Gammopatia monoclonale: sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La cosiddetta proteina del mieloma (proteina M o paraproteina) è un’immunoglobulina monoclonale completa o, più spesso, una sua parte, prodotta in eccesso da un gruppo di cellule del sangue derivate dallo stesso clone; si osserva tipicamente in caso di:

• mieloma multiplo (tumore),
• gammopatia monoclonale di significato incerto.

Questa proteina ha spesso origine nel midollo osseo, il tessuto spugnoso che si trova all’interno della maggior parte delle ossa e che è tra l’altro responsabile della produzione degli elementi cellulari del sangue (globuli rossi, bianchi e piastrine); sono specifici globuli bianchi, in genere le plasmacellule, a produrre la proteina M.

La gammopatia monoclonale di significato incerto è una condizione asintomatica caratterizzata dalla presenza di una piccola popolazione di cellule clonali e di una proteina monoclonale, senza i criteri diagnostici di un tumore del sangue o di un danno d’organo attribuibile alla proteina. Se la proteina monoclonale danneggia reni, nervi, pelle o altri organi, il quadro non viene più considerato una semplice gammopatia di significato incerto e richiede una valutazione specifica.

In assenza di progressione o danno d’organo, la gammopatia monoclonale di significato incerto non richiede quindi alcun trattamento, ma controlli periodici programmati in base al rischio individuale. È generalmente considerata una condizione preneoplastica, che nella maggior parte dei pazienti non progredisce in una neoplasia conclamata.

Può trasformarsi in mieloma multiplo?

Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule, che proliferano senza più controllo nel midollo osseo e talora in altre parti del corpo; si tratta quindi di un quadro simile a quello della gammopatia monoclonale, ma più grave. Sebbene la gammopatia possa trasformarsi in mieloma multiplo o in un’altra malattia ematologica, la progressione maligna NON sempre si verifica. Nel complesso il rischio medio è di circa l’1% all’anno, ma varia considerevolmente in base al tipo di gammopatia e alle caratteristiche del singolo paziente.

I principali fattori utilizzati per stimare il rischio di progressione sono:

• una concentrazione della proteina M pari o superiore a 15 g/l;
• un tipo di proteina M diverso dalle IgG, in particolare IgA o IgM;
• un rapporto alterato tra le catene leggere libere kappa e lambda nel sangue, interpretato tenendo conto anche della funzione renale.

Anche un aumento progressivo della proteina M o delle catene leggere durante i controlli richiede una rivalutazione. La presenza di uno o più fattori di rischio non significa comunque che la trasformazione avverrà con certezza.

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Cause

Tecnicamente la gammopatia monoclonale di significato incerto è una condizione:

• plasmacellulare o linfoplasmocitaria, che interessa cellule del sistema immunitario derivate dai linfociti B;
• premaligna, perché può trasformarsi in una malattia tumorale;
• asintomatica, perché per definizione non provoca sintomi o danni d’organo attribuibili alla proteina monoclonale.

Nella forma non IgM, la più comune, è caratterizzata dalla presenza di:

• proteina M nel sangue in quantità inferiore a 30 g/l (3 g/dl);
• plasmacellule clonali inferiori al 10% nel midollo osseo, quando viene eseguito l’esame midollare.

È inoltre necessaria l’assenza di un danno attribuibile alla proliferazione delle plasmacellule, come:

• eccesso di calcio nel sangue;
• insufficienza renale;
• anemia;
• lesioni ossee;
• amiloidosi AL o altre malattie causate dal deposito o dall’attività della proteina monoclonale.

I criteri sono in parte differenti per le gammopatie IgM e per quelle costituite esclusivamente da catene leggere. La diagnosi richiede inoltre di escludere mieloma multiplo, mieloma asintomatico, linfomi a cellule B e altre malattie in grado di produrre una proteina M.

La causa della condizione non è nota. Età avanzata, sesso maschile, origine africana e familiarità per gammopatia monoclonale o mieloma sono associati a una maggiore probabilità di svilupparla. Sono state osservate associazioni anche con alcune infezioni croniche e malattie autoimmuni, ma ciò non dimostra che queste condizioni siano una causa diretta.

Si stima che interessi circa il 2-3% degli adulti di età superiore ai 50 anni e almeno il 5% oltre i 70 anni; è più comune negli uomini che nelle donne e nelle persone di origine africana rispetto a quelle di origine europea.

Sintomi

La gammopatia monoclonale di significato incerto è per definizione asintomatica e la diagnosi avviene quindi spesso in modo casuale, in occasione di esami del sangue richiesti per altre ragioni. La comparsa di sintomi o di alterazioni degli organi richiede di verificare che non sia presente una malattia diversa o una gammopatia monoclonale di significato clinico.

Complicazioni

La gammopatia monoclonale può progredire verso il mieloma multiplo, il linfoma, la macroglobulinemia di Waldenström, l’amiloidosi AL o altre condizioni. Il rischio varia in base al sottotipo: nelle forme non IgM è mediamente vicino all’1% all’anno, mentre nelle gammopatie IgM e da catene leggere segue andamenti differenti.

Più raramente la proteina monoclonale può danneggiare un organo anche senza che siano soddisfatti i criteri di un tumore. In questi casi si parla di gammopatia monoclonale di significato clinico.

Tra i sintomi che dovrebbero indurre a rivolgersi al medico figurano:

• dolore osseo;
• stanchezza o debolezza persistenti;
• perdita di peso involontaria;
• febbre o sudorazioni notturne;
• mal di testa, vertigini o disturbi neurologici;
• alterazioni della vista o dell’udito;
• sanguinamenti inspiegabili;
• anemia o altre alterazioni ematiche;
• gonfiore alle gambe, urine schiumose o riduzione della quantità di urina;
• linfonodi, fegato o milza ingrossati.

Diagnosi

La gammopatia monoclonale viene spesso scoperta casualmente mediante l’elettroforesi delle proteine sieriche, un esame che separa le proteine presenti nel sangue. Il riscontro di un picco sospetto non è però sufficiente, da solo, per formulare la diagnosi: occorre confermare che la proteina sia monoclonale, quantificarla e verificare che non siano presenti mieloma, linfoma, amiloidosi o danni d’organo correlati.

Valutazione clinica ed esami iniziali

Il medico raccoglie informazioni sui sintomi, sulle malattie già note, sui farmaci assunti e sull’eventuale familiarità per mieloma o altre malattie del sangue. L’esame obiettivo ricerca in particolare pallore, dolore osseo localizzato, disturbi neurologici, edemi, ingrossamento dei linfonodi, del fegato o della milza e possibili segni di amiloidosi.

Gli accertamenti iniziali comprendono generalmente:

• elettroforesi delle proteine sieriche, per individuare e quantificare la componente monoclonale;
• immunofissazione sierica, per identificare il tipo di immunoglobulina e di catena leggera;
• dosaggio delle immunoglobuline IgG, IgA e IgM;
• dosaggio delle catene leggere libere kappa e lambda e calcolo del loro rapporto, che deve essere interpretato considerando il metodo utilizzato dal laboratorio e la funzione renale;
• emocromo completo, per ricercare anemia o altre alterazioni delle cellule del sangue;
• calcemia, per escludere un aumento del calcio nel sangue;
• creatinina e filtrato glomerulare stimato, per valutare la funzione dei reni.

L’esame delle urine per la valutazione delle proteine, l’elettroforesi e l’immunofissazione urinaria sono particolarmente importanti quando sono presenti proteinuria, alterazioni renali, una gammopatia da catene leggere o il sospetto di amiloidosi. In alcuni casi viene richiesta una raccolta delle urine delle 24 ore.

Biopsia del midollo osseo e diagnostica per immagini

La biopsia del midollo osseo permette di misurare la percentuale di plasmacellule clonali e di studiarne le caratteristiche. Non è tuttavia un esame necessario per tutti.

Nei pazienti asintomatici con gammopatia IgG a basso rischio, proteina M inferiore a 15 g/l, rapporto delle catene leggere normale ed emocromo, calcio e funzione renale senza alterazioni sospette, la biopsia midollare e gli esami di imaging possono generalmente essere rinviati. Un controllo successivo serve a confermare la stabilità del quadro.

La biopsia è invece normalmente presa in considerazione quando:

• la gammopatia non presenta tutte le caratteristiche di basso rischio;
• la proteina M è elevata o aumenta nel tempo;
• il rapporto delle catene leggere è significativamente alterato;
• sono presenti anemia, insufficienza renale, ipercalcemia, dolore osseo o altri segnali sospetti;
• occorre escludere mieloma, macroglobulinemia di Waldenström, linfoma, amiloidosi o un’altra malattia ematologica.

Quando è necessario studiare lo scheletro, viene in genere preferita una TAC total body a bassa dose, più sensibile delle radiografie tradizionali nell’individuare lesioni ossee. La risonanza magnetica o la PET-TAC sono riservate a situazioni selezionate, per esempio in presenza di dolore localizzato, reperti dubbi o sospetto di interessamento del midollo osseo e dei tessuti.

Nelle gammopatie IgM gli accertamenti sono orientati anche alla ricerca di macroglobulinemia di Waldenström o di altri linfomi, con eventuale esame del midollo e imaging di linfonodi, fegato e milza.

Criteri diagnostici e diagnosi differenziale

Nella forma non IgM, la diagnosi richiede una proteina M inferiore a 30 g/l, meno del 10% di plasmacellule clonali nel midollo quando questo viene esaminato e l’assenza di danni o criteri diagnostici attribuibili a mieloma multiplo, amiloidosi o altre malattie correlate.

Devono essere distinte dalla gammopatia monoclonale di significato incerto:

• le gammopatie policlonali, nelle quali aumentano immunoglobuline prodotte da più gruppi di cellule, spesso a causa di infezioni, infiammazioni o malattie del fegato;
• il mieloma multiplo asintomatico, caratterizzato da una quantità maggiore di proteina M o plasmacellule clonali;
• il mieloma multiplo attivo;
• la macroglobulinemia di Waldenström e altri linfomi;
• l’amiloidosi AL;
• le gammopatie monoclonali di significato clinico, nelle quali anche un piccolo clone provoca danni a reni, nervi, pelle o altri organi.

Se si sospetta un danno d’organo causato dalla proteina, possono essere necessari esami mirati e, in casi selezionati, la biopsia del rene, del tessuto adiposo, della cute, di un nervo o dell’organo interessato. Questi accertamenti devono essere decisi dallo specialista, valutando benefici e rischi.

Quando rivolgersi all’ematologo

La valutazione ematologica è indicata in presenza di una gammopatia non a basso rischio, aumento della proteina M, rapporto delle catene leggere marcatamente alterato, risultati dubbi o sintomi e alterazioni di laboratorio sospetti. Può essere necessario il coinvolgimento di nefrologo, neurologo, cardiologo o altri specialisti quando vi è un possibile danno d’organo.

Lo screening della popolazione sana o dei familiari di un paziente non è normalmente raccomandato al di fuori di protocolli di ricerca, perché non è stato dimostrato che produca un beneficio clinico.

Può scomparire?

Sebbene non sia un riscontro frequente, una componente monoclonale di piccole dimensioni può scomparire, soprattutto quando è transitoria o associata a particolari condizioni infiammatorie o infettive. Più comunemente il livello di proteina M rimane stabile per molti anni.

Cura

Gli obiettivi della gestione sono evitare trattamenti non necessari, stimare il rischio individuale e riconoscere tempestivamente un’eventuale progressione o un danno causato dalla proteina monoclonale. La gammopatia monoclonale di significato incerto non complicata non richiede farmaci, chemioterapia o immunoterapia.

Quando non è necessario un trattamento

Nei pazienti senza sintomi, danni d’organo o criteri di una malattia ematologica, lo standard è l’osservazione clinica. Non esistono farmaci approvati in grado di eliminare la gammopatia o di prevenire con certezza la sua trasformazione.

Le terapie utilizzate contro il mieloma o i linfomi non sono indicate nella gammopatia monoclonale di significato incerto. In assenza di un beneficio dimostrato esporrebbero inutilmente a effetti indesiderati quali infezioni, riduzione delle cellule del sangue, neuropatia, trombosi e danni ad altri organi. Eventuali trattamenti preventivi studiati nella ricerca clinica non rappresentano una cura standard.

Controlli nel tempo

Il primo controllo viene generalmente programmato dopo circa sei mesi dalla diagnosi. Comprende la valutazione di eventuali nuovi sintomi e, di solito, emocromo, creatinina e funzione renale, calcio, elettroforesi con quantificazione della proteina M e, quando indicato, catene leggere libere e analisi delle urine.

Se una gammopatia a basso rischio rimane stabile, i controlli possono essere distanziati, spesso ogni due o tre anni o anticipati in caso di sintomi. Nei pazienti con rischio intermedio o alto vengono in genere eseguiti almeno ogni anno dopo la prima rivalutazione. Intervalli più brevi possono essere necessari se la proteina M aumenta, il rapporto delle catene leggere peggiora o compaiono alterazioni cliniche.

La frequenza deve essere personalizzata in base al sottotipo, all’età, alle altre malattie e all’aspettativa di vita. Nelle persone molto anziane o fragili, per le quali il controllo difficilmente modificherebbe le cure, medico e paziente possono concordare un monitoraggio meno intensivo.

Biopsie del midollo e imaging non vengono ripetuti di routine in un quadro stabile. Sono indicati se emergono sintomi, alterazioni degli esami o un aumento significativo della componente monoclonale.

Trattamento delle condizioni correlate

Se viene diagnosticato mieloma, linfoma, amiloidosi o un’altra malattia, la terapia viene scelta in base alla nuova diagnosi e non si parla più di semplice gammopatia monoclonale di significato incerto.

Una gammopatia monoclonale di significato clinico può richiedere un trattamento diretto contro il piccolo clone che produce la proteina, anche se non sono presenti i criteri di un tumore. Lo scopo è arrestare o limitare il danno a reni, nervi o altri organi. La scelta dipende dal tipo di clone e dall’organo coinvolto e deve essere affidata a un’équipe specialistica, perché benefici, controindicazioni ed effetti indesiderati cambiano notevolmente tra le diverse terapie.

Un’eventuale osteoporosi viene trattata secondo le normali indicazioni previste per la popolazione generale. Bisfosfonati o denosumab non servono a prevenire la progressione della gammopatia e devono essere prescritti solo quando esiste una specifica indicazione. Prima del trattamento vanno valutati funzione renale, calcio, vitamina D e salute dentale; tra i possibili rischi figurano ipocalcemia e, raramente, problemi dell’osso mascellare.

Stile di vita

Non è stato dimostrato che una dieta, un integratore o un rimedio naturale riduca la proteina M o impedisca la progressione. È consigliabile mantenere un peso adeguato, svolgere attività fisica compatibile con le proprie condizioni, non fumare, limitare l’alcol e seguire un’alimentazione equilibrata. L’attività con esercizi di forza e carico può contribuire alla salute delle ossa, ma deve essere adattata in presenza di dolore, fragilità ossea o altre malattie.

Integratori di calcio, vitamina D, curcuma o altri prodotti non devono essere assunti con l’obiettivo di curare la gammopatia. Possono essere inutili, interagire con i farmaci o risultare dannosi in presenza di alterazioni renali o del calcio; è quindi opportuno discuterne con il medico.

Quando contattare il medico

È importante anticipare il controllo in caso di dolore osseo persistente, fratture, stanchezza marcata, perdita di peso, infezioni ricorrenti, sanguinamenti, disturbi neurologici, gonfiore alle gambe, urine schiumose, riduzione della diuresi, febbre o sudorazioni notturne. Questi disturbi possono avere molte cause, ma richiedono una valutazione senza attendere la visita programmata.

Alimentazione

Non esiste alcuna necessità di adottare una dieta specifica e nessun alimento ha dimostrato di ridurre la componente monoclonale o il rischio di progressione. Si raccomanda quindi un’alimentazione sana, varia ed equilibrata, come il modello mediterraneo, adattata alle eventuali malattie renali, metaboliche o cardiovascolari presenti.

Fonti e bibliografia

• Monoclonal Gammopathy Of Undetermined Significance – Hatem Kaseb; Pavan Annamaraju; Hani M. Babiker.
• MayoClinic