Neuroblastoma in bambini e adulti: sintomi, pericoli e cura

Introduzione

Il neuroblastoma è il tumore solido pediatrico extracranico più frequente e può svilupparsi in qualunque punto del sistema nervoso simpatico, una parte del sistema nervoso che contribuisce a regolare funzioni involontarie come il battito cardiaco, la pressione arteriosa e la digestione.

A causa dell’elevata variabilità nella sua presentazione, i segni e i sintomi clinici all’esordio possono variare sensibilmente da un caso all’altro, ad esempio in relazione alla sede di sviluppo e alla sua eventuale diffusione. In genere i primi sintomi tendono comunque ad essere vaghi e difficili da individuare, potendo essere facilmente scambiati per quelli di condizioni molto più comuni.

I sintomi possono comprendere:

• una pancia gonfia e dolorante, talvolta accompagnata da stitichezza e difficoltà a fare pipì
• affanno e difficoltà a deglutire
• presenza di un nodulo all’altezza del collo
• lividi e noduli bluastri sulla pelle, in particolare intorno agli occhi
• debolezza alle gambe e camminata instabile, con intorpidimento nella parte inferiore del corpo
• dolore alle ossa e zoppia
• affaticamento, perdita di energia, irritabilità
• pallore
• perdita di appetito e di peso.

Cause

La causa alla base dello sviluppo del neuroblastoma è sconosciuta e, salvo rare eccezioni, non si riscontra familiarità; seppure sia il tumore extracranico, esclusi quindi i tumori del cervello, più comune nell’infanzia e venga diagnosticato soprattutto nei bambini sotto i 5 anni, spesso nei primi due anni di vita, è fortunatamente raro (130-140 casi l’anno in Italia).

Il neuroblastoma si presenta molto spesso nel primo anno di vita (Shutterstock/Anastasiia Gridneva)

Ancora più raro è il riscontro nel soggetto adulto, a partire dai 20 anni.

Il tumore si sviluppa da cellule nervose immature, chiamate neuroblasti, che un feto produce durante la gravidanza come parte del suo normale processo di sviluppo e che sono destinate a diventare neuroni o altre cellule del sistema nervoso simpatico.

Con lo sviluppo del feto i neuroblasti tendono a maturare nella loro forma finale, formando cellule e fibre nervose e cellule delle ghiandole surrenali. Un piccolo numero di neuroblasti immaturi può essere presente nei neonati, ma tendenzialmente queste cellule maturano o scompaiono. In alcuni casi, invece, per cause non completamente conosciute iniziano a proliferare e danno origine a un neuroblastoma.

I neuroblasti sono presenti in diversi distretti dell’organismo, tutti quindi potenzialmente interessati dal tumore. Le sedi più comuni sono le ghiandole surrenali, situate sopra i reni, e la catena dei nervi simpatici che decorre lungo la colonna vertebrale nel collo, nel torace, nell’addome e nel bacino.

Sintomi

I sintomi sono ampiamente variabili in base alla sede di sviluppo, ma rappresentano in genere la conseguenza della presenza della massa tumorale e del suo eventuale effetto di compressione sugli organi adiacenti.

Non è raro che la massa possa essere palpabile o addirittura visibile, ad esempio a livello addominale o del collo a seconda della sede d’insorgenza.

Il neuroblastoma addominale, la forma più comune, può manifestarsi in forma di:

• Dolore addominale
• Cambiamenti nelle abitudini intestinali, come diarrea o costipazione

Il neuroblastoma che si sviluppi nel torace può causare l’insorgenza di:

• Respiro sibilante
• Dolore al petto
• Disturbi agli occhi, come palpebre cadenti, differenze nelle dimensioni delle pupille o bulbi oculari che sembrano sporgere dalle orbite

Più in generale il bambino potrebbe sviluppare:

• Grumi di tessuto sotto la pelle
• Occhiaie simili a lividi intorno agli occhi
• Mal di schiena
• Stanchezza
• Febbre
• Inappetenza, ossia mancanza di appetito
• Perdita di peso inspiegabile
• Dolore osseo

Debolezza o paralisi possono manifestarsi quando un tumore vicino alla colonna vertebrale entra nel canale vertebrale e comprime il midollo spinale. Si tratta di una situazione che richiede una valutazione medica urgente.

Sopravvivenza e complicazioni

Il neuroblastoma può diffondersi (metastasi) ad altri organi, in particolare al midollo osseo, alle ossa, ai linfonodi, al fegato e alla pelle.

La sopravvivenza a 5 anni, ovvero la percentuale di bambini vivi a 5 anni dalla diagnosi, è estremamente variabile e dipende dal gruppo di rischio. Supera il 95% nei casi a basso rischio, è intorno al 95% in quelli a rischio intermedio e si attesta complessivamente intorno al 60% nelle forme ad alto rischio. Questi dati descrivono gruppi di pazienti e non permettono di prevedere l’andamento della malattia nel singolo bambino.

Diagnosi

I sintomi del neuroblastoma non sono specifici e possono dipendere da molte condizioni più comuni. Quando il pediatra sospetta la malattia, il bambino deve essere inviato rapidamente a un centro di oncologia pediatrica, dove gli accertamenti vengono coordinati da un’équipe multidisciplinare.

Valutazione clinica

Il percorso diagnostico inizia con la raccolta dei sintomi e della storia clinica personale e familiare. Durante la visita vengono valutati, tra gli altri aspetti, addome, collo, cute, occhi, linfonodi, pressione arteriosa e stato neurologico.

Particolare attenzione viene riservata a dolore osseo, zoppia, movimenti oculari rapidi e involontari, perdita dell’equilibrio, debolezza degli arti o alterazioni del controllo di vescica e intestino. Questi ultimi segni possono indicare una compressione del midollo spinale e richiedono accertamenti urgenti.

Esami del sangue e delle urine

Gli esami iniziali comprendono in genere:

• emocromo completo, per valutare globuli rossi, globuli bianchi e piastrine;
• funzione renale ed epatica, elettroliti e altri parametri necessari anche per pianificare eventuali trattamenti;
• LDH, un indicatore aspecifico che da solo non permette di diagnosticare il tumore;
• misurazione nelle urine dei metaboliti delle catecolamine, soprattutto acido vanilmandelico e acido omovanillico.

I metaboliti urinari delle catecolamine risultano aumentati nella maggior parte dei neuroblastomi e possono essere misurati anche su un singolo campione di urina, rapportando il risultato alla creatinina. Un valore normale non esclude completamente la malattia. La misurazione delle catecolamine nel sangue non è invece un esame diagnostico di routine.

Esami di imaging

Per individuare la massa, definirne i rapporti con gli organi circostanti e cercare eventuali metastasi si utilizzano diversi esami:

• l’ecografia può rappresentare il primo accertamento, soprattutto per una massa addominale, ma da sola non è sufficiente per una stadiazione completa;
• la risonanza magnetica o la TAC permettono di studiare in tre dimensioni il tumore primitivo e i linfonodi vicini. La risonanza è particolarmente importante per le masse vicine alla colonna vertebrale e per verificare un’eventuale estensione nel canale vertebrale;
• la scintigrafia total body con iodio-123-MIBG è l’esame di medicina nucleare usato di norma per individuare le sedi del neuroblastoma nelle ossa e nei tessuti molli. Il tracciante viene captato dalla grande maggioranza dei neuroblastomi;
• la PET con FDG viene riservata soprattutto ai tumori che non captano la MIBG o a specifici dubbi diagnostici. La tradizionale scintigrafia ossea non è normalmente necessaria quando la valutazione con MIBG o PET è adeguata.

Una risonanza o una TAC del cervello e delle orbite viene eseguita soltanto se i sintomi o gli altri esami fanno sospettare un interessamento di queste sedi.

Biopsia e analisi biologiche

La diagnosi viene normalmente confermata con una biopsia, ossia il prelievo di un campione della massa mediante ago o intervento chirurgico. Il materiale viene esaminato da un anatomopatologo esperto in tumori pediatrici, perché il neuroblastoma deve essere distinto da altri tumori infantili formati da cellule simili.

Sul campione vengono valutati il tipo e il grado di maturazione delle cellule e alcune caratteristiche genetiche del tumore, in particolare l’eventuale amplificazione del gene MYCN e specifiche alterazioni cromosomiche. Queste informazioni non servono soltanto a confermare la diagnosi: contribuiscono a stabilire l’aggressività della malattia e a scegliere la terapia.

In casi selezionati con un ampio coinvolgimento del midollo osseo, la diagnosi può essere formulata dimostrando la presenza di cellule tumorali nel midollo insieme a un aumento caratteristico dei metaboliti urinari delle catecolamine. Quando possibile, tuttavia, si cerca comunque di ottenere un campione del tumore primitivo, necessario per una valutazione biologica completa.

Valutazione del midollo osseo

L’aspirato e la biopsia del midollo osseo vengono eseguiti soprattutto quando si sospetta una malattia metastatica o ad alto rischio. Il prelievo viene generalmente effettuato da entrambi i lati del bacino. Nei bambini con una piccola massa localizzata e caratteristiche favorevoli questi esami possono non essere necessari: la decisione dipende dal protocollo seguito dal centro.

Stadiazione e gruppo di rischio

Prima di iniziare il trattamento, quando le condizioni del bambino lo consentono, viene definita l’estensione della malattia. Il sistema INRGSS si basa sugli esami di imaging eseguiti prima di qualsiasi intervento chirurgico e distingue quattro stadi:

• L1: tumore localizzato, senza caratteristiche radiologiche che rendano rischiosa l’asportazione;
• L2: tumore limitato alla regione di origine, ma associato ad almeno un fattore di rischio definito dagli esami di imaging, come il coinvolgimento di importanti vasi, nervi o organi;
• M: malattia diffusa a distanza;
• MS: forma metastatica con caratteristiche particolari nei bambini con meno di 18 mesi, in cui la diffusione è limitata, secondo criteri precisi, a pelle, fegato e/o midollo osseo.

Lo stadio non coincide con il gruppo di rischio. Per classificare il neuroblastoma come a rischio basso, intermedio o alto vengono considerati insieme lo stadio, l’età del bambino, l’aspetto istologico, l’amplificazione di MYCN e altre caratteristiche biologiche del tumore. Questa classificazione è essenziale perché forme apparentemente simili possono richiedere trattamenti molto diversi.

In rari casi una massa surrenalica viene individuata durante le ecografie condotte in gestazione. Il sospetto prenatale deve essere confermato dopo la nascita e, se il neonato è stabile e presenta caratteristiche favorevoli, può essere indicato un attento monitoraggio prima di decidere se intervenire.

Cura

Gli obiettivi della cura sono eliminare o controllare il tumore, prevenire le recidive e, nello stesso tempo, limitare gli effetti indesiderati immediati e tardivi. Il trattamento dipende dal gruppo di rischio, dall’età, dalla sede del tumore, dalle sue caratteristiche biologiche, dalla presenza di sintomi e dalla risposta alle prime terapie.

Il neuroblastoma deve essere trattato in un centro di oncologia pediatrica con esperienza specifica. Il programma viene definito da oncologi pediatrici, chirurghi, radioterapisti, radiologi, medici nucleari, anatomopatologi e altri specialisti, possibilmente nell’ambito di protocolli nazionali o internazionali.

Neuroblastoma a basso rischio

Nei bambini con una forma localizzata e favorevole l’obiettivo è ottenere la guarigione utilizzando il trattamento meno intensivo possibile.

In alcuni neonati e lattanti è indicata la sola osservazione con visite, analisi delle urine ed esami di imaging programmati. Alcuni neuroblastomi di questa età possono infatti ridursi o scomparire spontaneamente. L’osservazione non equivale a trascurare il tumore: viene proposta soltanto quando sono rispettati criteri rigorosi e deve essere interrotta se compaiono sintomi, caratteristiche sfavorevoli o una progressione clinicamente significativa.

Quando il tumore è asportabile con un rischio accettabile, la chirurgia può essere l’unico trattamento necessario. Non sempre è indispensabile rimuovere ogni residuo visibile: se la massa aderisce a vasi, nervi o organi importanti, il chirurgo può scegliere di lasciare una parte del tumore per evitare danni permanenti.

Una chemioterapia di intensità contenuta viene riservata soprattutto alle forme sintomatiche, progressive, biologicamente meno favorevoli o responsabili di compressione di organi vitali. La radioterapia viene usata molto raramente, principalmente in situazioni urgenti non controllabili con altri trattamenti.

Neuroblastoma a rischio intermedio

Il trattamento comprende in genere alcuni cicli di chemioterapia, spesso seguiti dalla chirurgia quando la riduzione della massa permette un intervento più sicuro. Il numero dei cicli viene adattato alle caratteristiche biologiche del tumore e alla risposta ottenuta.

L’asportazione completa non viene perseguita a qualunque costo: una resezione parziale può essere sufficiente se il tentativo di rimuovere tutto il tumore comporta un rischio elevato di lesioni a vasi, nervi, reni o altri organi. La radioterapia è riservata a poche situazioni, come una malattia progressiva non controllabile in altro modo.

Neuroblastoma ad alto rischio

Le forme ad alto rischio richiedono un trattamento intensivo articolato in più fasi.

Induzione

La prima fase utilizza cicli ravvicinati di chemioterapia con più farmaci per ridurre il tumore primitivo e le metastasi. Durante questa fase vengono raccolte dal sangue le cellule staminali del bambino, da conservare per il successivo trapianto.

La chirurgia viene generalmente eseguita dopo i primi cicli, quando la massa si è ridotta e l’intervento può risultare più sicuro. L’obiettivo è rimuovere quanto più tumore possibile senza provocare gravi danni funzionali.

La chemioterapia può causare riduzione delle cellule del sangue, infezioni, nausea, vomito, caduta dei capelli e infiammazione delle mucose. Alcuni farmaci possono danneggiare l’udito, i reni, il cuore o la fertilità; per questo vengono eseguiti controlli specifici prima, durante e dopo il trattamento.

Consolidamento

Dopo una risposta adeguata si somministra una chemioterapia ad alte dosi, in Europa generalmente basata su busulfan e melphalan, seguita dal trapianto di cellule staminali autologhe precedentemente raccolte. Le cellule reinfuse permettono al midollo osseo di ricominciare a produrre le cellule del sangue dopo il trattamento intensivo.

Questa procedura richiede un ricovero e comporta un periodo di marcata vulnerabilità alle infezioni, sanguinamenti, anemia e infiammazione dolorosa della bocca e dell’apparato digerente. Possono inoltre verificarsi tossicità epatiche, polmonari o di altri organi, che vengono prevenute e controllate con un monitoraggio stretto.

La radioterapia viene poi diretta sulla sede del tumore primitivo e, in casi selezionati, su aree metastatiche residue. Aiuta a ridurre il rischio di ricomparsa locale, ma può avere effetti tardivi sulla crescita delle ossa e dei tessuti, sugli organi irradiati e, più raramente, favorire un secondo tumore. La dose e il campo di trattamento vengono quindi limitati con grande attenzione.

Terapia di mantenimento

Dopo il consolidamento si utilizza l’isotretinoina, un retinoide che favorisce la maturazione delle eventuali cellule tumorali residue, insieme all’immunoterapia anti-GD2 con dinutuximab beta, uno degli anticorpi monoclonali impiegati contro il neuroblastoma. Questa fase riduce il rischio di recidiva e migliora le probabilità di sopravvivenza, ma non elimina completamente la possibilità che la malattia ritorni.

L’isotretinoina può causare soprattutto secchezza e irritazione di pelle, labbra e occhi, alterazioni dei grassi nel sangue e degli esami epatici. È fortemente dannosa per il feto: nelle adolescenti potenzialmente fertili sono quindi necessarie rigorose misure di prevenzione della gravidanza.

Il dinutuximab beta può provocare dolore neuropatico anche intenso, febbre, reazioni allergiche, pressione bassa e fuoriuscita di liquidi dai piccoli vasi, con gonfiore e difficoltà respiratoria. Sono possibili anche disturbi neurologici o oculari. Le infusioni vengono iniziate sotto stretto controllo medico, con farmaci antidolorifici e la disponibilità immediata di trattamenti per eventuali reazioni gravi.

Malattia refrattaria o recidivante

Se il neuroblastoma non risponde in modo sufficiente o ricompare dopo le cure, il trattamento viene personalizzato in base alle terapie già ricevute, alla sede e all’estensione della malattia, alla captazione della MIBG e alle caratteristiche molecolari del tumore.

Le opzioni possono comprendere nuove combinazioni di chemioterapia, immunoterapia anti-GD2, chirurgia o radioterapia mirata. Nei tumori che captano la MIBG può essere utilizzata, in centri specializzati e in casi selezionati, la terapia con iodio-131-MIBG, che trasporta la radiazione direttamente alle cellule tumorali. Richiede isolamento radioprotetto e può ridurre temporaneamente la produzione delle cellule del sangue.

Una nuova biopsia o un’analisi molecolare del tumore può individuare alterazioni potenzialmente trattabili con farmaci mirati, per esempio a carico del gene ALK. Queste terapie non sono adatte a tutti e molte vengono utilizzate nell’ambito di protocolli o sperimentazioni cliniche; non devono quindi essere considerate sostituti consolidati dei trattamenti standard.

Terapie di supporto

Le cure di supporto accompagnano ogni fase del trattamento e comprendono controllo del dolore e della nausea, trasfusioni quando necessarie, prevenzione e trattamento delle infezioni, supporto nutrizionale, fisioterapia e sostegno psicologico per il bambino e la famiglia.

Durante la chemioterapia o dopo il trapianto, la comparsa di febbre deve essere comunicata immediatamente al centro oncologico, senza aspettare che passi e senza somministrare farmaci di propria iniziativa. Sono urgenti anche difficoltà respiratoria, sanguinamenti, disidratazione, dolore non controllato, debolezza improvvisa degli arti o una reazione durante l’immunoterapia.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi naturali in grado di curare il neuroblastoma. Un’alimentazione adeguata aiuta tuttavia a sostenere la crescita e a tollerare meglio le terapie; se il bambino mangia poco o perde peso, il centro può coinvolgere un nutrizionista pediatrico e proporre integrazioni sicure.

L’attività fisica leggera, adattata alle condizioni del bambino, può favorire il mantenimento della forza e del benessere. Durante i periodi di immunodepressione devono essere seguite le indicazioni del centro riguardo a igiene, alimenti a rischio, contatti con persone malate, scuola e vaccinazioni. Integratori, prodotti erboristici e rimedi complementari devono essere discussi con l’oncologo, perché possono interferire con i farmaci o aumentare il rischio di sanguinamento e tossicità.

Controlli dopo la terapia

Al termine delle cure vengono programmati controlli periodici con visite, esami di laboratorio e imaging scelti in base al rischio e ai trattamenti ricevuti. Nei primi anni servono soprattutto a riconoscere una possibile recidiva; nel lungo periodo permettono di monitorare crescita, sviluppo, udito, funzione renale, cardiaca ed endocrina, salute delle ossa, fertilità e benessere psicologico.

Il follow-up deve proseguire anche dopo il passaggio all’età adulta, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamenti intensivi, perché alcuni effetti indesiderati possono comparire a distanza di anni.

Fonti e bibliografia

• Neuroblastoma – Sidharth Mahapatra; Kishore B. Challagundla
• NHS
• MayoClinic