non è possibile prevedere con certezza quali saranno i virus influenzali principali di una determinata stagione e purtroppo le indicazioni offerte dall’OMS per quanto rappresentino lo stato dell’arte delle nostre conoscenze in termini di previsione, non sono infallibili.

I virus influenzali cambiano continuamente (fenomeno che prende il nome di “deriva antigenica”); possono cambiare da una stagione all’altra o addirittura nel corso della stessa stagione. Gli esperti devono scegliere che virus includere parecchi mesi prima per poter produrre e fornire il vaccino in tempo e, a causa di questo, la possibilità di una correlazione non ottimale tra virus circolanti e virus scelti sussiste sempre.

Il vaccino può fornire una protezione anche quando la correlazione non è “buona”?

Sì, gli anticorpi sviluppati in risposta alla vaccinazione con un virus influenzale possono talvolta proteggere da virus diversi, ma in qualche modo in relazione. Una correlazione non ottimale può causare un’efficacia ridotta del vaccino rispetto ad altri virus, ma può comunque assicurare una qualche protezione contro la malattia influenzale.

È anche importante ricordare che il vaccino antinfluenzale contiene tre o quattro virus (secondo il tipo di vaccino); anche nei casi in cui la correlazione è sub-ottimale o meno efficace rispetto a un virus, il vaccino comunque protegge da alcuni ceppi circolanti.

Per tali motivi, anche durante le stagioni con una correlazione non ottimale, il Ministero della Salute continua a raccomandare la vaccinazione antinfluenzale in tutti i soggetti a partire dai 6 mesi di età. La vaccinazione è particolarmente importante per individui ad alto rischio di gravi complicanze influenzali e i soggetti in loro stretto contatto.

Il v. è efficace contro tutte le varietà di virus dell’influenza e del raffreddore?

I vaccini per l’influenza stagionale sono studiati per proteggere contro l’infezione e la malattia causata dai virus influenzali che la comunità scientifica indica come i più probabili responsabili della stagione influenzale. I vaccini “trivalenti” sono concepiti per proteggere da tre virus influenzali, quelli “quadrivalenti” da quattro virus influenzali.

I vaccini antinfluenzali NON proteggono invece da infezioni e malattie causate da altri virus che possono dare sintomi simili all’influenza.

Ci sono molti altri virus oltre a quelli influenzali che possono provocare sindromi simili all’influenza (sindromi para-influenzali) che circolano durante la stagione influenzale. Questi virus includono

• rinovirus (una causa di “raffreddore comune”),
• virus respiratori sinciziali (RSV, Respiratory Syncityal Virus), la causa più frequente di sindrome respiratoria grave nella prima infanzia, nonché un’importante causa di morte da patologia respiratoria nei soggetti con 65 anni e più,
• ma anche i virus responsabili della cosiddetta influenza intestinale.

La vaccinazione antinfluenzale protegge anche dall’influenza intestinale?

No, come spiegato nella domanda precedente la formulazione fornisce immunità esclusivamente dai virus dell’influenza stagionale, mentre parlando impropriamente di influenza intestinale si fa riferimento alle cosiddette sindromi parainfluenzali e, più in particolare, a gastroenteriti di origini virale.

Per ridurre il rischio di contrarre queste antipatiche forme valgono tuttavia gli stessi accorgimenti utili alla prevenzione dell’influenza classica:

• lavarsi bene e spesso le mani, in particolare prima di mangiare,
• condurre uno stile di vita ottimale (attività fisica, dieta ricca di frutta e verdura, riduzione dello stress, …).

Il vaccino antinfluenzale è ugualmente efficace per tutti?

No. Il vaccino antinfluenzale è il modo migliore per prevenire la malattia, ma la protezione offerta può variare notevolmente a seconda di chi viene vaccinato (oltre a quanto il vaccino è correlato con i virus circolanti).

In generale, il vaccino antinfluenzale funziona meglio negli adulti sani e nei bambini più grandi. Alcuni soggetti più anziani e soggetti con alcune malattie croniche potrebbero sviluppare in risposta al vaccino un minor livello di immunità dei bambini e degli adulti sani. Comunque, anche in questi soggetti, il vaccino antinfluenzale fornisce lo stesso una qualche copertura.

Quanto è efficace il vaccino antinfluenzale negli anziani?

Soggetti più anziani con sistemi immunitari più deboli spesso sviluppano dopo la vaccinazione una risposta immunitaria di protezione minore di individui più giovani e sani.

Questo può determinare una minor efficacia del vaccino in questi soggetti.

Se il vaccino funziona meno bene nei soggetti più anziani, è giusto vaccinarli comunque?

Nonostante i vaccini antinfluenzali possano funzionare meno bene nei soggetti con 65 anni e più, ci sono molte ragioni per vaccinare questi individui ogni anno.

1. I soggetti con 65 anni e più sono ad alto rischio di ammalarsi gravemente, doversi ricoverare e morire a causa dell’influenza.
2. Anche se l’efficacia del vaccino antinfluenzale può essere inferiore tra i soggetti più anziani, ci sono stagioni in cui si osservano benefici significativi in termini di prevenzione di sintomi tali da richiedere una visita medica. Anche se il vaccino fornisce meno protezione negli anziani che nei giovani, una qualche protezione è preferibile a nessuna protezione, specialmente in questo gruppo ad alto rischio.
3. Gli studi attuali dei CDC (centri per la prevenzione e il controllo delle malattie) guardano l’efficacia del vaccino nel prevenire sindromi influenzali che risultino in una visita medica o in un ricovero ospedaliero. Questo è un solo esito. Ci sono altri studi che valutano gli effetti della vaccinazione antinfluenzale sulla frequenza dei ricoveri ospedalieri o sulla mortalità. Per esempio, uno studio ha evidenziato come conclusione che veniva evitata una morte ogni 4.000 individui vaccinati contro l’influenza (Fireman e altri autori, 2009). Per soggetti anziani fragili, l’ospedalizzazione può segnare l’inizio di un declino importante della salute complessiva e della mobilità, causando potenzialmente l’incapacità a mantenere la propria autonomia o a svolgere attività elementari della vita quotidiana. Anche se l’immunità ottenibile con il vaccino antinfluenzale negli anziani può variare considerevolmente, la vaccinazione annuale è comunque la miglior protezione dall’influenza attualmente disponibile. Esiste qualche dato a suffragio del fatto che la vaccinazione antinfluenzale possa ridurre la gravità della sindrome influenzale, cosicché se anche un soggetto vaccinato può contrarre l’infezione, la malattia sarebbe più leggera.
4. È importante ricordare che soggetti con 65 anni e più costituiscono un gruppo eterogeneo e spesso sono diversi tra loro in termini di salute complessiva, livello di attività e mobilità, nonché atteggiamento rispetto alle cure mediche. Questo gruppo include soggetti sani e attivi, con sistemi immunitari reattivi, ma anche individui con patologie croniche che ne possono indebolire il sistema immunitario e, di conseguenza, la capacità di risposta alla vaccinazione. Quindi, nel valutare i benefici della vaccinazione antinfluenzale è importante una valutazione più ampia di quanto possano suggerire i risultati di un singolo studio. Benché il vaccino non sia perfetto, i dati complessivi evidenziano i benefici in termini di salute pubblica della vaccinazione antinfluenzale. La vaccinazione è particolarmente importante negli individui con 65 anni e più, che sono maggiormente a rischio di malattia grave e morte, nonostante il vaccino possa non essere pienamente efficace in questo gruppo di età.

Quanto è efficace il vaccino antinfluenzale nei bambini?

In generale, il vaccino antinfluenzale funziona meglio negli adulti sani e nei bambini oltre 2 anni.

Gli studi riportano spesso benefici ridotti in bambini piccoli (ossia, con meno di 2 anni) e negli anziani (65 anni e più), ma per i motivi esposti precedentemente (fondati sulla letteratura scientifica disponibile) la vaccinazione è comunque fortemente raccomandata.

Si può contrarre l’influenza a seguito dell’iniezione antinfluenzale?

No, il v. antinfluenzale non può causare l’influenza.

Effetti collaterali

Anche se un vaccino antinfluenzale non può provocare l’influenza, può essere causa di comparsa di alcuni effetti collaterali. Questi effetti indesiderati sono in genere modesti e di breve durata, soprattutto se confrontati con i sintomi di un brutto caso di influenza, ed includono:

• dolore, rossore, eritema o gonfiore del punto di inoculazione,
• naso che cola, congestione nasale e mal di gola,
• malessere generale per qualche giorno, talvolta associato a febbre (bassa) e dolori muscolari.

I sintomi sistemici (che coinvolgono cioè l’interno organismo) possono comparire da 6 a 12 ore dopo la somministrazione e sono destinati a risolversi in 1-2 giorni:

Quando compaiono, questi problemi iniziano poco dopo la vaccinazione e sono modesti e di breve durata, ed in ogni caso le persone che li manifestano sono solo una minoranza, perché la maggior parte non mostra alcun effetto collaterale.

Il profilo di sicurezza dei più recenti vaccini tetravalenti è sovrapponibile a quello dei classici trivalenti, presentano come effetti collaterali comuni (più di un paziente su 10):

• perdita dell’appetito,
• irritabilità,
• sonnolenza,
• dolore e arrossamento nel sito d’iniezione.

In rare circostanze la vaccinazione antinfluenzale può causare problemi più severi, ad esempio gravi reazioni allergiche; è inoltre stata associata alla sindrome di Guillain-Barré, ma il rischio assoluto è molto basso (circa 1-2 casi aggiuntivi per milione di persone vaccinate).

Nella stagione 2014/15 sono stati segnalati numerosi effetti collaterali gravi o fatali associati alla somministrazione del v. adiuvato Fluad®. L’analisi delle segnalazioni condotta dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e la valutazione del rischio effettuata dal Comitato di farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC) dell’EMA, hanno escluso la responsabilità del vaccino antinfluenzale sui decessi segnalati. Inoltre i risultati dei test condotti in ISS hanno confermato la sicurezza di Fluad®.

Come si valutano i benefici della vaccinazione?

Gli esperti di salute pubblica misurano l’efficacia dei vaccini antinfluenzali tramite diversi tipi di studi. Negli “studi randomizzati”, gli individui vengono assegnati in modo casuale (random) al trattamento con il vaccino o con un placebo (soluzione salina); vengono poi seguiti per vedere quanti in ciascun gruppo si ammalano di influenza. Questi studi sono quelli metodologicamente più corretti per stabilire quanto funziona il vaccino. Gli effetti della vaccinazione misurati in questi studi sono detti “efficacy” (efficacia).

Gli “studi osservazionali” sono studi in cui i soggetti che hanno scelto di farsi vaccinare sono confrontati con quelli che l’hanno rifiutata. Ciò significa che la somministrazione del vaccino ai soggetti dello studio non è randomizzata. La misurazione degli effetti di un vaccino negli studi osservazionali è detta “effectiveness” (efficacia sul campo). Gli studi randomizzati sono costosi e non vengono condotti una volta una vaccinazione diventa raccomandata, poiché la mancata somministrazione del vaccino a individui per i quali è indicato esporrebbe tali soggetti al rischio di infezione, malattia e complicanze anche gravi. Per questo motivo, la maggioranza degli studi di valutazione dei benefici della vaccinazione antinfluenzale condotti negli USA negli anziani è di tipo osservazionale.

Come vengono presentati dal CDC i dati di efficacia sul campo del vaccino antinfluenzale?

Negli USA, il CDC in genere presenta l’efficacia sul campo del vaccino (VE, Vaccine Effectiveness) come stima puntuale singola: ad esempio, 60%. Questa stima puntuale rappresenta la riduzione del rischio fornita dal vaccino antinfluenzale. Gli studi di efficacia sul campo del vaccino condotti da un CDC di solito misurano sindromi influenzali con conferma di laboratorio che richiedono una visita medica o il ricorso ad un pronto soccorso. Per questo esito, una stima puntuale della VE pari al 60% significa che il vaccino antinfluenzale riduce del 60% il rischio che un soggetto ha di sviluppare una malattia influenzale tale da richiedere una visita medica o il ricorso al pronto soccorso.

In aggiunta alla stima puntuale della VE, il CDC fornisce anche un “intervallo di confidenza” (IC) per tale stima, per esempio 60% (IC del 95%: 50%-70%). L’intervallo di confidenza identifica per la stima della VE un limite inferiore (nell’esempio, 50%) e uno superiore (70%). Un modo per interpretare un intervallo di confidenza del 95% è che se il CDC dovesse ripetere questo studio 100 volte, per 95 volte la stima puntuale della VE sarebbe all’interno dell’intervallo di confidenza (ossia, compresa tra 50% e 70%). Sussiste la possibilità che 5 volte su 100 (una possibilità del 5%) la stima puntuale della VE fatta dal CDC possa cadere al di fuori dell’intervallo di confidenza 50%-70%.

Perché gli intervalli di confidenza sono importanti per capire l’efficacia sul campo del vaccino antinfluenzale?

Gli intervalli di confidenza sono importanti perché forniscono il contesto per la comprensione della precisione o esattezza di una stima puntuale della VE. Maggiore l’intervallo di confidenza, meno precisa sarà la stima puntuale dell’efficacia sul campo del vaccino.

Ad esempio, si consideri una stima puntuale della VE pari al 60%. Se l’intervallo di confidenza di questa stima puntuale è 50%-70%, c’è una maggior sicurezza che l’effetto protettivo reale del vaccino antinfluenzale sia vicino al 60% rispetto ad un intervallo di confidenza 10-90%. Inoltre, se un intervallo di confidenza incrocia lo zero (ad esempio, da -20% a 60%), la stima puntuale della VE fornita non sarà statisticamente significativa. Bisognerà essere prudenti nell’interpretare stime della VE non statisticamente significative perché risultati del genere non possono escludere la possibilità di una VE uguale a zero (ossia, un vaccino privo di effetti protettivi).

L’ampiezza dell’intervallo di confidenza è in parte funzione del numero di partecipanti allo studio; così, tipicamente gli studi che danno stime della VE più precise (quindi, hanno un intervallo di confidenza più stretto) hanno un maggior numero di partecipanti.

Perché ci sono risultati così diversi tra studi sull’efficacia sul campo del vaccino?

I risultati degli studi sull’efficacia del vaccino possono variare in base alla loro impostazione, ai parametri misurati, alle popolazioni esaminate e alla stagione in cui il vaccino antinfluenzale è stato studiato. Queste differenza possono rendere difficile il confronto tra studi.

Poiché con l’influenza si vuole conoscere l’efficacia del vaccino antinfluenzale nel prevenire la malattia, il ricovero ospedaliero e perfino la morte, devono essere considerati più risultati.

Fonti e bibliografia

• https://www.cdc.gov/flu/prevent/flushot.htm
• https://www.cdc.gov/flu/prevent/keyfacts.htm
• Influenza vaccines: the potential benefits of cell-culture isolation and manufacturing
• Comparing Influenza Vaccine Types: The Path Toward Improved Influenza Vaccine Strategies