Anemia megaloblastica: cause, sintomi e cura

Introduzione

Parlando di anemia megaloblastica si fa riferimento a un gruppo eterogeneo di anemie macrocitiche:

• anemie, ovvero condizioni caratterizzate da una riduzione della concentrazione di emoglobina, spesso associata a valori ridotti di ematocrito;
• macrocitiche, caratterizzate dalla presenza di globuli rossi di dimensioni superiori al normale.

Queste anemie sono caratterizzate sul piano biologico da precursori dei globuli rossi di grandi dimensioni nel midollo osseo, sede principale di produzione delle cellule del sangue. Questi precursori anomali prendono il nome di megaloblasti, da cui deriva il nome della condizione.

Più semplicemente, si tratta di forme di anemia dovute a una produzione inefficace delle cellule del sangue, tipicamente conseguenza della carenza di vitamina B12 (cobalamina) o di folati, necessari per la sintesi del DNA, benché non siano le uniche cause possibili.

La cura richiede di identificare e trattare la causa, oltre a correggere l’eventuale carenza vitaminica. La prognosi è generalmente favorevole quando il trattamento viene iniziato tempestivamente, mentre un deficit prolungato di vitamina B12 può causare danni neurologici non sempre completamente reversibili.

Cause

Le carenze di vitamina B12 e folati sono le principali cause di anemia megaloblastica.

• I folati sono presenti soprattutto nelle verdure a foglia verde, nei legumi, nella frutta e nel fegato. La carenza può essere conseguenza di un apporto alimentare insufficiente, più probabile in presenza di malnutrizione o di una dieta molto restrittiva, ma anche di un assorbimento inefficace. Tra le possibili cause rientrano l’alcolismo e alcune patologie gastrointestinali, come sprue tropicale, celiachia e morbo di Crohn. Il fabbisogno aumenta inoltre durante la gravidanza e in alcune malattie caratterizzate da una produzione accelerata di globuli rossi. Alcuni farmaci, tra cui determinati anticonvulsivanti, antimetaboliti e medicinali antitumorali, possono interferire con l’assorbimento o il metabolismo dei folati.
• Le principali fonti alimentari di vitamina B12 sono carne, pesce, uova, latte e derivati. Una dieta vegana non integrata non fornisce fonti naturali affidabili di vitamina B12 e può quindi causarne la carenza. Tra le cause di malassorbimento rientra la gastrite atrofica autoimmune, tradizionalmente associata all’anemia perniciosa, nella quale viene compromesso il fattore intrinseco necessario per assorbire la vitamina. Il deficit può svilupparsi anche in seguito a gastrectomia, chirurgia bariatrica, resezione dell’ileo o ileite. Altre possibili cause comprendono l’insufficienza pancreatica e, più raramente, altre patologie dell’apparato digerente.
• Anche la carenza clinica di rame può causare anemia, talvolta macrocitica o con alterazioni megaloblastiche, oltre a mielopatia e neuropatia periferica.

In rari casi l’anemia megaloblastica è dovuta a malattie genetiche ereditarie:

• sindrome da anemia megaloblastica sensibile alla tiamina;
• sindrome di Imerslund-Gräsbeck, o anemia megaloblastica giovanile;
• malassorbimento congenito dei folati.

Un’ulteriore causa rilevante è rappresentata dai farmaci che interferiscono con la sintesi del DNA o con l’assorbimento e il metabolismo delle vitamine, tra cui:

• medicinali che interferiscono con la produzione delle cellule del sangue, come metotrexato, fluorouracile, idrossiurea, azatioprina, mercaptopurina, trimetoprim e zidovudina;
• alcuni anticonvulsivanti, che possono alterare il metabolismo dei folati;
• metformina e, soprattutto in caso di uso prolungato, inibitori di pompa protonica e altri medicinali che riducono l’acidità gastrica, impiegati per disturbi come gastrite e reflusso, che possono favorire una carenza di vitamina B12 in persone predisposte.

L’uso ripetuto o in quantità elevate di protossido di azoto può inattivare la vitamina B12 e provocare alterazioni del sangue e del sistema nervoso, anche quando il suo valore nel sangue non appare chiaramente ridotto.

A prescindere dalla causa scatenante, l’aspetto chiave è un’alterazione della sintesi del DNA, che si traduce in una maturazione non coordinata e inefficace delle cellule del sangue.

Il midollo osseo tenta di compensare aumentando la produzione, ma molte cellule anomale non raggiungono la circolazione e il problema non può risolversi finché persiste la causa di base.

Sintomi

Molti pazienti affetti da anemia megaloblastica risultano del tutto asintomatici e la scoperta avviene durante esami di laboratorio richiesti per altre ragioni. L’anemia tende a svilupparsi gradualmente, ma l’intensità dei sintomi non dipende soltanto dal suo grado e le manifestazioni neurologiche da carenza di vitamina B12 possono comparire anche senza anemia o macrocitosi evidenti.

I possibili sintomi comprendono:

• debolezza;
• mancanza di respiro, almeno inizialmente durante sforzi fisici anche banali, come salire le scale;
• palpitazioni;
• senso di stordimento;
• pallore;
• ingrandimento della milza e, meno comunemente, ittero;
• manifestazioni gastrointestinali, come diarrea, glossite e calo dell’appetito.

È poi possibile rilevare alcune differenze tra le manifestazioni cliniche causate da carenza di vitamina B12 e quelle dovute alla carenza di folati. Nel primo caso possono comparire manifestazioni neurologiche, come parestesie, ovvero formicolii o alterazioni della sensibilità, disturbi dell’equilibrio, difficoltà nel cammino, problemi cognitivi e dolori causati da neuropatia periferica, soprattutto agli arti inferiori.

Diagnosi

La diagnosi parte dall’anamnesi, cioè dalla raccolta dei sintomi e della storia clinica. Il medico valuta l’alimentazione, l’assunzione di integratori e farmaci, il consumo di alcol o protossido di azoto, eventuali interventi gastrointestinali e la presenza di malattie intestinali, autoimmuni o neurologiche. L’esame obiettivo ricerca, tra gli altri segni, pallore, ittero, alterazioni della lingua e disturbi della sensibilità, dei riflessi, della forza o dell’equilibrio.

Esami del sangue

L’esame iniziale fondamentale è l’emocromo, che permette di confermare l’anemia e di valutarne la gravità. Un valore aumentato di MCV, cioè del volume medio dei globuli rossi, suggerisce una macrocitosi, ma non dimostra da solo che l’anemia sia megaloblastica. Inoltre, una contemporanea carenza di ferro o altre condizioni possono mantenere l’MCV nei limiti.

La conta dei reticolociti, i globuli rossi più giovani, è generalmente bassa rispetto al grado di anemia. Lo striscio di sangue periferico può mostrare globuli rossi grandi e ovali, differenze di forma e dimensione e neutrofili ipersegmentati. Nei casi più avanzati possono ridursi anche globuli bianchi e piastrine.

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Per individuare una carenza si misurano vitamina B12 e folati nel sangue, interpretando i risultati secondo gli intervalli del laboratorio e il quadro clinico. Un valore apparentemente normale non esclude sempre il deficit, soprattutto se la persona ha già assunto integratori. Al contrario, alcuni farmaci, compresa la pillola anticoncezionale, possono ridurre la B12 totale misurata senza determinare una vera carenza.

Quando il risultato della vitamina B12 è dubbio o non concorda con i sintomi, può essere utile misurare l’acido metilmalonico. Il suo aumento sostiene la diagnosi, ma può essere dovuto anche a una ridotta funzionalità renale. L’omocisteina può aumentare sia nella carenza di vitamina B12 sia in quella di folati ed è quindi meno specifica. Questi esami non sono necessari in tutti i pazienti.

Ricerca della causa

Una volta identificata la carenza, è importante stabilirne l’origine. Se si sospetta una gastrite autoimmune, si ricercano in genere gli anticorpi contro il fattore intrinseco. Un risultato negativo non esclude completamente la malattia e, in casi selezionati, il gastroenterologo può richiedere altri esami, compresa la gastroscopia con biopsie.

In base alla storia clinica possono essere indicati esami per celiachia, funzionalità epatica e tiroidea, stato del ferro, funzionalità renale o altre condizioni associate a malassorbimento e macrocitosi. Non tutte le anemie macrocitiche sono infatti megaloblastiche: tra le possibili alternative rientrano consumo cronico di alcol, malattie del fegato, ipotiroidismo, aumento dei reticolociti, alcuni farmaci e patologie del midollo osseo come le sindromi mielodisplastiche.

L’esame del midollo osseo non è normalmente necessario. Viene riservato ai casi non spiegati dagli accertamenti iniziali, alle anomalie persistenti di più tipi di cellule del sangue o al sospetto di una malattia midollare.

È indicata una valutazione specialistica, in genere ematologica o gastroenterologica, quando la causa non è chiara, l’anemia è grave o non risponde alla terapia, sono coinvolte più linee cellulari oppure sono presenti sintomi neurologici progressivi. Bambini, donne in gravidanza e persone con sospette malattie genetiche richiedono una valutazione dedicata. In presenza di sintomi neurologici e forte sospetto di carenza di vitamina B12, il trattamento non deve essere ritardato in attesa di tutti i risultati.

Cura

Gli obiettivi della cura sono correggere l’anemia e gli altri sintomi, ricostituire le riserve vitaminiche, prevenire danni neurologici e trattare la causa della carenza. La scelta dipende quindi dal nutriente coinvolto, dalla gravità del quadro e dalla capacità dell’apparato digerente di assorbirlo.

Prima di assumere acido folico è necessario escludere o iniziare a trattare un’eventuale carenza di vitamina B12. L’acido folico da solo può migliorare l’anemia e nascondere il deficit di B12 senza impedire la progressione delle complicanze neurologiche.

Trattamento della carenza di vitamina B12

La vitamina B12 può essere somministrata per bocca oppure mediante iniezioni intramuscolari. La terapia orale ad alte dosi può essere efficace in molti pazienti, ma le iniezioni vengono generalmente preferite quando sono presenti sintomi neurologici o anemia importante, quando serve una risposta rapida, in caso di problemi di aderenza o quando il malassorbimento è grave o irreversibile.

In presenza di sintomi neurologici compatibili con una carenza di B12, il trattamento deve iniziare tempestivamente e non va rinviato in attesa del completamento degli accertamenti. I disturbi del sangue tendono a migliorare prima di quelli neurologici; questi ultimi possono richiedere mesi e, se il deficit è durato a lungo, possono non risolversi completamente.

Quando la causa è una gastrite autoimmune, una gastrectomia totale o la rimozione completa dell’ileo terminale, la sostituzione della vitamina B12 è in genere necessaria per tutta la vita. In altre forme di malassorbimento la durata e la via di somministrazione vengono stabilite in base alla causa e alla risposta. Se il deficit dipende soltanto dalla dieta, può essere sufficiente la terapia orale, accompagnata dalla correzione dell’alimentazione, ma l’integrazione deve continuare finché l’apporto alimentare non diventa adeguato e stabile.

La vitamina B12 è generalmente ben tollerata. Le iniezioni possono causare dolore o reazioni nel punto di somministrazione; le reazioni allergiche importanti sono rare. Dose, frequenza e formulazione devono essere prescritte dal medico e possono essere modificate se i sintomi non migliorano come previsto.

Trattamento della carenza di folati

La carenza di folati viene trattata di norma con acido folico per bocca. Il miglioramento dell’emocromo è generalmente rapido, ma la terapia deve proseguire abbastanza a lungo da ricostituire le riserve, spesso per alcuni mesi. Può essere necessario un trattamento più lungo se persiste la causa, per esempio in caso di malassorbimento, alimentazione inadeguata o aumentato fabbisogno.

L’acido folico è di solito ben tollerato, ma può interagire con alcuni medicinali, in particolare determinati anticonvulsivanti e trattamenti antitumorali o immunosoppressori. Non bisogna quindi iniziare, sospendere o modificare autonomamente questi farmaci o l’integrazione.

Trattamento della causa

Quando la megaloblastosi è associata a un farmaco, il medico valuta se sia possibile ridurne la dose, sostituirlo o interromperlo. Non bisogna sospendere autonomamente una terapia prescritta. Devono essere trattate anche eventuali malattie responsabili del malassorbimento e va interrotto l’uso di protossido di azoto quando rappresenta la causa del deficit.

Le trasfusioni di sangue non costituiscono la terapia abituale. Possono essere considerate in ospedale nei casi di anemia molto grave con sintomi importanti o instabilità cardiovascolare, valutando con cautela benefici e rischi.

Alimentazione e stile di vita

Una dieta equilibrata può contribuire a prevenire o correggere le carenze dovute a un apporto insufficiente, ma non sostituisce la terapia quando esiste anemia, malassorbimento o un deficit importante. Le persone che seguono una dieta vegana devono assumere regolarmente vitamina B12 attraverso alimenti fortificati affidabili o integratori adeguati. Per aumentare l’apporto di folati sono utili verdure a foglia verde, legumi e altri alimenti che ne sono ricchi.

È inoltre importante limitare o evitare l’alcol quando contribuisce alla carenza o alla macrocitosi. Dosi elevate di integratori acquistati senza controllo medico possono alterare gli esami e ritardare la diagnosi corretta.

Controlli e prognosi

Il medico programma controlli clinici ed esami del sangue per verificare l’aumento dei reticolociti, il recupero dell’emoglobina e la normalizzazione delle altre cellule del sangue. Tempi e tipo di monitoraggio dipendono dalla gravità, dalla causa e dalla terapia utilizzata. Se la risposta è insufficiente, devono essere rivalutate l’aderenza al trattamento, la diagnosi, il malassorbimento e la presenza di carenze associate, come quella di ferro.

La prognosi è generalmente ottima quando la causa viene identificata e trattata tempestivamente. È necessario contattare rapidamente il medico in caso di nuovi formicolii, debolezza, problemi di equilibrio, difficoltà nel cammino, alterazioni cognitive o peggioramento dei sintomi. Dolore toracico, mancanza di respiro a riposo, svenimento o marcate palpitazioni richiedono invece una valutazione urgente.

Fonti e bibliografia

• Megaloblastic Anemia – Anis Hariz; Priyanka T. Bhattacharya.
• MSD