Mutazione MTHFR C677T e A1298C omozigote ed eterozigote

Introduzione

L’omocisteina è un aminoacido presente normalmente nel sangue che deriva dalla trasformazione della metionina, un altro aminoacido che deve obbligatoriamente essere introdotto attraverso la dieta perché il nostro organismo non è in grado di produrlo autonomamente (è cioè un aminoacido essenziale ed è contenuto ad esempio in carne, uova, latte e legumi).

Nei soggetti in buona salute l’omocisteina è presente nel sangue solo in piccole quantità, perché viene rapidamente ed ulteriormente trasformato mediante l’azione delle vitamine B6 e B12 e dei folati (acido folico).

In caso di accumulo di omocisteina, ad esempio per carenza delle vitamine coinvolte nelle reazioni chimiche di smaltimento, viene diagnosticata una condizione di iperomocisteinemia (omocisteina troppo elevata) che è stata associato ad un aumento del rischio di sviluppo di:

• Aterosclerosi
• Trombosi venosa
• Disturbi della gravidanza, quali:
  • Preeclampsia
  • Distacco della placenta
  • Aborti ricorrenti
  • Restrizione della crescita intrauterina
  • Difetti del tubo neurale del neonato

La metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima in grado di accelerare indirettamente la conversione inversa, da omocisteina a metionina, contribuendo così ad abbassare le quantità circolanti di omocisteina e per questa ragione la MTHFR è considerata fondamentale nel ciclo regolatorio dell’omocisteina e, in particolare, per ridurne i livelli nel circolo sanguigno. La MTHFR rivste inoltre un ruolo fondamentale nel ciclo dei folati ed è quindi essenziale per mantenere corretti livello di acido folico nel sangue, che al contrario dell’omocisteina rappresentano un utile fattore protettivo.

In presenza di mutazioni genetiche che riguardino la MTHFR, la quantità disponibile potrebbe essere ridotta e, di conseguenza, i livelli di omocisteina nel sangue potrebbero innalzarsi.

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Il gene MTHFR, eterozigosi ed omozigosi

La metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima, ovvero una proteina, per la cui costruzione l’organismo si affida alle istruzioni contenute nel DNA, sotto forma di geni (che possiamo immaginare come un elenco degli ingredienti necessari e del loro ordine).

I geni che codificano per l’enzima MTHFR sono due per ogni individuo, uno ereditato dal padre e uno dalla madre; uno od entrambi i geni possono essere mutati, ovvero difettosi (la ricetta contiene ingredienti non ottimali).

• Quando un individuo presenta solo uno dei due geni mutati, si parla di mutazione in eterozigosi (una delle due ricette disponibili è quindi ottimale),
• mentre quando ci sono entrambi i geni mutati si parla di mutazione in omozigosi.

Affinché il paziente sia esposto ad un aumentato rischio di complicazioni è necessario che presenti entrambe le copie difettose (omozigosi), mentre una sola mutazione (mutazione in eterozigosi) è, dal punto di vista medico, irrilevante, perché la copia ottimale compensa perfettamente quella difettosa.

Anche quando sono presenti 2 mutazioni MTHFR (identiche o miste, ad esempio 2 mutazioni C677T od una mutazione C677T e una mutazione A1298C) non è automatico che si accumulino livelli elevati di omocisteina, perché sebbene si verifichi una compromissione della regolazione dell’omocisteina, livelli adeguati di folati e complessi di vitamina B essenzialmente compensano e “cancellano” questo difetto.

Approfondimenti

Il gene che codifica per l’enzima MTHFR è situato sul cromosoma 1 (p36.3). Esistono diverse possibili varianti della sequenza del DNA, chiamate polimorfismi genetici, associate a questo gene; ne sono state caratterizzate almeno 7, ma tra queste, le due più frequentemente studiate sono i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) C677T e A1298C. Il termine polimorfismo a singolo nucleotide sta ad indicare che nella sequenza del gene ritenuta standard vi è stata la modifica di un singolo nucleotide (elemento di base nella costituzione del DNA). La sostituzione di quell’unico nucleotide porta tuttavia alla formazione di un enzima MTHFR la cui efficacia può risultare fortemente alterata, significativamente ridotta nel caso delle due mutazioni più comuni:

• Mutazione C677T SNP (Ala222Val) – Il nucleotide C (citosina) in posizione 677 del gene che codifica per MTHFR è stato sostituito con un nucleotide T (timina). Questo porta alla sostituzione dell’amminoacido Alanina in posizione 222 dell’enzima con l’amminoacido Valina. Tale enzima presenta una ridotta attività, e questo avrà come conseguenza un incremento dei livelli di omocisteina nel sangue.
• Mutazione A1298C SNP (Glu429Ala) – Il nucleotide A (adenosina) in posizione 1298 del gene che codifica per MTHFR è stato sostituito con un nucleotide C (citosina). Questo porta alla sostituzione dell’amminoacido Glutammina in posizione 429 dell’enzima con l’amminoacido Alanina. Anche in questo caso, l’enzima che viene creato ha una ridotta attività, e, di conseguenza, determinerà livelli maggiori di omocisteina in circolo.

I rischi associati ad un aumento dell’omocisteina

Un livello elevato di omocisteina è correlato ad un aumentato rischio di sviluppare patologie del sistema circolatorio. In particolare, elevati livelli di omocisteina possono predisporre a

• Aterosclerosi – processo patologico che porta alla formazione della placca aterosclerotica, un accumulo di tessuto lipidico e fibroso all’interno della parete delle arterie. Questa riduce il calibro del vaso, riducendo quindi la quantità di sangue che può passarci all’interno, ed è anche una delle principali cause di infarto del miocardio e ictus cerebrale. Sebbene sia stato accertato che elevati livelli di iperomocisteinemia possano favorire il processo di aterosclerosi, non è ancora stato ben definito in che misura l’iperomocisteinemia possa favorire questo processo. In generale, sembra che le persone con un livello di omocisteina elevato possano avere circa il doppio del rischio di malattie delle arterie coronarie rispetto a quelle senza un livello di omocisteina elevato, ma l’impatto dipende anche dai valori numerici di omocisteina e dal tempo in cui sono stati alti nel sangue. Pertanto maggiori livelli di omocisteina e periodi più lunghi di iperomocisteinemia predispongono maggiormente l’aterosclerosi.
• Trombosi venosa – la trombosi è il processo fisiologico che porta alla formazione del trombo, ovvero coaguli di sangue in grado di aderire alle pareti interne dei vasi sanguigni o del cuore che hanno la funzione di guarigione i danni vascolari e arrestare velocemente perdite di sangue dai vasi sanguigni. Questo processo può però essere alterato, come nel caso dell’iperomocisteinemia, e i trombi possono formarsi anche senza che si verifichi un danno e possono essere troppo numerosi o troppo grandi di dimensioni, provocando gravi patologie quali la trombosi venosa profonda (TVP) o l’embolia polmonare (EP). Possedere elevati livelli di omocisteina del sangue determina circa il doppio delle probabilità che un individuo possa sviluppare trombosi venosa senza che vi sia danno vascolare
• Inoltre, livelli elevati di omocisteina possono predisporre lo sviluppo di alcune complicanze durante la gravidanza, tra cui:
  • Preeclampsia – sindrome associata alla gravidanza caratterizzata da pressione alta e proteine nelle urine;
  • Distacco della placenta – prematuro e insolito distacco della placenta dall’utero durante la gravidanza;
  • Aborti ricorrenti;
  • Restrizione della crescita intrauterina – riduzione della crescita del feto durante la gravidanza rispetto a quelle che sono le aspettative per quella determinata settimana di gestazione;
  • Difetti del tubo neurale del neonato, come la spina bifida.

Diagnosi

La diagnosi della mutazione di MTHFR viene effettuata mediante test genetico su un normale campione di sangue periferico, prelevato ad esempio da una vena del braccio.

La ricerca di tale mutazione non deve essere effettuata sulla popolazione generale o in soggetti in cui la trombosi sia chiaramente riconducibile ad altra causa, in quanto esame particolarmente costoso e non necessariamente utile in tutte le situazioni, tanto che alcuni studi dimostrano che la scoperta della mutazione senza aver avuto manifestazioni cliniche non porta ad un chiaro beneficio nella sopravvivenza generale. Per tali ragioni la ricerca della mutazione di MTHFR viene richiesta unicamente in presenza di una o più delle seguenti condizioni:

• Comparsa di evento trombotico e malattie cardiovascolari in giovane età;
• Tromboembolismo venoso idiopatico, ovvero non riconducibile ad altra causa (unprovoked);
• Tromboembolismo venoso ricorrente;
• Trombosi venose superficiali recidivanti;
• Trombosi in sedi non usuali, come le trombosi venose cerebrali o splancniche;
• Familiari di primo grado di soggetti portatori di mutazione di MTHFR
• Preeclampsia, distacco della placenta, aborti ricorrenti, restrizione della crescita intrauterina, difetti del tubo neurale del neonato
• Iperomocisteinemia non riconducile ad altra causa

La ricerca delle mutazione del gene MTHFR può essere richiesta insieme ad altri esami inerenti la valutazione del rischio trombotico, come ad esempio il fattore V Leiden, e naturalmente l’omocisteina, che viene misurata attraverso un esame del sangue di routine. Generalmente, non sono necessari preparativi prima dell’analisi del sangue. Tipicamente, viene considerato

• normale un valore di omocisteina inferiore a 13 μmol/L.
• Livelli compresi tra 13 e 60 μmol/L vengono invece considerati moderatamente elevati,
• mentre valori superiori a 60-100 μmol/L vengono considerati aumentati in modo grave.

Cura

I livelli di omocisteina possono essere ridotti in modo relativamente semplice: l’acido folico, la vitamina B6 e la vitamina B12 sono tutti elementi coinvolti nella scomposizione dell’omocisteina nel sangue, pertanto aumentare l’assunzione di queste sostanze può efficacemente contribuire a ridurre il livello di omocisteina. Una buona fonte di folati può essere trovata in frutta e verdura, soprattutto verdure a foglia verde. Altre buone fonti di folati includono pane, lenticchie, ceci, asparagi, spinaci e la maggior parte dei fagioli. Se l’adeguamento della dieta non riduce l’omocisteina al livello desiderato, possono essere assunti integratori/farmaci contenenti elevate quantità di vitamine del gruppo B od acido folico.