Sindrome da anticorpi antifosfolipidi: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS, acronimo inglese che sta per antiphospholipid antibody syndrome), o sindrome di Hughes, è una condizione clinica caratterizzata dalla predisposizione di un soggetto a formare trombosi di tipo arterioso e venoso, e aborti ricorrenti in caso di gravidanza.

Per trombo si intende la formazione di un coagulo di sangue all’interno di un vaso sanguigno, che può essere una vena o un’arteria. Normalmente si formano in risposta alla lesione del vaso, con lo scopo di bloccare l’emorragia e iniziando il processo di riparazione vasale; esistono tuttavia diversi fattori in grado di favorive la produzione anomala di trombi anche in assenza di lesioni: questo meccanismo patogenetico è alla base della gran parte degli episodi di infarto miocardico e di ictus cerebrali, nonché di ischemie ed infarti a carico di altri organi.

Alla base di questa sindrome troviamo la produzione anomala di autoanticorpi (ossia cellule del sistema immunitario che per errore hanno come obiettivo strutture dell’organismo stesso) che vanno ad attaccare diversi tipi di proteine e fosfolipidi alterandone la funzionalità; si viene così a creare una disfunzione nel sistema di coagulazione del sangue con formazione anomala di coaguli che portano alla trombosi di arterie e vene.

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi può presentarsi in forma:

• primaria, senza altre malattie associate,
• secondaria, quando si associa ad altre malattie, soprattutto di tipo autoimmune come:
  • lupus eritematoso sistemico (LES) nel 50% dei casi circa,
  • artrite reumatoide,
  • sindrome di Behcet,
  • infezioni virali come da HIV o sifilide,
  • tumori maligni,
  • farmaci o altre cause più rare.

In genere la sindrome da anticorpi antifosfolipidi esordisce in giovane età o a partire dai 50 anni, ma può di fatto comparire a qualsiasi età in base alla presenza di una patologia sottostante; si ritiene che allo sviluppo della sindrome concorra una qualche predisposizione genetico/ereditaria.

Essendo la sindrome da anticorpi antifosfolipidi una patologia con possibilità di sviluppare diverse manifestazioni cliniche, anche i sintomi saranno numerosi ed eterogenei, e dipendono volta per volta dall’organo o apparato coinvolto dalla malattia.

Si riconoscono 3 tipi di anticorpi antifosfolipidi:

• lupus anticoagulant (LAC), così chiamato poiché venne scoperto in origine nel Lupus,
• anticorpi anticardiolipina, una proteina presente sulla membrana mitocondriale,
• anticorpi anti β2-glicoproteina.

Fino al 5% della popolazione sana presenta questi anticorpi in basse concentrazioni, il che comporta solo un rischio minimo di sviluppare trombosi; nella condizione patologica vera e propria, invece, questi anticorpi si presentano ad alto titolo e questo comporta un rischio molto maggiore di sviluppare trombosi arteriose e venose, nonché aborti ricorrenti in caso di gravidanza.

Sintomi

Le manifestazioni cliniche della sindrome da anticorpi antifosfolipidi prevedono la formazione anomala di trombi a livello sia arterioso e venoso, potendo coinvolgere praticamente qualsiasi organo e apparato. Dal trombo, a sua volta, si possono formare gli emboli, ovvero piccoli pezzi del coagulo principale che avendo un minor diametro possono viaggiare e raggiungere anche vasi di minor calibro inclusi i capillari: una volta che questi emboli si arrestano in questi vasi, ne bloccano il flusso sanguigno provocando ischemia dei territori a valle.

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Ad esempio:

• da un trombo presente a livello delle carotidi si può liberare un embolo che seguendo il flusso sanguigno raggiunge il cervello provocando ischemia (come un TIA), o veri e propri ictus;
• da un trombo presente a livello dell’aorta (l’arteria di maggior calibro dell’organismo) si possono liberare emboli che raggiungono l’intestino (con conseguente infarto intestinale), i reni, il fegato o gli arti inferiori, con relative ischemie d’organo.

Gli organi più colpiti dalla formazione di trombi ed emboli sono:

• Cuore:
  • con angina, ischemia ed infarto.
• Cervello:
  • con ictus ischemico o emorragia cerebrale.
• Reni:
  • con infarto renale, insufficienza renale cronica.
• Fegato:
  • con insufficienza epatica acuta.
• Polmoni:
  • con embolia polmonare ed infarto polmonare.
• Cute:
  • con ulcerazioni cutanee ed ischemia degli arti.
• Placenta:
  • con ischemia ed infarto placentare e conseguente aborto del feto.

La manifestazione più grave di cui può rendersi responsabile la sindrome da anticorpi antifosfolipidi è l’insufficienza multiorgano dovuta a trombosi microcircolatoria diffusa (si parla di “sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica”).

Gravidanza

Durante la gravidanza la sindrome da anticorpi antifosfolipidi provoca l’aborto intorno alla 10’ settimana, con feto apparentemente sano. Se non riconosciuta e prontamente trattata, questa patologia può provocare aborti ricorrenti che si ripetono ad ogni gravidanza.
Talvolta, anziché l’aborto, si verifica una nascita prematura del feto, che avviene prima della 35° settimana.

Sempre questi anticorpi con la loro attività pro-coagulante possono portare ad altre problematiche correlate alla gravidanza, come:

• pre-eclampsia o eclampsia,
• ritardi di crescita fetale,
• insufficienza placentare.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome da anticorpi antifosfolipidi richiede un’attenta integrazione tra l’evidenza clinica e i risultati dei test di laboratorio. Il sospetto nasce solitamente di fronte a un episodio di trombosi inspiegata in un giovane, oppure a seguito di specifiche complicanze ostetriche.

Criteri clinici

Per formulare la diagnosi, il paziente deve aver manifestato almeno uno dei seguenti eventi:

• Trombosi vascolare: uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa (come la trombosi venosa profonda) o del microcircolo, confermati tramite tecniche di imaging (ecografia, TC, RM) o esame istologico.
• Complicanze della gravidanza: si considerano criteri diagnostici uno o più decessi inspiegati di un feto morfologicamente normale alla 10ª settimana di gestazione o successiva; una o più nascite premature di un neonato morfologicamente normale prima della 34ª settimana a causa di eclampsia, pre-eclampsia grave o insufficienza placentare; oppure tre o più aborti spontanei consecutivi prima della 10ª settimana, dopo aver escluso anomalie anatomiche materne o cause ormonali e cromosomiche.

Criteri di laboratorio

La conferma laboratoristica è fondamentale e si basa sulla ricerca di tre specifici biomarcatori nel sangue:

1. Lupus anticoagulant (LAC): rilevato mediante test di coagulazione.
2. Anticorpi anticardiolipina (aCL): di tipo IgG o IgM, presenti a titoli medio-alti.
3. Anticorpi anti beta-2-glicoproteina I: di tipo IgG o IgM.

Secondo le linee guida più recenti, la positività deve essere confermata in almeno due occasioni a distanza di almeno 12 settimane l’una dall’altra. Questo intervallo è necessario per escludere positività transitorie che possono verificarsi durante infezioni acute o per l’uso di certi farmaci. Il rischio clinico è massimo nei pazienti cosiddetti “triplo positivi”, ovvero coloro che presentano contemporaneamente tutti e tre i tipi di anticorpi.

Cura

Il trattamento della sindrome da anticorpi antifosfolipidi non punta a eliminare gli anticorpi (cosa raramente possibile), ma a prevenire la formazione di nuovi coaguli e a proteggere la salute della madre e del feto durante la gravidanza. Il piano terapeutico è altamente personalizzato in base al profilo di rischio del paziente e alla sua storia clinica.

Obiettivi della terapia e approcci disponibili

Le strategie terapeutiche si dividono principalmente in:

• Profilassi primaria: per soggetti che hanno gli anticorpi ma non hanno mai avuto una trombosi.
• Profilassi secondaria: per chi ha già vissuto un evento trombotico, mirata a prevenire recidive.
• Gestione ostetrica: specifica per prevenire le complicanze in gravidanza.

Terapia farmacologica anti-trombotica

I farmaci cardine includono:

• Antiaggreganti piastrinici: l’uso di acido acetilsalicilico a basso dosaggio (come la Cardioaspirin®) è spesso raccomandato come profilassi primaria nei pazienti con un profilo anticorpale ad alto rischio, specialmente se coesistono altri fattori di rischio cardiovascolare.
• Anticoagulanti orali: il warfarin (Coumadin®) rimane lo standard di cura per la profilassi secondaria dopo una trombosi venosa o arteriosa. Richiede un monitoraggio regolare del valore INR per assicurare che il sangue sia mantenuto al giusto grado di fluidità. I nuovi anticoagulanti orali (DOAC/NAO) sono generalmente sconsigliati nei pazienti ad alto rischio (triplo positivi) o con precedenti trombosi arteriose, a causa di una minore efficacia dimostrata in questi specifici contesti rispetto al warfarin.
• Eparina a basso peso molecolare (EBPM): somministrata tramite iniezioni sottocutanee, è il farmaco di scelta durante la gravidanza e in situazioni acute.

Trattamento in gravidanza

La gestione della gravidanza in donne con APS ha fatto passi da gigante. Il protocollo standard prevede solitamente la combinazione di aspirina a basso dosaggio e iniezioni quotidiane di eparina a basso peso molecolare. Questo approccio ha aumentato drasticamente le probabilità di portare a termine una gravidanza con successo. È fondamentale che il trattamento inizi prima del concepimento o non appena la gravidanza viene confermata. Gli anticoagulanti orali come il warfarin devono essere sospesi prima del concepimento poiché possono causare malformazioni fetali.

Gestione dello stile di vita

Il controllo dei fattori di rischio esterni è parte integrante della cura. Poiché la sindrome rende il sangue “ipercoagulabile”, è vitale non aggiungere ulteriori stimoli pro-trombotici. Ai pazienti viene caldamente raccomandato di:

• Smettere di fumare, poiché il fumo danneggia direttamente l’endotelio vasale.
• Mantenere un peso corporeo sano e praticare attività fisica regolare per favorire il ritorno venoso.
• Monitorare e trattare rigorosamente la pressione arteriosa e i livelli di colesterolo.
• Evitare l’uso di contraccettivi orali combinati (contenenti estrogeni), che aumentano significativamente il rischio di coaguli; si preferiscono metodi contraccettivi solo progestinici o non ormonali.

Prevenzione

Si è visto come il razionale terapeutico della sindrome da anticorpi antifosfolipidi sia quello di ridurre il rischio trombotico a scopo profilattico; tale risultato si ottiene, oltre che mediante l’impiego di farmaci anticoagulanti e/o antiaggreganti piastrinici, anche con altri accorgimenti di preventivi, quali:

• evitare l’utilizzo dei contraccettivi orali (pillola anticoncezionale),
• evitare l’uso di cortisonici ad alte dosi, se non strettamente necessario,
• evitare alcool e fumo,
• evitare il sovrappeso e l’obesità che si associano ad alti livelli di colesterolo e quindi ad aterosclerosi,
• attenersi ad una dieta sana e praticare regolarmente attività fisica.

Fonti e bibliografia

• P.L. Meroni, M. Moia, R.H. Derksen, A. Tincani, J.A. McIntyre and J.M. Arnout et al., Venous thromboembolism in the antiphospholipid syndrome: management guidelines for secondary prophylaxis, Lupus 12 (2003), pp. 504–507
• Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1 (17 Ed. McGraw Hill).