Introduzione

La colangite sclerosante primitiva è una malattia cronica che coinvolge le vie biliari, e conseguentemente anche il fegato, facendo parte del gruppo delle cirrosi biliari.

Il decorso della malattia è relativamente lento, molti pazienti che soffrono della malattia non ne manifestano alcun sintomo per anni, per poi iniziare a presentarli a fase alterne oppure mostrare un costante peggioramento, in forma di:

• prurito,
• stanchezza severa,
• dolore addominale,
• ittero.

L’insufficienza epatica può verificarsi 10-15 anni dalla diagnosi, in alcuni casi anche di più in là nel tempo.

Non esiste ad oggi causa riconosciuta, ma in un gran numero di casi la malattia si associa alla rettocolite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale.

I cambiamenti dello stile di vita possono aiutare a gestire la patologia (evitare il consumo di alcolici, smettere di fumare, perseguire il peso ideale, adottare una dieta sana che includa frutta, verdura e cereali integrali, vaccinazione contro epatite A ed epatite B, …), ma il trapianto di fegato risulta essere l’unico trattamento risolutivo.

Cause

La bile è un liquido digestivo prodotto nel fegato e trasportato attraverso le vie biliari fino all’intestino, dove aiuta a digerire i grassi e le vitamine lipofile; nei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva le vie biliari (dotti) si ostruiscono a causa di infiammazioni e tessuto cicatriziale (fibrosi), causando così un progressivo accumulo della bile all’interno del fegato, dove gradualmente ne danneggia le cellule provocando cirrosi e fibrosi.

Con la continua estensione del danno epatico il fegato perde lentamente ma inesorabilmente la sua capacità di funzionare.

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Nonostante siano state ipotizzate teorie sull’origine infettiva o autoimmune della malattia, l’eziologia rimane sconosciuta.

Un piccolo gruppo di pazienti presenta una forma di sovrapposizione (overlap) tra colangite sclerosante ed epatite autoimmune, con positività agli autoanticorpi tipici di quest’ultima condizione; inoltre fino al 70% dei pazienti con colangite sclerosante primitiva presenta o svilupperà anche la rettocolite ulcerosa, altra malattia dello spettro autoimmune. Di contro, solo il 5-10% dei soggetti con rettocolite svilupperà la colangite. La relazione temporale tra le due condizioni varia ampiamente e non è predittibile.

Sembra che la malattia possa essere provocata da particolari stimoli ambientali in soggetti predisposti: è stata rilevata un’associazione genetica con specifici alleli HLA e una frequenza maggiore nell’area geografica del Nord Europa. Si pensa che possa correlarsi allo stile di vita, alla dieta e in particolare al microbioma intestinale e biliare: un’iniziale infezione può portare alla modifica della tollerabilità locale con sviluppo di infiammazione che andrebbe poi ad autosostenersi sul lungo termine, anche in assenza della causa scatenante originaria.

Altro elemento che suggerisce invece un’eziologia autoimmune è la presenza nel 26-94% dei pazienti degli anticorpi perinucleari anti-citoplasma dei neutrofili (p-ANCA), presenti in altre malattie del genere.

La colangite sclerosante primitiva viene solitamente diagnosticata intorno ai 40 anni e, per ragioni ancora sconosciute, colpisce gli uomini più delle donne (in rapporto 2:1).

Sintomi

Molti pazienti non manifestano alcun disturbo al momento della diagnosi, che spesso avviene a seguito di esami del sangue di routine che rivelano problemi al fegato.

Con il tempo il soggetto tipicamente andrà a presentare progressiva astenia e sintomi dovuti alla colestasi (blocco dei canali biliari):

• prurito diffuso, talvolta invalidante
• steatorrea, ovvero l’emissione di feci grasse, per l’alterazione dell’assorbimento dei lipidi
• osteopenia od osteoporosi (fragilità ossea), conseguentemente al deficit di assorbimento delle vitamine liposolubili, tra cui la vitamina D
• ittero, per l’aumento dei livelli di bilirubina plasmatica, ma solo in fase avanzata
• dolore addominale al quadrante superiore destro associato a febbre, che si sviluppa nel 10-15% dei pazienti, probabilmente a causa dell’instaurarsi di una colangite batterica ascendente (infezione).

Quando si instaura la cirrosi, se ne potranno osservare i sintomi e i segni caratteristici:

• ipertensione portale,
• varici esofagee,
• epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e/o milza),
• ascite,
• ginecomastia
• e aumentata tendenza al sanguinamento.

Decorso e complicazioni

La colangite sclerosante primitiva è una condizione progressiva a esito infausto, a meno che non si riesca ad attuare un trapianto di fegato. La progressione dalla diagnosi all’insufficienza epatica dura in media 12 anni. Il 75% dei pazienti può sviluppare, nel corso della malattia, litiasi biliare sintomatica (calcoli alla colecisti) e coledocolitiasi. Quando sia associata a rettocolite ulcerosa, le due malattie hanno decorso separato e neanche la colectomia totale (rimozione chirurgica della colecisti) è in grado di migliorare la prognosi.

Il paziente sarà a rischio di sviluppare tumori principalmente delle vie biliari (colangiocarcinoma), con incidenza annuale dello 0,6-1,5%; la percentuale di soggetti che svilupperà il tumore nell’arco della vita raggiunge il 20%, per questo motivo sono imprescindibili controlli seriati di imaging ogni 6-12 mesi, dal momento della diagnosi. Per questo screening vanno utilizzate la colangio-RM e la risonanza magnetica epatica. Inoltre va eseguita annualmente una colonscopia, a causa del rischio di sviluppare rettocolite ulcerosa, che risulta essere del 9% dopo 10 anni, del 31% dopo 20 anni, fino al 50% dopo 25 anni di malattia.

Nella valutazione del paziente, fattori prognostici positivi sono:

• malattia limitata ai piccoli dotti biliari, quindi intraepatica
• sesso femminile
• giovane età alla diagnosi
• valori normali di fosfatasi alcalina
• presenza di colangite sclerosante con sovrapposizione con epatite autoimmune: questa forma ha prognosi migliore rispetto alla classica colangite sclerosante, anche se peggiore rispetto all’epatite autoimmune.

I fattori prognostici negativi sono invece:

• presenza di stenosi dominanti, ovvero che coinvolgono i grossi dotti e portano a diametro inferiore a 1,5 mm nel dotto biliare comune e inferiore a 1 mm nel dotto epatico
• colangiti ascendenti ricorrenti
• compresenza di rettocolite ulcerosa
• evidenza di insufficienza epatica o cirrosi.

Diagnosi

Nella maggior parte dei casi la diagnosi di colangite sclerosante consegue a controlli di routine, dove si rileva un incremento degli enzimi di colestasi (γ-glutamil-transferasi/GGT e fosfatasi alcalina/ALP) e delle transaminasi (ALT e AST). A differenza delle epatiti e delle cirrosi a origine epatica, l’aumento degli enzimi di colestasi in questo caso risulta superiore a quello delle transaminasi.

Dopo il sospetto clinico, il gold standard per la diagnosi è l’esecuzione di una risonanza magnetica colangio-pancreatografica (anche detta colangio-RM), che visualizza l’albero biliare infiammato e stenotico, con piccoli restringimenti alternati ad aree di normalità, nel tipico aspetto “a corona di rosario”.

Alcuni studiosi ritengono necessaria in seconda battuta anche una colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), che combina endoscopia e radiologia, per escludere e/o trattare stenosi dominanti, ma la metodica è invasiva.

La biopsia epatica non è di norma necessaria, a meno che non si sospetti una forma overlap con epatite autommune o si voglia valutare la necessità di un trattamento immunosoppressivo.

Cura

Lo scopo della cura dovrebbe essere quello di arrestare la progressiva insufficienza epatica che porta infine alla morte, ma purtroppo non esistono né farmaci né altri trattamenti che riescano a raggiungere questa mira, per cui la terapia rimane quella di supporto e sintomatica.

L’acido ursodesossicolico è un farmaco in grado di migliorare i valori dei markers di colestasi e il prurito, ma non la sopravvivenza a lungo termine.

Si può utilizzare l’ERCP (colangio-pancreatografia endoscopica retrograda, un esame endoscopico relativamente invasivo) in caso di una stenosi delle vie biliari che sembra essere l’unica responsabile della sintomatologia, per attuare la dilatazione meccanica e posizionare uno stent, ma lo scopo resta solo palliativo.

Si può poi agire sul prurito, che può essere un sintomo davvero invalidante per la persona, prescrivendo in prima linea antistaminici e acido ursodesossicolico. Purtroppo non esistono farmaci che riescano a trattare efficacemente l’altro sintomo cardine della malattia, cioè l’astenia.

È importante anche trattare i deficit delle vitamine liposolubili con la loro integrazione per bocca e, in caso di sviluppo di osteoporosi per deficit di vitamina D, trattare conseguentemente con farmaci antiriassorbitivi dell’osso.

Infine, il trapianto di fegato risulta essere l’unica cura nei casi avanzati della malattia, anche se il rischio di recidiva su fegato trapiantato è possibile in pochi casi dopo anni. Le corrette tempistiche per il trapianto sono ancora poco conosciute; nella pratica, ci si basa più che altro sulla disponibilità dell’organo da donare. Persistono incertezze anche sulla validità del trapianto in caso di sviluppo di colangiocarcinoma.

Fonti e bibliografia

• Dyson, J. K., Beuers, U., Jones, D. E., Lohse, A. W., & Hudson, M. (2018). Primary sclerosing cholangitis. The Lancet, 391(10139), 2547-2559.
• C.C. Lindenmeyer, Colangite sclerosante primitiva, MSD Manual, 2020
• Kasper, D., Fauci, A., Hauser, S., Longo, D., Jameson, J., & Loscalzo, J. (2015). Harrison’s principles of internal medicine, 19e. Mcgraw-hill.