Tumore alla cistifellea: sintomi, sopravvivenza e cura

Introduzione

Il cancro della cistifellea è un tumore maligno raro, ma rappresenta quasi la metà di tutti i tumori delle vie biliari.

I segni e i sintomi più comuni possono comprendere:

• Dolore addominale, in particolare nella parte superiore destra
• Gonfiore addominale
• Perdita inspiegabile di peso
• Ittero (ingiallimento della pelle e della parte bianca degli occhi).

Quando viene scoperto nelle fasi iniziali, l’approccio di elezione prevede la resezione chirurgica, spesso seguita da chemioterapia adiuvante. Nella malattia non operabile o metastatica il trattamento si basa in genere su una combinazione di chemioterapia e immunoterapia, se le condizioni del paziente lo consentono.

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Sopravvivenza

Nel complesso la prognosi per il cancro della cistifellea è generalmente sfavorevole e i fattori che la influenzano sono:

• stadio del tumore al momento della scoperta,
• posizione specifica del tumore,
• possibilità di asportarlo completamente e risposta alle terapie,
• eventuale diffusione metastatica,
• condizioni generali del paziente.

In base alle statistiche dell’American Cancer Society, la sopravvivenza relativa a 5 anni dipende in larga parte dall’estensione della malattia al momento della diagnosi:

• malattia localizzata alla cistifellea: 67%,
• diffusione regionale: 29%,
• diffusione a distanza: 4%.

In Italia, considerando insieme i tumori della colecisti e delle vie biliari, la sopravvivenza netta a 5 anni è stimata intorno al 17% negli uomini e al 15% nelle donne; le statistiche disponibili sono riportate anche da AIRC. Questi dati descrivono gruppi di pazienti trattati negli anni precedenti e non permettono di prevedere l’andamento della malattia nella singola persona.

Causa

Le cause precise non sono note. I calcoli biliari e l’infiammazione cronica della colecisti sono tra i principali fattori associati allo sviluppo del tumore. Il rischio può aumentare in presenza di calcoli molto grandi o di lunga durata, ma resta comunque basso: la grande maggioranza delle persone con calcoli biliari non svilupperà un tumore.

Gli altri fattori di rischio comprendono:

• cistifellea di porcellana, una condizione in cui la parete della cistifellea presenta depositi di calcio, spesso associata a una colecistite cronica; il rischio varia in base al tipo e all’estensione delle calcificazioni,
• polipi della cistifellea, soprattutto se di grandi dimensioni o in crescita,
• cisti biliari congenite,
• anomalie del sistema biliare, cioè dell’insieme dei dotti che collegano fegato, colecisti e intestino per il trasporto della bile,
• colangite sclerosante primitiva.

Si tratta di condizioni potenzialmente responsabili di uno stato di infiammazione cronica che, in alcuni casi, può favorire lo sviluppo del tumore. Anche la sindrome di Mirizzi, caratterizzata dall’ostruzione del dotto epatico da parte di un calcolo presente nel collo della cistifellea, è stata associata al cancro della colecisti.

È importante notare che si tratta comunque di fattori di rischio che potenzialmente possono contribuire allo sviluppo del tumore. Basti pensare che:

• nei Paesi sviluppati circa il 10%-15% della popolazione presenta calcoli biliari,
• ma il tumore della cistifellea rimane raro.

Sono stati inoltre associati a un aumento del rischio:

• fumo di sigaretta,
• alcune esposizioni professionali o ambientali,
• obesità.

Ne sono più interessati gli individui in età avanzata, tipicamente oltre i 65 anni, e le donne più degli uomini.

La trasformazione tumorale può svilupparsi nel corso di molti anni attraverso alterazioni progressive delle cellule, dalla displasia pre-neoplastica al carcinoma in situ e, infine, al cancro invasivo.

Sintomi

La scoperta della presenza di un tumore alla cistifellea è spesso conseguenza di un esame diagnostico richiesto per altre ragioni, oppure avviene dopo un intervento chirurgico, perché soprattutto nelle fasi iniziali il cancro non manifesta alcun sintomo, se non disturbi vaghi e poco specifici, come ad esempio:

• dolore addominale,
• nausea o vomito,
• indigestione,
• senso di debolezza,
• perdita di appetito e di peso,
• ittero, cioè colorazione giallastra della pelle e della parte bianca degli occhi, dovuto a un aumento della bilirubina in circolo.

Spesso scambiato per un quadro da colecistite, un’infiammazione della colecisti che può effettivamente essere presente, il blocco del deflusso della bile causato dal tumore può manifestarsi anche con:

• feci color argilla,
• urine color cola,
• prurito cutaneo.

L’ingrandimento del fegato, o epatomegalia, la presenza di una massa palpabile addominale, l’ascite, cioè l’accumulo di liquido nell’addome, e l’ostruzione intestinale possono indicare una malattia localmente avanzata o diffusa, anche con metastasi.

Complicazioni

Tra le possibili complicazioni sono due quelle più temibili:

• recidiva del tumore, cioè la sua ricomparsa a distanza di tempo,
• sviluppo di metastasi, dovute alla diffusione delle cellule tumorali ad altre parti dell’organismo.

Diagnosi

Il tumore della cistifellea viene spesso scoperto casualmente durante un’ecografia o un altro esame eseguito per motivi diversi. In altri casi emerge dall’esame istologico della cistifellea rimossa con una colecistectomia, per esempio a causa di calcoli o colecistite. La diagnosi e la stadiazione devono essere coordinate da un gruppo multidisciplinare con esperienza nei tumori epatobiliari.

Valutazione clinica ed esami del sangue

Il medico raccoglie informazioni sui sintomi, sulla loro durata, sulle precedenti malattie della colecisti e delle vie biliari, sugli interventi subiti, sui farmaci assunti e sulle condizioni generali. L’esame obiettivo ricerca ittero, dolore o masse addominali, ingrossamento del fegato, ascite e segni di perdita di peso o malnutrizione.

Gli esami del sangue non confermano da soli la presenza del tumore, ma sono necessari per valutare le conseguenze di un’eventuale ostruzione biliare e per programmare ulteriori accertamenti o trattamenti. Possono comprendere:

• emocromo completo,
• bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT e transaminasi,
• funzionalità renale, elettroliti e coagulazione,
• altri esami scelti in base ai sintomi e alle condizioni del paziente.

I marcatori tumorali CA 19-9 e CEA possono essere misurati come valori di riferimento e, in alcuni pazienti, risultare utili durante il follow-up. Non sono però test di screening e non permettono di formulare la diagnosi: possono essere normali in presenza del tumore oppure aumentare per cause benigne, in particolare in caso di infiammazione o ostruzione delle vie biliari.

Esami di imaging

L’ecografia è spesso il primo esame. Può evidenziare una massa, un polipo sospetto, un ispessimento irregolare della parete della cistifellea, calcoli o dilatazione delle vie biliari. Da sola, tuttavia, non consente sempre di distinguere il tumore da condizioni benigne come colecistite, adenomiomatosi o polipi non tumorali e non è sufficiente per una stadiazione completa.

Quando il sospetto persiste, gli accertamenti principali sono:

• TAC con mezzo di contrasto di torace, addome e pelvi, utile per valutare l’estensione del tumore, il coinvolgimento di fegato, vasi e linfonodi e la presenza di metastasi,
• risonanza magnetica dell’addome, spesso associata a colangio-risonanza, per studiare con precisione la cistifellea, il fegato e le vie biliari.

L’ecografia endoscopica può essere utile in casi selezionati per chiarire la natura di una lesione e valutare strutture o linfonodi vicini. La colangiopancreatografia endoscopica retrograda non è un esame diagnostico di routine: viene impiegata soprattutto quando occorre drenare una via biliare ostruita, inserire uno stent o prelevare campioni.

La PET non è necessaria in tutti i pazienti. Può essere richiesta nei casi potenzialmente operabili quando rimangono dubbi sulla presenza di metastasi non riconosciute dagli altri esami. In alcune persone considerate candidate alla chirurgia si valuta anche una laparoscopia di stadiazione, che permette di cercare piccole localizzazioni nel peritoneo o nel fegato non visibili alle immagini.

Biopsia ed esame istologico

La conferma definitiva deriva dall’esame al microscopio del tessuto tumorale. Quando il tumore viene scoperto dopo una colecistectomia, il patologo valuta profondità di infiltrazione, margini chirurgici, caratteristiche biologiche ed eventuale coinvolgimento dei linfonodi. La revisione dei preparati da parte di un patologo esperto può essere indicata prima di decidere se effettuare un secondo intervento.

Se le immagini mostrano un tumore chiaramente operabile, una biopsia prima della chirurgia non è sempre necessaria e può essere evitata quando rischia di ritardare l’intervento o disperdere cellule lungo il tragitto dell’ago. Nella malattia non operabile o metastatica, invece, la conferma istologica è normalmente necessaria prima di iniziare una terapia sistemica. Il prelievo può essere eseguito per via endoscopica, percutanea o da una metastasi, scegliendo il metodo più sicuro.

Stadiazione e analisi molecolari

La stadiazione descrive quanto profondamente il tumore ha infiltrato la parete e gli organi vicini, quanti linfonodi sono coinvolti e se sono presenti metastasi. Queste informazioni determinano soprattutto se sia possibile asportare completamente la malattia.

Nelle forme localmente avanzate, metastatiche o recidivate è raccomandata un’analisi molecolare del tumore, preferibilmente eseguita senza attendere l’esaurimento della prima terapia. Il profilo può identificare alterazioni come l’iperespressione di HER2, l’instabilità dei microsatelliti o altre anomalie per le quali esistono farmaci mirati, indicazioni selezionate o sperimentazioni cliniche. Non tutte le alterazioni rilevate sono trattabili e i risultati devono essere interpretati da oncologi e patologi esperti.

Cura

Gli obiettivi della cura dipendono dall’estensione del tumore. Quando la malattia può essere asportata completamente, si cerca di ottenere la guarigione e ridurre il rischio di recidiva. Nelle forme non operabili o metastatiche, le terapie mirano a rallentare la progressione, prolungare la sopravvivenza e controllare sintomi come ittero, dolore, prurito e difficoltà ad alimentarsi.

La strategia deve essere definita da un gruppo multidisciplinare che comprenda almeno chirurgo epatobiliare, oncologo, radiologo, gastroenterologo, patologo e radioterapista. La scelta tiene conto dello stadio, delle caratteristiche biologiche del tumore, della funzionalità di fegato e reni, delle altre malattie presenti, dell’età biologica e delle preferenze del paziente.

Chirurgia

La chirurgia è l’unico trattamento potenzialmente curativo, ma è indicata soltanto quando si ritiene possibile rimuovere completamente il tumore con margini liberi da malattia.

Se un tumore molto superficiale, limitato allo strato interno o muscolare della parete, viene scoperto casualmente dopo una colecistectomia, l’intervento già eseguito può essere sufficiente in alcune forme iniziali. Quando il tumore ha raggiunto strati più profondi, in genere dallo stadio T1b in poi, viene valutato un secondo intervento più esteso. Questo può comprendere la rimozione di una porzione del fegato adiacente alla cistifellea e dei linfonodi regionali. L’asportazione delle vie biliari o di altri organi viene eseguita solo quando necessaria per ottenere margini chirurgici adeguati.

Sono interventi complessi, associati a rischi come sanguinamento, infezioni, perdita di bile, trombosi e riduzione temporanea o permanente della funzionalità epatica. È quindi importante che siano effettuati in centri con esperienza specifica. L’età avanzata non esclude automaticamente la chirurgia, ma richiede una valutazione accurata di fragilità, comorbidità e capacità di recupero.

La chemioterapia prima dell’intervento non rappresenta uno standard per tutti i tumori operabili. Può essere considerata in sperimentazioni cliniche o in situazioni selezionate, per esempio quando la possibilità di una resezione completa è incerta. Se una malattia inizialmente non operabile risponde molto bene alla terapia, il caso può essere rivalutato per un eventuale intervento.

Terapia dopo la chirurgia

Dopo una resezione completa, nella maggior parte dei pazienti che hanno recuperato adeguatamente viene proposta una chemioterapia adiuvante con capecitabina per circa sei mesi. Lo scopo è ridurre il rischio di recidiva, che rimane significativo anche dopo un intervento riuscito. Il beneficio è probabilistico: la terapia non garantisce che il tumore non ritorni.

La capecitabina si assume per bocca e può causare diarrea, nausea, stanchezza, riduzione delle cellule del sangue, infiammazione della bocca e sindrome mano-piede, caratterizzata da arrossamento, dolore e desquamazione di palmi e piante. Prima del trattamento viene valutata l’attività dell’enzima DPD, perché una sua carenza può provocare tossicità molto gravi. La dose deve inoltre essere adattata o il farmaco evitato in presenza di importanti problemi renali o di altre controindicazioni.

La radioterapia, da sola o insieme alla chemioterapia, non viene utilizzata di routine dopo ogni intervento. Può essere discussa in casi selezionati, per esempio quando i margini non sono liberi da tumore o il rischio di recidiva locale è elevato. Le evidenze sul beneficio sono meno solide rispetto a quelle disponibili per la chemioterapia adiuvante. I possibili effetti indesiderati comprendono stanchezza, nausea, irritazione cutanea e disturbi intestinali.

Malattia non operabile o metastatica

Nei pazienti in condizioni generali adeguate, il trattamento iniziale standard consiste nella combinazione di gemcitabina e cisplatino con un farmaco immunoterapico, durvalumab oppure pembrolizumab. Entrambe le combinazioni sono disponibili in Italia per la prima linea del carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico, secondo i criteri stabiliti per la prescrizione.

Questo approccio può rallentare la malattia e aumentare la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia, ma nella maggior parte dei casi non è curativo. Gemcitabina e cisplatino possono provocare nausea, stanchezza, anemia, riduzione dei globuli bianchi e delle piastrine e maggiore rischio di infezioni. Il cisplatino può inoltre danneggiare reni e udito; sono quindi necessari controlli del sangue, idratazione e, quando indicato, monitoraggio uditivo.

L’immunoterapia può causare reazioni dovute all’attivazione del sistema immunitario contro organi sani, interessando per esempio tiroide, intestino, fegato, polmoni, pelle, reni o ghiandole endocrine. Questi disturbi possono comparire anche dopo la sospensione del farmaco e, raramente, essere gravi. Diarrea persistente, difficoltà respiratoria, febbre, ittero, forte debolezza o eruzioni cutanee estese devono essere segnalati subito al centro oncologico. Malattie autoimmuni, trapianti d’organo, gravidanza e alcune altre condizioni richiedono una valutazione individuale particolarmente attenta.

Se il cisplatino non è adatto, per esempio per ridotta funzionalità renale o fragilità, possono essere valutati schemi con oxaliplatino o trattamenti meno intensivi. Nei pazienti molto fragili può essere preferibile un singolo farmaco, una riduzione delle dosi o la sola terapia di supporto. Una minore intensità non significa rinunciare alle cure, ma cercare il miglior equilibrio tra beneficio e qualità di vita.

Trattamenti successivi e terapie mirate

Se la malattia progredisce dopo il primo trattamento e le condizioni generali lo permettono, una delle opzioni più utilizzate è lo schema FOLFOX, basato su fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino. Il beneficio medio è contenuto e deve essere confrontato con possibili effetti indesiderati quali neuropatia, diarrea, infiammazione della bocca e riduzione delle cellule del sangue.

Il profilo molecolare può rendere disponibili trattamenti più specifici. Nei tumori delle vie biliari con elevata espressione di HER2, una caratteristica relativamente più frequente nel carcinoma della cistifellea, zanidatamab può essere considerato dopo almeno una precedente terapia sistemica, secondo indicazione autorizzata, criteri di accesso e disponibilità. Può causare soprattutto diarrea, reazioni durante l’infusione, stanchezza, anemia e rash cutaneo.

Altre alterazioni, come elevata instabilità dei microsatelliti, mutazioni di BRAF o fusioni di NTRK, possono permettere l’impiego di immunoterapie o farmaci mirati in pazienti selezionati. Alcune opzioni sono approvate solo in circostanze precise, mentre altre sono accessibili nell’ambito di studi clinici. La partecipazione a una sperimentazione può essere presa in considerazione, ma una terapia sperimentale non deve essere presentata come sicuramente efficace.

Controllo dell’ostruzione biliare e dei sintomi

Quando il tumore blocca il deflusso della bile, l’inserimento endoscopico o percutaneo di uno stent può ridurre ittero e prurito, migliorare la funzionalità del fegato e permettere l’avvio della terapia oncologica. Un bypass chirurgico viene riservato ai casi in cui il drenaggio endoscopico o percutaneo non sia possibile o non funzioni adeguatamente.

Dolore, nausea, prurito, perdita di appetito, stanchezza e difficoltà emotive devono essere trattati fin dalle prime fasi. Le cure palliative possono affiancare le terapie antitumorali e non sono riservate agli ultimi momenti della malattia: aiutano a controllare i sintomi, sostenere la famiglia e preservare la qualità di vita.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi casalinghi in grado di curare il tumore della cistifellea. È utile seguire un’alimentazione equilibrata e sufficientemente ricca di energia e proteine, adattandola a nausea, diarrea, perdita di peso o difficoltà digestive. In caso di calo ponderale è opportuno chiedere una valutazione nutrizionale senza attendere che la perdita diventi marcata. Un’attività fisica leggera o moderata, compatibile con le condizioni individuali, può aiutare a mantenere forza e autonomia. È consigliabile non fumare e limitare l’alcol. Integratori, prodotti erboristici e diete restrittive devono essere discussi con l’oncologo, perché possono interferire con i farmaci o peggiorare la funzionalità epatica.

Follow-up e quando rivolgersi al medico

Dopo un trattamento con intento curativo vengono programmati controlli clinici, esami del sangue e TAC o risonanza magnetica. La frequenza è personalizzata, ma in genere i controlli sono più ravvicinati nei primi due anni, quando il rischio di recidiva è maggiore, e successivamente vengono distanziati. Durante una terapia per malattia avanzata gli esami servono anche a verificare la risposta e riconoscere tempestivamente gli effetti indesiderati.

È necessario contattare rapidamente il medico o il centro oncologico in caso di febbre, brividi, peggioramento dell’ittero, dolore addominale intenso, vomito persistente, disidratazione, sanguinamenti, difficoltà respiratoria, diarrea importante o improvviso peggioramento delle condizioni generali. Febbre associata a ittero e dolore può indicare un’infezione delle vie biliari e richiede una valutazione urgente.

Fonti e bibliografia

• Gallbladder Cancer – Shiva Kumar R. Mukkamalla; Sarang Kashyap; Alejandro Recio-Boiles; Hani M. Babiker
• NHS
• MayoClinic