Fattore di Leiden, sintomi, cura e gravidanza

Introduzione

Il fattore V di Leiden è la causa più comune di trombofilia ereditaria, un gruppo di malattie congenite caratterizzate da una marcata tendenza del sangue a formare trombi anomali, ossia di coaguli che

• si producono velocemente,
• in grosse quantità e
• che non si dissolvono normalmente.

Il fattore V di Leiden, in particolare, è una variante del fattore V umano, una proteina prodotta dal fegato e coinvolta nella cascata della coagulazione del sangue, ove svolge attività pro-coagulante.

Alcune persone possiedono un fattore V mutato, detto di Leiden dal nome della città di Leida nei Paesi Bassi in cui venne identificato per la prima volta dal gruppo di ricerca guidato dal Prof. Bertina, venticinque anni fa. Questi ricercatori notarono che in un certo numero di persone il fattore V della coagulazione presentava una mutazione in grado di renderlo inattaccabile da parte della proteina C e di conseguenza aveva una maggiore capacità coagulativa.

L’ipercoagulabilità del sangue presente nei soggetti che presentano il fattore V di Leiden rende queste persone più suscettibili a possibili eventi trombotici.

Niente paura però: con un’attenta sorveglianza medica e con la somministrazione di terapie adeguate, la situazione può essere efficacemente tenuta sotto controllo.

La cascata della coagulazione

Quando ci feriamo, nel nostro corpo si scatena una serie di processi fisiologici scanditi secondo una successione predefinita, ordinata e rapida, che termina con la formazione di un coagulo (o trombo, le due parole sono sinonimi).

Questi processi fanno parte della cosiddetta emostasi, chiamata anche cascata della coagulazione per la modalità particolare in cui si verifica: ogni processo è attivato da quello precedente ed attiva quello successivo.

Il primo attore della cascata coagulativa è il fattore XII (fattore di von Willebrand) che si dispone lungo la ferita e consente l’adesione delle piastrine e delle cellule della matrice extracellulare. Le piastrine vanno a tappare la ferita, cambiando forma da discoidale a piatta, ed inoltre liberano sostanze che richiamano sul sito della ferita altre piastrine.

1. Il fattore XII attiva il fattore XI,
2. che insieme al fattore VIII attivano il fattore X.

Sembra uno scioglilingua, in realtà rappresenta la via intrinseca della cascata coagulativa.

All’attivazione del fattore X contribuiscono anche i fattori che fanno parte della via estrinseca della cascata della coagulazione, ossia

1. il fattore III rilasciato dalle cellule endoteliali danneggiate,
2. che attiva il fattore VII,
3. che attiva il fattore il fattore X.

L’attivazione del fattore X è un punto cruciale della cascata coagulativa (via comune): questo trasforma la protrombina (fattore II) in trombina, con l’aiuto del fattore V (il fattore oggetto del presente articolo).

La trombina attiva una molecola detta fibrinogeno (fattore I) e la trasforma in fibrina, con l’aiuto del fattore XIII.

Il fibrinogeno è una proteina costituita da due unità formate ciascuna da 3 catene, chiamate con lettere greche alfa, beta e gamma. Le estremità delle catene alfa e beta sono negative per cui respingono le altre molecole di fibrina che rimangono disciolte nel sangue.

La trombina agisce attivando queste porzioni alfa e beta del fibrinogeno, per cui improvvisamente le molecole di fibrina cominciano a polimerizzare, cioè ad unirsi in una massa che inizialmente prende il nome di coagulo morbido. Il fattore XIII stabilizza tale coagulo. Sul coagulo di fibrina si attaccano anche le piastrine, attraverso propaggini dette pseudopodi.

Una volta riparata la ferita ed arrestata l’emorragia, il coagulo viene dissolto grazie all’azione della plasmina.

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Genetica

I soggetti con Fattore V di Leiden sono persone nate con una mutazione genetica di tipo autosomico dominante a carico del cromosoma 1, ciò significa che chi è portatore di questa mutazione ha una probabilità su due di trasmettere tale predisposizione ai figli.

Ma in cosa consiste?

Le istruzioni per produrre ciascuna proteina utilizzata dal nostro organismo si trovano nel DNA, la mutazione di Leiden si verifica quando il gene codificante per il Fattore V presenta in posizione 506 una mutazione puntiforme che determina la sostituzione dell’amminoacido arginina con l’amminoacido glutammina. Tale sostituzione si verifica laddove normalmente agisce la proteina C, proteina preposta alla degradazione del Fattore V che, inibito, interrompe la produzione di fibrina. Nei soggetti con Fattore V mutato, la capacità inibitoria della proteina C non è attiva e di conseguenza si produce un eccesso di fibrina ed un coagulo più consistente.

Si tratta di una mutazione a dominanza incompleta, ossia con differente grado di gravità: alcuni pazienti possono presentare sintomi anche severi ed altri essere del tutto asintomatici.

È possibile ereditare

• solo una copia del gene difettoso (soggetti eterozigoti) con lieve rischio di ipercoagulabilità del sangue e disturbi correlati,
• oppure due copie (soggetti omozigoti) ossia una per genitore, con un maggior rischio di formare coaguli nel sangue.

Diffusione

Circa il 3-4 % della popolazione di tutto il mondo presenta il fattore V di Leiden.

In Italia i portatori eterozigoti per il fattore V sono pari al 2-3% della popolazione, mentre la frequenza dei soggetti omozigotici a tale mutazione è molto bassa, intorno allo 0,02%.

Il rischio di sviluppare una trombosi venosa è rispetto alla popolazione generale di

• 5-10 volte nei soggetti eterozigoti
• ben più alta, intorno a 50-100 volte, nei soggetti omozigoti

Può colpire indifferentemente uomini e donne.

Le donne sembrano tuttavia essere maggiormente predisposte alla formazione di coaguli di sangue, specie in determinate condizioni, quali gravidanza o in seguito ad un uso prolungato di terapie a base di ormoni estrogeni.

Fattori di rischio per trombosi

La maggior parte dei soggetti con fattore V mutato è eterozigote, ossia presenta una sola copia del gene mutato ereditato da un genitore, e manifesta raramente problemi clinici rilevanti e trombosi.

La presenza di fattori di rischio predisponenti però può, nel caso di soggetti predisposti, innalzare la probabilità che si verifichi un evento trombotico. Tra i principali fattori di rischio, ci sono:

• età,
• abitudine al fumo di sigaretta,
• operazioni chirurgiche recenti,
• politraumi,
• immobilizzazione al letto, ad esempio per interventi chirurgici, fasciature o gessi, malattie croniche,
• uso prolungato di contraccettivi orali (pillola) o terapie ormonali a base di estrogeni per la cura dei sintomi legati alla menopausa.
• lunghi viaggi, ad esempio voli aerei superiori alle 8 ore,
• sovrappeso,
• gravidanza e puerperio (periodo post gravidanza),
• malattie cardiovascolari,
• malattie autoimmuni (come il LES),
• diabete mellito,
• tumori.

Sintomi e complicanze

La presenza del fattore V di Leiden si può manifestare con diversi disturbi clinici nel caso in cui si verifichino episodi di trombosi, sebbene la maggior parte dei soggetti con il gene mutato possano restare asintomatici per tutta la vita e ignari di possedere tale mutazione.

I sintomi sono legati alla zona del corpo in cui si formano i coaguli anomali. Questi limitano od ostruiscono la normale circolazione sanguigna, arrecando un danno più o meno grave a carico degli organi che si ritrovano in careza di ossigeno, sangue ed altre sostanze nutritive. Le vene sono maggiormente interessate ai trombi rispetto alle arterie.

I sintomi comprendono a seconda dei casi:

• Trombosi venosa profonda e flebite:
  • dolore,
  • crampi muscolari,
  • gonfiore,
  • arrossamento cutaneo
  • e calore al tatto dell’arto colpito.
• Embolia polmonare:
  • fiato corto,
  • dolore al petto con gli atti del respiro,
  • palpitazioni,
  • tosse con striature di sangue (emottisi) in caso di interessamento della parte destra del cuore e del microcircolo polmonare.
• complicanze cardiovascolari come infarto acuto del miocardio,
• ictus cerebrale:
  • improvvisa difficoltà a parlare od a comprendere le parole,
  • confusione mentale,
  • capogiri,
  • paralisi,
• deficit di reni, milza, fegato, retina.

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Fattore V di Leiden e Gravidanza

Le donne portatrici della mutazione del fattore V corrono un maggior rischio di sviluppare una trombosi in gravidanza o nel periodo post partum; si stima che circa il 50% dei casi di eventi trombotici gravidici siano dovuti ad una trombofilia ereditaria.

Ricordiamo che durante la gravidanza, già in condizioni fisiologiche, si instaura una condizione di ipercoagulabilità del sangue legata a fattori quali:

• aumento di tutti i fattori della coagulazione,
• riduzione di alcuni fattori anti-coagulanti,
• produzione di tromboplastine, sostanze che attivano la cascata della coagulazione necessaria a tamponare le grosse perdite di sangue che si verificano durante il parto.

I rischi cui va incontro una donna in gravidanza, portatrice della mutazione, sono:

• aborti spontanei ripetuti,
• preeclampsia,
• ritardo di crescita fetale e basso peso alla nascita,
• distacco della placenta.

Le donne con fattore V di Leiden noto deve essere quindi monitorate durante tutto il periodo della gravidanza. Sono sufficienti i normali esami del sangue prescritti dal ginecologo. Il fattore V di Leiden, dunque, con il giusto monitoraggio non è più ad oggi un ostacolo per la maternità.

Ci sono casi in cui è richiesta una profilassi con eparina a basso peso molecolare:

• pazienti omozigoti per la mutazione,
• osservazione di crescita fetale ridotta,
• pazienti che hanno già avuto episodi di trombosi in precedenza.

L’eparina a basso peso molecolare viene somministrata con iniezioni che si effettuano nella piega addominale sottocute (pancia) e:

• non aumenta il rischio di emorragie durante il parto,
• non provoca danni al feto, dato che non passa attraverso la placenta,
• non passa nel latte materno.

L’eparina va somministrata in ogni caso nella pazienti (anche eterozigoti) durante il puerperio per 6 settimane.

Diagnosi

L’iter diagnostico per identificare la mutazione del fattore V di Leiden si articola solitamente in due fasi principali: un test funzionale di screening e, qualora necessario, la conferma genetica definitiva. L’obiettivo non è solo confermare la presenza della variante, ma anche determinare se il paziente è eterozigote o omozigote, informazione cruciale per la gestione del rischio futuro.

Test di resistenza alla proteina C attivata (APCR)

Il primo passo è solitamente rappresentato da un test coagulativo funzionale che valuta la “resistenza alla proteina C attivata”. In condizioni normali, la proteina C agisce inattivando il fattore V per rallentare la coagulazione. Se è presente la mutazione di Leiden, il fattore V resiste a questa inattivazione. Il test misura quanto tempo impiega il sangue a coagulare dopo l’aggiunta di proteina C attivata: un tempo troppo breve suggerisce la presenza della mutazione. Questo esame è altamente sensibile e affidabile, ma può essere influenzato da gravidanze in corso, uso di contraccettivi orali o terapie anticoagulanti attive.

Analisi genetica (Test del DNA)

Se il test funzionale risulta positivo o dubbio, si procede con l’analisi molecolare del DNA, solitamente tramite un prelievo di sangue venoso. Questo test ricerca direttamente la mutazione specifica (G1691A) nel gene del fattore V. A differenza del test funzionale, l’analisi genetica non è influenzata da farmaci o stati fisiologici e fornisce una risposta definitiva, distinguendo tra:

• Eterozigosi: una sola copia del gene mutato (rischio trombotico moderato).
• Omozigosi: due copie del gene mutato (rischio trombotico significativamente più alto).

Chi dovrebbe sottoporsi ai test?

Secondo il consenso scientifico attuale, lo screening non è raccomandato per la popolazione generale asintomatica, poiché la maggior parte dei portatori non svilupperà mai una trombosi. I test sono invece indicati nei seguenti scenari clinici:

• Primo episodio di tromboembolismo venoso (TEV) prima dei 50 anni.
• Trombosi venosa in sedi insolite (vene cerebrali, mesenteriche, portali o epatiche).
• Episodi ricorrenti di tromboembolismo venoso.
• Storia familiare documentata di TEV precoce o di mutazione del fattore V di Leiden.
• Donne con una storia di complicanze della gravidanza inspiegabili, come aborti spontanei ripetuti nel secondo o terzo trimestre o preeclampsia grave.
• Neonato con trombosi purpurica o complicanze trombotiche gravi.

Durante la valutazione diagnostica, il medico potrebbe richiedere anche altri esami per completare il quadro della trombofilia, come il dosaggio della omocisteina, dell’antitrombina, della proteina C e S e la ricerca di anticorpi antifosfolipidi (Lupus Anticoagulant).

Terapia

La gestione clinica del fattore V di Leiden non mira a “curare” la mutazione genetica, che è parte integrante del DNA del soggetto, ma a prevenire e trattare le complicanze trombotiche. La strategia terapeutica è personalizzata in base alla storia clinica del paziente (presenza di eventi pregressi) e al suo profilo genetico (omozigosi vs eterozigosi).

Obiettivi della terapia e opzioni disponibili

Gli obiettivi primari sono il trattamento rapido di un coagulo esistente per prevenire l’embolia polmonare e la profilassi mirata durante i periodi di alto rischio. Gli strumenti a disposizione includono:

• Anticoagulanti Orali Diretti (DOAC): Rappresentano oggi lo standard per il trattamento della trombosi.
• Antagonisti della vitamina K (Warfarin): Utilizzati in casi selezionati o quando i DOAC non sono indicati.
• Eparine a basso peso molecolare (EBPM): Somministrate per iniezione sottocutanea, fondamentali in gravidanza e contesti ospedalieri.
• Antiaggreganti piastrinici: Come l’aspirina, talvolta usati nella prevenzione a lungo termine dopo la fase acuta.

Gestione dei portatori asintomatici

Per le persone che scoprono di avere la mutazione ma non hanno mai avuto una trombosi, solitamente non è indicata alcuna terapia farmacologica cronica. Il rischio di emorragia legato ai farmaci supererebbe infatti il beneficio preventivo. Tuttavia, è fondamentale attuare una profilassi temporanea con eparina in situazioni ad alto rischio, come interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata o lunghi viaggi aerei.

Trattamento degli eventi trombotici acuti

In presenza di una trombosi venosa profonda o di un’embolia polmonare, la terapia anticoagulante è immediata. Oggi si prediligono i DOAC (come apixaban, rivaroxaban, edoxaban e dabigatran) rispetto al warfarin, poiché non richiedono il monitoraggio frequente dell’INR e presentano un rischio di sanguinamento intracranico inferiore. La durata del trattamento varia solitamente dai 3 ai 6 mesi per un primo evento provocato, ma può diventare a tempo indeterminato se l’evento è stato spontaneo, grave o se il paziente è omozigote.

Sicurezza e monitoraggio

L’effetto collaterale principale di tutti gli anticoagulanti è il rischio emorragico. Il paziente deve prestare attenzione a segni come sangue nelle urine o nelle feci, lividi spontanei estesi o epistassi (sangue dal naso) persistenti. Mentre con il warfarin è necessario monitorare l’INR per mantenere la fluidità del sangue in un intervallo sicuro, i nuovi farmaci orali richiedono solo controlli periodici della funzione renale ed epatica.

Stile di vita e raccomandazioni pratiche

Il ruolo dello stile di vita è determinante nel ridurre la probabilità che la predisposizione genetica si trasformi in una patologia clinica. Si raccomanda di:

• Mantenere un peso corporeo sano per ridurre la pressione sul sistema venoso.
• Praticare una regolare attivita fisica per favorire il ritorno venoso.
• Evitare il fumo, che danneggia l’endotelio dei vasi e aumenta la viscosità del sangue.
• Durante i viaggi lunghi (oltre le 4-6 ore), alzarsi spesso, eseguire esercizi di flesso-estensione delle caviglie e mantenere un’ottima idratazione.
• Valutare con attenzione, insieme al proprio medico, l’uso di contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive, preferendo se possibile opzioni non ormonali o a base di solo progestinico.

Fonti e bibliografia

• Almawi WY, Tamim H, Kreidy R, Timson G, Rahal E, Nabulsi M, Finan RR, Irani-Hakime N. A case control study on the contribution of factor V-Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR C677T mutations to the genetic susceptibility of deep venous thrombosis. J Thromb Thrombolysis. 2005 Jun;19(3):189-96.
• Ziakas PD, Poulou LS, Pavlou M, Zintzaras E. Thrombophilia and venous thromboembolism in pregnancy: a meta-analysis of genetic risk. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Aug;191:106-11
• Reddy RRN, Mutreja D, Moorchung N, Mukhopadhyay I. Recurrent pregnancy loss: can factor V Leiden mutations be a cause. Obstet Gynecol Sci. 2019 May;62(3):179-182