Agranulocitosi: cos’è, come si riconosce (sintomi) e cosa fare

Cos’è l’agranulocitosi?

L’agranulocitosi è una sindrome clinica caratterizzata da una marcata riduzione dei neutrofili nel sangue periferico, con conseguente aumento del rischio di infezioni gravi e potenzialmente letali.

Questa condizione può essere indotta da farmaci, disordini autoimmuni, infezioni o malattie del midollo osseo.

Cosa sono i granulociti?

I granulociti sono un tipo di globuli bianchi (o leucociti), cioè cellule del sangue che fanno parte del sistema immunitario e aiutano a difendere l’organismo dalle infezioni.

Si chiamano granulociti perché al loro interno contengono delle piccole “sacche” (granuli) piene di sostanze chimiche coinvolte nella risposta contro batteri, funghi, parassiti e altri agenti dannosi. Quando c’è un’infezione, i granulociti si spostano rapidamente nel punto colpito e contribuiscono a eliminare i microrganismi.

Esistono tre tipi principali di granulociti:

• Neutrofili: sono i più numerosi e i primi a intervenire soprattutto contro batteri e funghi.
• Eosinofili: sono coinvolti nelle allergie e nella difesa contro i parassiti.
• Basofili: rilasciano sostanze che contribuiscono alle reazioni allergiche e all’infiammazione.

Quando il numero di granulociti, in particolare dei neutrofili, si abbassa troppo, come nell’agranulocitosi, il corpo diventa molto vulnerabile alle infezioni, anche a quelle causate da microrganismi normalmente presenti sulla pelle, nella bocca o nell’intestino.

Definizione

L’agranulocitosi viene generalmente definita da una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 cellule/µL, misurata attraverso gli esami del sangue, in particolare l’emocromo completo con formula leucocitaria. Il rischio infettivo diventa particolarmente elevato quando la conta scende sotto 100 cellule/µL. In alcuni documenti il termine agranulocitosi viene riservato proprio a queste forme estremamente gravi.

Quali sono le cause?

L’agranulocitosi può avere cause acquisite o congenite, con la forma acquisita nettamente più comune.

Agranulocitosi indotta da farmaci

È la causa principale della forma acquisita. Diversi farmaci possono causare agranulocitosi attraverso due meccanismi principali:

• Tossicità diretta sul midollo osseo, con inibizione della granulopoiesi.
• Reazione immunomediata, con distruzione dei granulociti o dei loro precursori.

Tra i farmaci che possono essere implicati figurano:

• Agenti antitiroidei: metimazolo, propiltiouracile.
• Farmaci antipsicotici: clozapina.
• Sulfamidici e antibiotici: trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo e alcuni beta-lattamici, soprattutto durante trattamenti prolungati o ad alte dosi.
• Analgesici: dipirone (metamizolo).
• Farmaci antitumorali e immunosoppressori: ciclofosfamide, metotrexato, azatioprina.
• Antiepilettici: carbamazepina, fenitoina, valproato.

Agranulocitosi di origine autoimmune

Si verifica quando il sistema immunitario reagisce contro i neutrofili o le cellule progenitrici midollari. È associata a condizioni come:

• Lupus eritematoso sistemico (LES).
• Sindrome di Felty, caratterizzata da artrite reumatoide, splenomegalia e neutropenia.
• Sindrome di Sjögren.

Infezioni virali e batteriche

Alcune infezioni possono ridurre la produzione dei neutrofili, aumentarne il consumo o favorirne la distruzione. Esempi includono:

• Virus Epstein-Barr (EBV), responsabile della mononucleosi infettiva.
• HIV.
• Epatite virale.
• Sepsi grave, che può associarsi a consumo periferico e ridotta produzione di neutrofili.

Disordini del midollo osseo

Alcune patologie ematologiche possono causare una grave neutropenia:

• Sindromi mielodisplastiche.
• Leucemie acute.
• Aplasia midollare.

Sintomi

L’agranulocitosi si manifesta con sintomi spesso aspecifici, ma le infezioni sono il segno clinico più rilevante.

I primi segnali possono essere malessere generale, febbre, brividi e improvvisa comparsa di un’infezione. Le infezioni colpiscono frequentemente la bocca e la gola, causando:

• Ulcere o lesioni dolorose su gengive, pavimento della bocca, mucosa orale e faringe.
• Mal di gola intenso, faringite e difficoltà a deglutire (disfagia).
• Infezioni della pelle o della regione perianale, talvolta con segni infiammatori poco evidenti.

Poiché l’agranulocitosi può insorgere all’improvviso, in alcuni casi il primo segnale può essere una sepsi grave. La risposta infiammatoria può tuttavia essere attenuata dalla carenza di neutrofili: un’infezione importante non provoca quindi sempre pus, arrossamento intenso o febbre molto alta.

La febbre può essere accompagnata da:

• Battito cardiaco accelerato (tachicardia).
• Respiro rapido (tachipnea).
• Pressione bassa (ipotensione).

Prognosi

La prognosi dipende dalla rapidità della diagnosi, dalla causa, dalla conta dei neutrofili e dall’eventuale presenza di infezioni.

Nelle forme indotte da farmaci, dopo la sospensione del medicinale responsabile il recupero avviene spesso in circa 1-3 settimane, ma i tempi possono essere più lunghi. Con le cure attuali la mortalità è notevolmente diminuita, ma l’agranulocitosi rimane pericolosa, soprattutto in presenza di sepsi, conta dei neutrofili estremamente bassa, età avanzata o importanti malattie concomitanti.

Diagnosi

La diagnosi richiede innanzitutto la conferma di una neutropenia grave e la rapida ricerca di eventuali infezioni. L’esame fondamentale è l’emocromo completo con formula leucocitaria, dal quale viene calcolata la conta assoluta dei neutrofili. Il risultato viene in genere confermato con un nuovo prelievo e con l’esame al microscopio dello striscio di sangue periferico. Se sono presenti febbre o segni di sepsi, tuttavia, le cure non devono essere rimandate in attesa della ripetizione dell’esame.

Il medico raccoglie un’anamnesi dettagliata, prestando particolare attenzione a:

• farmaci prescritti o da banco assunti nelle settimane o nei mesi precedenti, comprese terapie interrotte da poco, prodotti erboristici e sostanze d’abuso;
• precedenti valori dell’emocromo e precedenti episodi di neutropenia;
• chemioterapia, radioterapia o altre terapie in grado di danneggiare il midollo osseo;
• infezioni recenti, malattie autoimmuni e patologie ematologiche;
• episodi ricorrenti fin dall’infanzia o altri casi di neutropenia in famiglia, che possono suggerire una forma congenita o ciclica.

L’esame obiettivo comprende la misurazione dei parametri vitali e la ricerca di possibili focolai infettivi nella bocca, nella gola, nei polmoni, nella pelle, nell’addome e nella regione perianale. Vengono inoltre valutati linfonodi, fegato e milza. I segni locali possono essere modesti anche in presenza di un’infezione seria.

Esami per individuare la causa

Gli accertamenti vengono scelti in base alla storia clinica. Non tutti sono necessari in ogni paziente. Possono comprendere:

• esami della funzionalità renale ed epatica, indici di infiammazione e controllo delle altre cellule del sangue;
• emocolture e colture di altri campioni se sono presenti febbre o sintomi di infezione, da raccogliere possibilmente prima degli antibiotici senza ritardarne la somministrazione;
• test mirati per infezioni come HIV, epatiti, EBV, CMV o altri agenti indicati dal quadro clinico; in casi selezionati si usano test molecolari come la PCR;
• dosaggio di vitamina B12, folati e rame quando si sospetta una carenza nutrizionale o un problema di assorbimento;
• esami per malattie autoimmuni, scelti in base ai sintomi e alla visita.

I test per gli anticorpi antineutrofili possono sostenere la diagnosi di neutropenia autoimmune, ma sono disponibili soprattutto nei centri specializzati e possono produrre risultati falsamente positivi o negativi. Non devono quindi essere interpretati da soli né sono esami di routine in tutte le forme di agranulocitosi.

Esame del midollo osseo

L’aspirato e la biopsia del midollo osseo non sono sempre necessari quando la causa farmacologica è evidente e la conta dei neutrofili recupera rapidamente dopo la sospensione del medicinale. Sono invece indicati soprattutto quando la causa rimane inspiegata, la neutropenia persiste, sono ridotte anche piastrine o globuli rossi, lo striscio presenta cellule anomale oppure si sospettano aplasia midollare, sindrome mielodisplastica, leucemia o un’altra malattia del midollo.

Nei bambini, nei giovani adulti e nelle persone con episodi ricorrenti, familiarità o caratteristiche compatibili con una forma congenita possono essere indicati esami genetici specialistici.

Una conta dei neutrofili inferiore a 500 cellule/µL richiede una valutazione medica urgente e, di norma, il coinvolgimento dell’ematologo. Febbre, brividi, difficoltà respiratoria, confusione, pressione bassa o rapido peggioramento richiedono invece accesso immediato al pronto soccorso.

Cura

Gli obiettivi della cura sono eliminare la causa, prevenire o trattare rapidamente le infezioni e favorire il recupero dei neutrofili. Il trattamento dipende dalla gravità della neutropenia, dai sintomi, dall’età, dalle malattie concomitanti e dal meccanismo responsabile.

L’agranulocitosi richiede sempre una valutazione urgente. I pazienti con febbre, infezione, valori estremamente bassi o condizioni generali compromesse vengono generalmente ricoverati. Una persona stabile e senza sintomi può talvolta essere seguita con controlli molto ravvicinati, ma solo dopo una valutazione specialistica e se è possibile raggiungere rapidamente l’ospedale in caso di febbre.

Sospensione del farmaco responsabile

Quando si sospetta una causa farmacologica, il medico interrompe immediatamente il medicinale responsabile e valuta anche gli altri farmaci potenzialmente coinvolti. Il trattamento sospetto non deve essere ripreso di propria iniziativa: una nuova esposizione può provocare una ricaduta più rapida e grave.

La sospensione deve essere coordinata dai sanitari, soprattutto per farmaci come clozapina, antiepilettici o corticosteroidi, la cui interruzione non controllata può causare ulteriori problemi. Il farmaco responsabile viene registrato nella documentazione clinica e il paziente deve segnalarlo in occasione di future visite. Anche l’eventuale uso di medicinali chimicamente correlati richiede il parere dello specialista.

Trattamento delle infezioni

Febbre e neutropenia grave costituiscono un’emergenza medica. Dopo il prelievo delle colture, quando possibile, viene iniziata rapidamente una terapia antibiotica empirica ad ampio spettro, spesso per via endovenosa. All’inizio la terapia non può essere mirata, perché il microrganismo responsabile è raramente già noto; viene successivamente modificata in base alle colture, alla sede dell’infezione, alle resistenze locali, alle allergie e alla funzione renale.

Gli antibiotici possono causare diarrea, reazioni allergiche, alterazioni della funzione renale o selezione di microrganismi resistenti. La scelta e la durata devono quindi essere stabilite dal medico. In assenza di febbre o infezione, gli antibiotici preventivi non sono necessari in tutti i pazienti e vengono riservati alle situazioni considerate ad alto rischio.

Una febbre che persiste non significa automaticamente che sia presente un’infezione fungina. Gli antifungini vengono presi in considerazione soprattutto in caso di neutropenia profonda e prolungata, febbre persistente nonostante antibiotici adeguati, reperti radiologici sospetti o altre prove di infezione fungina. Questi farmaci possono avere importanti interazioni ed effetti sul fegato, sui reni o sul ritmo cardiaco e richiedono una scelta specialistica.

Fattori di crescita dei neutrofili

Il fattore stimolante le colonie granulocitarie, o G-CSF, può essere utilizzato per accelerare la ripresa dei neutrofili. Il farmaco impiegato più spesso nell’agranulocitosi acuta è il filgrastim.

Il G-CSF viene valutato soprattutto quando i neutrofili sono estremamente bassi, è presente una grave infezione o sepsi, il recupero appare lento oppure il paziente è anziano o presenta importanti comorbidità. Le evidenze disponibili suggeriscono che possa ridurre la durata della neutropenia e, in alcuni casi, del ricovero; non è invece certo che migliori la sopravvivenza in ogni paziente. Per questo non viene somministrato automaticamente in tutte le forme.

Gli effetti indesiderati più comuni comprendono dolore alle ossa e ai muscoli, mal di testa e aumento eccessivo dei globuli bianchi. Reazioni allergiche e complicanze a carico della milza o dei polmoni sono rare ma richiedono attenzione medica. Il trattamento viene controllato con emocromi ripetuti.

Trattamento della causa sottostante

Le forme dovute a un’infezione, a una malattia autoimmune o a un disturbo del midollo richiedono una terapia specifica. Nelle neutropenie autoimmuni il G-CSF può essere sufficiente per controllare il rischio infettivo; corticosteroidi o altri immunosoppressori vengono riservati a casi selezionati, perché il beneficio non è costante e possono aumentare la suscettibilità alle infezioni. I corticosteroidi non sono un trattamento standard dell’agranulocitosi indotta da farmaci.

Le forme congenite gravi possono richiedere un trattamento prolungato con G-CSF e un controllo ematologico regolare. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è riservato a specifiche malattie congenite, alle forme che non rispondono adeguatamente alle altre cure o ad alcune patologie del midollo osseo. Non rappresenta un trattamento abituale dell’agranulocitosi acuta da farmaci.

Cure di supporto

Le lesioni della bocca devono essere trattate con un’igiene orale delicata, risciacqui non irritanti e analgesici scelti dal medico. Tagli e abrasioni vanno puliti e controllati. Devono essere evitati termometri rettali, clisteri e supposte, perché possono lesionare la mucosa e favorire l’ingresso di batteri.

La stitichezza va prevenuta o trattata senza manovre rettali; se necessario, il medico può consigliare lassativi adatti alla situazione clinica. Le trasfusioni di granulociti vengono considerate solo eccezionalmente, per infezioni potenzialmente letali che non rispondono alle terapie standard e in centri con esperienza specifica.

Stile di vita e prevenzione delle infezioni

Nessuna dieta, vitamina o rimedio casalingo può correggere rapidamente l’agranulocitosi. Sono però utili il lavaggio frequente delle mani, una buona igiene orale con spazzolino morbido, la corretta pulizia delle ferite e l’attenzione alla sicurezza degli alimenti. È prudente evitare il contatto stretto con persone che hanno infezioni contagiose e seguire le indicazioni del centro curante su attività, luoghi affollati e uso della mascherina.

Non è normalmente necessaria una dieta eccessivamente restrittiva, ma gli alimenti devono essere conservati e preparati in modo sicuro, evitando prodotti crudi o poco cotti ad alto rischio microbiologico. Integratori, prodotti erboristici e farmaci da banco non devono essere assunti senza averne parlato con il medico, perché possono provocare interazioni o, raramente, contribuire alle alterazioni del sangue.

Controlli e segnali di allarme

L’emocromo viene ripetuto a intervalli ravvicinati fino a una ripresa stabile dei neutrofili. La frequenza dipende dalla causa, dalla gravità e dai trattamenti utilizzati. Se il recupero non avviene nei tempi attesi, la diagnosi viene rivalutata e possono essere necessari ulteriori esami ematologici.

Durante l’agranulocitosi bisogna contattare immediatamente il medico o recarsi al pronto soccorso in caso di febbre, brividi, mal di gola, ulcere in bocca, tosse, difficoltà respiratoria, bruciore urinario, diarrea importante, dolore addominale o perianale, nuove lesioni cutanee, confusione o improvviso peggioramento. Non si devono assumere antibiotici o antipiretici avanzati da precedenti terapie senza una valutazione, perché potrebbero mascherare i sintomi o non essere adeguati all’infezione.