Introduzione
La cirrosi biliare primitiva (oggi definita più correttamente colangite biliare primitiva) è una malattia cronica del fegato che colpisce inizialmente i piccoli dotti biliari, canalicoli che raccolgono la bile prodotta e secreta dal fegato e la trasportano fino all’intestino (duodeno).
Colpisce soprattutto le donne tra i 35 e i 60 anni e consiste in una patologia autoimmune in cui in linfociti T aggrediscono i dotti biliari innescando un processo infiammatorio cronico con cicatrizzazione e successiva distruzione.
Se inizialmente tale processo infiammatorio autoimmune colpisce solo i dotti biliari, e si parla quindi propriamente di colangite biliare primitiva, col passare del tempo l’infiammazione si estende dai dotti biliari sino al fegato con l’esito finale di una cirrosi cronica che porta ad insufficienza epatica (incapacità del fegato di funzionare correttamente).
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Non esiste una vera causa per la cirrosi biliare primitiva, bensì una predisposizione genetica per lo più nel sesso femminile che porta alla distruzione dei dotti biliari da parte di linfociti T autoreattivi.
Dopo una prima fase asintomatica la cirrosi biliare si presenta con:
- ittero,
- astenia e malessere generalizzato,
- feci chiare ed urine scure,
- calo ponderale,
- ascite,
- osteoporosi,
- segni di ipertensione portale (varici esofagee).
Per la diagnosi sono necessari anamnesi ed esame obiettivo, coadiuvati da esami del sangue (che mostreranno la sofferenza epatica e l’aumento della bilirubina) e da esami strumentali (ecografia, TC e risonanza magnetica). La biopsia può rendersi necessaria per la diagnosi istologica definitiva.
Non esiste una guarigione definitiva in caso di cirrosi biliare primitiva, se non per quei pazienti candidabili a trapianto di fegato (con rischio di recidiva del 30%). Per alleviare i sintomi si utilizzano
- l’acido ursodesossicolico (che stabilizza temporaneamente la patologia aumentando il periodo di sopravvivenza),
- la colestiramina per combattere il prurito
- e l’integrazione con vitamine liposolubili.
Causa
In oltre l’80% dei casi la cirrosi biliare primitiva colpisce il sesso femminile, prediligendo un’età compresa tra i 35 e i 60 anni.
Come per le altre malattie autoimmuni non esiste una causa definita alla base della cirrosi biliare, si pensa vi sia un background genetico che predispone alla patologia con una qualche anomalia di regolazione della risposta immunitaria. Ad essere alterata è soprattutto la funzionalità dei linfociti T, che aggrediscono erroneamente cellule proprie dell’organismo (cosiddette strutture “self”) anziché i germi patogeni estranei (strutture “non self”).
Lo stimolo, il fattore d’innesco a questa funzione anomala dei linfociti T potrebbe derivare da un qualche agente infettivo o tossico che per la comunanza strutturale di alcuni loro antigeni, portano i linfociti ad attaccare i dotti biliari.
In definitiva si viene a creare una processo infiammatorio inizialmente acuto che poi cronicizza a livello dei dotti biliari, con conseguente colestasi ed ittero (la bile non riesce a transitare correttamente in duodeno e questo porta all’innalzamento della bilirubina nel sangue con relativo quadro clinico di ittero colestatico).
La colestasi, ossia la compromissione della direzione del flusso della bile, con quadro di ittero cronico a lungo andare inizia a danneggiare i dotti biliari intraepatici e gli stessi epatociti. Il processo infiammatorio cronico ormai estesosi al fegato porta allo sviluppo di epatite biliare e alla cirrosi con un quadro di insufficienza epatica cronica.
La cirrosi biliare primitiva può molto frequentemente (70-80% dei casi) associarsi ad altri tipi di patologie autoimmuni, come
Infine i pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva presentano un rischio maggiore di sviluppare un tumore epatico (epatocarcinoma).
Sintomi
Dopo una prima fase asintomatica, con la progressione della malattia il quadro clinico presenta diversi segni e sintomi:
- ittero con colorazione giallastra di cute, sclere (parte bianca dell’occhio) e mucose,
- urine ipercromiche (color “coca cola” o color “marsala),
- steatorrea: negli itteri ostruttivi la bile non raggiunge l’intestino e ciò impedisce ai sali biliari di assorbire i grassi introdotti con la dieta. Questo provoca la formazione di feci grasse ed untuose, maleodoranti e molto chiare di colore giallognolo-marroncino,
- dolore in ipocondrio destro ed esteso a tutto l’addome,
- nausea e vomito,
- inappetenza e perdita di peso,
- astenia e malessere generalizzato,
- prurito generalizzato dovuto all’accumulo di sali biliari in circolo. Spesso rappresenta uno dei sintomi iniziali con cui si presenta la malattia,
- xantomi cutanei e xantelasmi palpebrali (da accumulo di colesterolo),
- aumento del volume di fegato e milza (epato- e splenomegalia),
- ascite e polisierosite,
- osteoporosi da riduzione di assorbimento di vitamina D e altre vitamine liposolubili.
Nella fase ormai cirrotica del fegato si sovrappongono anche i sintomi legati all’ipertensione portale (aumento della pressione sanguigna a livello della vena porta, conseguente alla cirrosi):
- encefalopatia epatica (una forma di sofferenza cerebrale con sintomi neurologici quali
- confusione mentale,
- alterazione della coscienza e del comportamento,
- coma),
- emottisi da rottura di varici esofagee (emissione di sangue dalla bocca),
- varici ombelicali (caput medusae),
- varici emorroidarie.
Diagnosi
La diagnosi di colangite biliare primitiva (CBP) è oggi estremamente più precoce rispetto al passato, permettendo di intervenire prima che si sviluppi una vera e propria cirrosi. Il sospetto clinico sorge spesso durante esami di routine che evidenziano un aumento della fosfatasi alcalina (ALP) in soggetti asintomatici.
Il protocollo diagnostico si basa su tre pilastri principali:
Esami del sangue e biomarcatori
Le analisi di laboratorio sono fondamentali per confermare la natura autoimmune e l’entità della colestasi:
- Indici di colestasi: si osserva un aumento persistente della fosfatasi alcalina e delle Gamma-GT. La bilirubina tende a rimanere normale nelle fasi iniziali, elevandosi solo con la progressione del danno.
- Autoanticorpi: la presenza degli anticorpi anti-mitocondrio (AMA), in particolare il sottotipo M2, è il segno distintivo della malattia (presenti in oltre il 95% dei casi).
- Pazienti AMA-negativi: se i test per gli AMA risultano negativi ma il sospetto clinico è alto, si ricercano anticorpi anti-nucleo (ANA) specifici, come gli anti-sp100 o anti-gp210, che supportano la diagnosi di CBP.
- Parametri di funzionalità: le transaminasi possono essere lievemente mosse, mentre l’aumento delle immunoglobuline di classe IgM è un reperto molto comune.
Imaging e valutazione non invasiva
La diagnostica per immagini serve inizialmente a escludere altre cause di ostruzione biliare (come calcoli o tumori):
- Ecografia addominale: è l’esame di primo livello per visualizzare le vie biliari e lo stato del parenchima epatico.
- Elastografia epatica (FibroScan): questa tecnologia è oggi essenziale per valutare il grado di rigidità del fegato (fibrosi) senza ricorrere alla biopsia, permettendo di monitorare nel tempo la risposta alla cura.
- Risonanza Magnetica (Colangio-RM): viene utilizzata nei casi dubbi per ottenere una mappatura dettagliata dell’albero biliare.
Biopsia epatica
Un tempo indispensabile, oggi la biopsia viene riservata a casi selezionati: quando i marker autoimmuni sono negativi, quando si sospetta una “overlap syndrome” (sovrapposizione con l’epatite autoimmune) o per chiarire quadri clinici atipici.
Cura
Il trattamento della colangite biliare primitiva ha l’obiettivo principale di rallentare la progressione della malattia verso l’insufficienza epatica, gestire i sintomi debilitanti e prevenire le complicanze legate alla malnutrizione e alla fragilità ossea.
Le opzioni terapeutiche attuali includono:
Terapia farmacologica di prima linea
Il cardine del trattamento è l’acido ursodesossicolico (UDCA). Se assunto precocemente e al dosaggio corretto (13-15 mg/kg al giorno), è in grado di normalizzare i test biochimici e migliorare significativamente la sopravvivenza, rendendola sovrapponibile a quella della popolazione generale nei pazienti che rispondono bene alla cura. Il farmaco è generalmente ben tollerato, con rari effetti collaterali come l’aumento di peso o disturbi intestinali lievi.
Terapie di seconda linea e innovazioni
Circa il 30-40% dei pazienti non risponde in modo ottimale al solo UDCA. In questi casi, le linee guida attuali raccomandano:
- Acido Obeticolico (OCA): un potente agonista dei recettori FXR che riduce la sintesi della bile. Viene prescritto in associazione all’UDCA o come alternativa nei pazienti intolleranti. Richiede un attento monitoraggio per il rischio di prurito indotto dal farmaco stesso.
- Fibrati (Bezafibrato o Fenofibrato): sebbene nati per il colesterolo, questi farmaci hanno dimostrato una notevole efficacia clinica nella CBP come terapia aggiuntiva, aiutando a ridurre l’infiammazione biliare.
- Nuovi agonisti PPAR: farmaci innovativi (come l’elafibranor o il seladelpar) rappresentano la frontiera più recente per i pazienti che non trovano beneficio dalle terapie standard, agendo su più vie metaboliche e infiammatorie contemporaneamente.
Gestione dei sintomi e delle complicanze
La qualità della vita del paziente è spesso influenzata da sintomi specifici che richiedono cure mirate:
- Prurito: si tratta con sequestranti degli acidi biliari (colestiramina), avendo cura di distanziarli dall’assunzione di altri farmaci per non interferire con l’assorbimento. Se inefficaci, si può ricorrere a rifampicina o naltrexone.
- Stanchezza (Fatigue): è il sintomo più difficile da trattare; richiede un approccio multidisciplinare e la gestione di eventuali disturbi del sonno o dell’umore associati.
- Salute delle ossa: a causa del ridotto assorbimento di vitamina D, i pazienti sono a rischio di osteoporosi. è necessaria una supplementazione costante di Calcio e Vitamina D, monitorata periodicamente tramite MOC.
- Sindrome sicca: l’uso di lacrime artificiali e sostituti della saliva aiuta a gestire la secchezza di occhi e bocca spesso associata alla malattia.
Trapianto di fegato
In caso di progressione verso la cirrosi scompensata o in presenza di prurito incoercibile che non risponde a nessuna terapia medica, il trapianto di fegato rimane l’opzione risolutiva. I risultati a lungo termine sono eccellenti, sebbene sia necessario un monitoraggio per la possibile recidiva della malattia nell’organo trapiantato.
Stile di vita e raccomandazioni
Un approccio attivo alla gestione della propria salute è fondamentale per minimizzare l’impatto della patologia:
- Alimentazione: è consigliata una dieta mediterranea equilibrata. È fondamentale evitare rigorosamente l’alcol, che aggiungerebbe un ulteriore carico tossico al fegato già infiammato.
- Attività fisica: l’esercizio fisico regolare, in particolare di tipo aerobico e di resistenza, è cruciale per contrastare la stanchezza cronica e proteggere la massa ossea.
- Fumo: smettere di fumare è imperativo, poiché il fumo è un fattore accertato di accelerazione della fibrosi epatica nella CBP.
Fonti e bibliografia
- Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1 (21 Ed. McGraw Hill)
- EASL Clinical Practice Guidelines: Diagnosis and management of cystic fibrosis-related liver disease.
- AISF (Associazione Italiana per lo Studio del Fegato) – Linee guida sulla gestione della Colangite Biliare Primitiva.
