Colangite sclerosante primitiva: cause, sintomi e cura

Introduzione

La colangite sclerosante primitiva (CSP) è una malattia cronica e progressiva che colpisce le vie biliari, i condotti responsabili del trasporto della bile dal fegato all’intestino. Caratterizzata da fenomeni di infiammazione e cicatrizzazione (fibrosi), la patologia porta al restringimento dei dotti biliari, causando un ristagno di bile che danneggia progressivamente il tessuto epatico.

Il decorso della malattia è tipicamente lento e variabile. Molti pazienti che soffrono della malattia non ne manifestano alcun sintomo per anni, per poi iniziare a presentarli a fasi alterne oppure mostrare un costante peggioramento, in forma di:

• prurito,
• stanchezza severa (astenia),
• dolore addominale,
• ittero (colorazione giallastra di pelle e sclere oculari).

L’insufficienza epatica può verificarsi mediamente 10-15 anni dalla diagnosi, sebbene l’evoluzione individuale sia difficilmente prevedibile e possa estendersi su un arco temporale maggiore.

Non esiste ad oggi una causa univoca riconosciuta, ma in un gran numero di casi la malattia si associa alla rettocolite ulcerosa o alla malattia di Crohn, entrambe patologie infiammatorie croniche intestinali.

I cambiamenti dello stile di vita possono aiutare a gestire la patologia (evitare il consumo di alcolici, smettere di fumare, perseguire il peso ideale, adottare una dieta sana che includa frutta, verdura e cereali integrali, vaccinazione contro epatite A ed epatite B), ma il trapianto di fegato risulta essere l’unico trattamento definitivo per le fasi terminali della malattia.

Cause

La bile è un liquido digestivo prodotto nel fegato e trasportato attraverso le vie biliari fino all’intestino, dove aiuta a digerire i grassi e le vitamine lipofile; nei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva le vie biliari (dotti) si ostruiscono a causa di infiammazioni e tessuto cicatriziale (fibrosi), causando così un progressivo accumulo della bile all’interno del fegato, dove gradualmente ne danneggia le cellule provocando cirrosi e fibrosi.

Con la continua estensione del danno epatico il fegato perde lentamente ma inesorabilmente la sua capacità di funzionare.

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Nonostante siano state ipotizzate teorie sull’origine infettiva o autoimmune della malattia, l’eziologia rimane sconosciuta.

Un piccolo gruppo di pazienti presenta una forma di sovrapposizione (overlap) tra colangite sclerosante ed epatite autoimmune, con positività agli autoanticorpi tipici di quest’ultima condizione; inoltre fino al 70% dei pazienti con colangite sclerosante primitiva presenta o svilupperà anche la rettocolite ulcerosa, altra malattia dello spettro autoimmune. Di contro, solo il 5-10% dei soggetti con rettocolite svilupperà la colangite. La relazione temporale tra le due condizioni varia ampiamente e non è predittibile.

Sembra che la malattia possa essere provocata da particolari stimoli ambientali in soggetti predisposti: è stata rilevata un’associazione genetica con specifici alleli HLA e una frequenza maggiore nell’area geografica del Nord Europa. Si pensa che possa correlarsi allo stile di vita, alla dieta e in particolare al microbioma intestinale e biliare: un’iniziale infezione può portare alla modifica della tollerabilità locale con sviluppo di infiammazione che andrebbe poi ad autosostenersi sul lungo termine, anche in assenza della causa scatenante originaria.

Altro elemento che suggerisce invece un’eziologia autoimmune è la presenza nel 26-94% dei pazienti degli anticorpi perinucleari anti-citoplasma dei neutrofili (p-ANCA), presenti in altre malattie del genere.

La colangite sclerosante primitiva viene solitamente diagnosticata intorno ai 40 anni e, per ragioni ancora sconosciute, colpisce gli uomini più delle donne (in rapporto 2:1).

Sintomi

Molti pazienti non manifestano alcun disturbo al momento della diagnosi, che spesso avviene a seguito di esami del sangue di routine che rivelano problemi al fegato.

Con il tempo il soggetto tipicamente andrà a presentare progressiva astenia e sintomi dovuti alla colestasi (blocco dei canali biliari):

• prurito diffuso, talvolta invalidante
• steatorrea, ovvero l’emissione di feci grasse, per l’alterazione dell’assorbimento dei lipidi
• osteopenia od osteoporosi (fragilità ossea), conseguentemente al deficit di assorbimento delle vitamine liposolubili, tra cui la vitamina D
• ittero, per l’aumento dei livelli di bilirubina plasmatica, ma solo in fase avanzata
• dolore addominale al quadrante superiore destro associato a febbre, che si sviluppa nel 10-15% dei pazienti, probabilmente a causa dell’instaurarsi di una colangite batterica ascendente (infezione).

Quando si instaura la cirrosi, se ne potranno osservare i sintomi e i segni caratteristici:

• ipertensione portale,
• varici esofagee,
• epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e/o milza),
• ascite,
• ginecomastia
• e aumentata tendenza al sanguinamento.

Decorso e complicazioni

La colangite sclerosante primitiva è una condizione progressiva, il cui esito finale può richiedere un trapianto di fegato. La progressione dalla diagnosi all’insufficienza epatica dura mediamente 12-15 anni. Il 75% dei pazienti può sviluppare, nel corso della malattia, litiasi biliare sintomatica (calcoli alla colecisti) e coledocolitiasi. Quando sia associata a rettocolite ulcerosa, le due malattie hanno decorso separato.

Il paziente sarà a rischio di sviluppare tumori principalmente delle vie biliari (colangiocarcinoma); per questo motivo sono imprescindibili controlli seriati di imaging ogni 6-12 mesi. Per questo screening vanno utilizzate la colangio-RM e la risonanza magnetica epatica. Inoltre va eseguita annualmente una colonscopia, a causa dell’aumentato rischio di neoplasie del colon associato alla concomitante malattia infiammatoria intestinale.

Nella valutazione del paziente, fattori prognostici positivi sono:

• malattia limitata ai piccoli dotti biliari (intraepatica)
• sesso femminile
• giovane età alla diagnosi
• valori normali di fosfatasi alcalina

I fattori prognostici negativi sono invece:

• presenza di stenosi dominanti (restringimenti severi dei dotti principali)
• colangiti batteriche ricorrenti
• evidenza di cirrosi già alla diagnosi

Diagnosi

Il percorso diagnostico della colangite sclerosante primitiva (CSP) inizia spesso in modo fortuito, in seguito al riscontro di alterazioni negli esami del sangue eseguiti per altri motivi o durante check-up di routine. La diagnosi moderna si basa sull’integrazione di dati clinici, esami biochimici e tecniche di imaging avanzate.

Esami del sangue e biomarcatori

Il primo segnale è solitamente un quadro di colestasi cronica. Gli esami rivelano un aumento persistente dei seguenti parametri:

• Fosfatasi alcalina (ALP) e Gamma-GT (GGT): sono i marcatori più sensibili. Un loro innalzamento suggerisce un’ostruzione o un danno ai dotti biliari.
• Transaminasi (ALT e AST): possono essere lievemente o moderatamente aumentate, ma in misura minore rispetto agli indici di colestasi.
• Bilirubina: i suoi livelli tendono a rimanere normali nelle fasi iniziali, aumentando progressivamente con l’avanzare del danno epatico.

Imaging e tecniche radiologiche

L’indagine strumentale cardine per la diagnosi è la risonanza magnetica colangio-pancreatografica (Colangio-RM o MRCP). Questa tecnica non invasiva permette di visualizzare l’intero albero biliare. Il reperto tipico è caratterizzato da segmenti di dotti biliari ristretti (stenosi) che si alternano a tratti normali o leggermente dilatati, conferendo alle vie biliari un caratteristico aspetto “a corona di rosario” o “a collana di perle”.

In casi selezionati, dove la MRCP non sia dirimente o si sospetti una “stenosi dominante” che necessita di intervento immediato, si ricorre alla colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Sebbene sia più invasiva e comporti rischi (come la pancreatite post-procedurale), l’ERCP ha il vantaggio di essere sia diagnostica che terapeutica.

Valutazione della fibrosi e biopsia

La elastografia epatica (FibroScan) viene oggi utilizzata regolarmente per monitorare il grado di rigidità del fegato, fornendo una stima non invasiva della fibrosi senza ricorrere ad agoaspirati frequenti.

La biopsia epatica non è più considerata un esame di routine per la diagnosi di CSP classica. Viene tuttavia prescritta quando si sospetta una “CSP dei piccoli dotti” (dove l’imaging radiologico risulta normale) o una forma di sovrapposizione con l’epatite autoimmune, necessaria per definire la strategia terapeutica corretta.

Cura

Attualmente non esiste una terapia farmacologica in grado di guarire definitivamente la colangite sclerosante primitiva o di invertirne completamente il decorso. Gli obiettivi primari del trattamento sono la gestione dei sintomi, la prevenzione delle carenze nutrizionali, il trattamento delle complicanze e il monitoraggio precoce delle neoplasie.

Gestione dei sintomi e terapia farmacologica

L’approccio terapeutico è personalizzato in base alle manifestazioni cliniche del paziente:

• Acido ursodesossicolico (UDCA): è il farmaco più comunemente prescritto. Sebbene il suo impatto sulla sopravvivenza a lungo termine sia ancora oggetto di dibattito clinico, l’UDCA è efficace nel migliorare i parametri biochimici del fegato e, in molti pazienti, aiuta a ridurre l’intensità dei sintomi colestatici. Le linee guida attuali raccomandano dosaggi moderati, evitando dosi eccessivamente elevate che potrebbero risultare controproducenti.
• Trattamento del prurito: il prurito può essere estremamente invalidante. La terapia di prima linea prevede l’uso di sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina. Se questa non è efficace o tollerata, possono essere prescritti rifampicina, naltrexone o alcuni tipi di antidepressivi (come la sertralina) che agiscono sui recettori coinvolti nella percezione del prurito. Gli antistaminici possono essere utili soprattutto per favorire il riposo notturno.
• Integrazione vitaminica: a causa del ridotto afflusso di bile nell’intestino, i pazienti possono soffrire di malassorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E, K). È fondamentale monitorare questi livelli e integrare tempestivamente per prevenire complicanze come l’osteoporosi.

Interventi endoscopici

Quando la malattia causa una “stenosi dominante” (un restringimento particolarmente severo di un dotto principale che blocca il flusso biliare), si interviene tramite ERCP. Durante la procedura, il medico può eseguire una dilatazione con palloncino o, meno frequentemente, posizionare uno stent (un piccolo tubo) per mantenere aperto il condotto. Questi interventi migliorano rapidamente l’ittero e riducono il rischio di infezioni batteriche (colangiti).

Stile di vita e prevenzione

Il supporto al fegato passa attraverso scelte quotidiane consapevoli:

• Alimentazione: non esiste una dieta specifica, ma è raccomandata un’alimentazione equilibrata, povera di grassi saturi e ricca di antiossidanti. In caso di steatorrea (feci grasse), il medico può suggerire modifiche dietetiche specifiche o enzimi pancreatici.
• Alcol e fumo: l’astensione totale dall’alcol è fortemente raccomandata per non aggiungere stress metabolico a un fegato già sofferente. Il fumo va evitato poiché aumenta il rischio di complicanze vascolari e neoplastiche.
• Esercizio fisico: utile per contrastare la stanchezza cronica (astenia) e mantenere la salute ossea.
• Vaccinazioni: è essenziale proteggersi contro le epatiti virali A e B e mantenere aggiornate le vaccinazioni stagionali (influenza, pneumococco).

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato rappresenta l’unica opzione risolutiva per i pazienti con malattia in stadio terminale, cirrosi scompensata o colangiti batteriche ricorrenti non gestibili diversamente. I risultati del trapianto per CSP sono generalmente eccellenti, con tassi di sopravvivenza a lungo termine molto elevati, sebbene esista una possibilità di recidiva della malattia nell’organo trapiantato in una piccola percentuale di casi.

Fonti e bibliografia

• Dyson, J. K., Beuers, U., Jones, D. E., Lohse, A. W., & Hudson, M. (2018). Primary sclerosing cholangitis. The Lancet, 391(10139), 2547-2559.
• C.C. Lindenmeyer, Colangite sclerosante primitiva, MSD Manual, 2020
• Kasper, D., Fauci, A., Hauser, S., Longo, D., Jameson, J., & Loscalzo, J. (2015). Harrison’s principles of internal medicine, 19e. Mcgraw-hill.