Glioblastoma: cause, sintomi e sopravvivenza

Introduzione

Il glioblastoma (indicato anche con la sigla GBM) è il più comune e aggressivo tra i tumori primitivi maligni del cervello nell’adulto. Nella classificazione attuale il termine indica, di norma, un glioma diffuso di grado 4 privo di mutazioni del gene IDH, definito glioblastoma IDH-wildtype.

Rappresenta una quota rilevante dei tumori al cervello primitivi maligni negli adulti. L’aggettivo primitivo indica che il tumore nasce nel sistema nervoso centrale, a differenza delle lesioni metastatiche, che originano in altri organi e raggiungono il cervello attraverso metastasi. Nel complesso, le metastasi cerebrali sono più frequenti dei tumori cerebrali primitivi.

Il glioblastoma rimane una malattia difficile da curare in modo definitivo. I trattamenti possono tuttavia rallentarne l’evoluzione, alleviare i sintomi e prolungare la sopravvivenza. La prognosi varia sensibilmente in base all’età, alle condizioni generali, alla possibilità di eseguire i trattamenti e alle caratteristiche molecolari del tumore.

Cause

Sebbene siano stati presi in considerazione numerosi possibili fattori di rischio, nella maggior parte dei pazienti non è possibile individuare una causa precisa. Il GBM è quindi generalmente sporadico e difficilmente prevedibile o prevenibile. Il fattore di rischio ambientale meglio documentato è una precedente esposizione del cranio a radiazioni ionizzanti, soprattutto a dosi terapeutiche, anche molti anni prima.

Non è stato dimostrato che allergie o farmaci antinfiammatori proteggano dal glioblastoma. Gli antinfiammatori non devono quindi essere assunti con finalità preventive.

Non ci sono prove sostanziali che dimostrino un’influenza determinante dei comuni fattori legati allo stile di vita, come fumo, consumo di alcol, uso di droghe o dieta.

Le evidenze disponibili non hanno stabilito un rapporto causale tra l’uso dei telefoni cellulari e il glioblastoma, anche se gli effetti delle esposizioni molto prolungate continuano a essere studiati.

Il glioblastoma colpisce soprattutto gli adulti e insorge principalmente negli emisferi cerebrali. Le localizzazioni al tronco encefalico o al midollo spinale sono molto meno comuni e possono appartenere a entità tumorali biologicamente differenti. Come gli altri tumori cerebrali primitivi, il glioblastoma produce solo molto raramente metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale.

Nelle cellule tumorali sono presenti numerose alterazioni genetiche acquisite, che non sono necessariamente ereditarie. Una predisposizione familiare è rara, ma può verificarsi nell’ambito di alcune sindromi genetiche. Una consulenza genetica viene valutata soprattutto in presenza di diagnosi in età insolitamente giovane, più tumori nella stessa persona o una storia familiare suggestiva.

Diffusione

Nei Paesi occidentali si contano mediamente 2-3 nuovi casi all’anno ogni 100.000 abitanti. Il glioblastoma può manifestarsi a qualsiasi età, ma è soprattutto una malattia dell’adulto e la frequenza aumenta con l’avanzare degli anni, con un picco nelle fasce più anziane. È più comune negli uomini, con un rapporto maschi/femmine di circa 1,5:1.

Sintomi

I sintomi del glioblastoma dipendono dalla posizione e dalle dimensioni del tumore e sono in gran parte sovrapponibili a quelli prodotti da altri tumori cerebrali, benigni o maligni. Possono derivare dall’infiltrazione del tessuto nervoso, dall’edema, cioè dall’accumulo di liquidi intorno alla lesione, e dall’aumento della pressione all’interno del cranio.

Il GBM si presenta in genere con disturbi neurologici progressivi, che aumentano nell’arco di giorni o settimane. Tra i sintomi possibili figurano mal di testa nuovo o in peggioramento, convulsioni, debolezza o riduzione della sensibilità in una parte del corpo, difficoltà nel parlare o nel comprendere le parole, problemi di equilibrio e modificazioni del comportamento o delle capacità cognitive. L’aumento della pressione intracranica può inoltre causare nausea e vomito, sonnolenza, visione offuscata o doppia.

Sopravvivenza

Età, autonomia nelle attività quotidiane, condizioni generali, sede del tumore, quantità di tessuto tumorale che può essere rimossa e profilo molecolare influenzano la prognosi. Anche l’accesso alla terapia combinata e la risposta ai trattamenti hanno un ruolo importante.

Nonostante i progressi terapeutici, la prognosi rimane generalmente sfavorevole. Nei pazienti che possono ricevere il trattamento multimodale standard, la sopravvivenza mediana è spesso nell’ordine di 15-20 mesi, ma il dato non permette di prevedere l’andamento della malattia nel singolo individuo. La sopravvivenza relativa a cinque anni rimane complessivamente inferiore al 10%, con risultati migliori nelle persone più giovani. Le statistiche aggregate, comprese quelle pubblicate da cancer.org, possono variare in base alla popolazione studiata e ai criteri diagnostici utilizzati.

Il glioblastoma tende quasi sempre a ripresentarsi o a progredire, perché alcune cellule tumorali infiltrano il tessuto cerebrale oltre i margini visibili alla risonanza magnetica. Possono inoltre verificarsi complicazioni neurologiche e conseguenze indesiderate della chirurgia, della chemioterapia o della radioterapia.

Diagnosi

La diagnosi richiede una valutazione specialistica e non può essere formulata sulla base dei soli sintomi. Il medico raccoglie informazioni sulla comparsa e sull’evoluzione dei disturbi, su eventuali convulsioni, tumori precedenti, trattamenti radianti, farmaci assunti e storia familiare. L’esame neurologico valuta forza, sensibilità, linguaggio, coordinazione, vista, riflessi, comportamento e capacità cognitive.

L’esame strumentale principale è la risonanza magnetica dell’encefalo, eseguita prima e dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. Permette di definire sede ed estensione della lesione, edema e rapporti con le aree cerebrali importanti. La TAC è spesso utilizzata nelle urgenze, quando la risonanza non è subito disponibile o non può essere eseguita, ma in genere non la sostituisce nella caratterizzazione e nella pianificazione terapeutica.

Tecniche come risonanza con perfusione, diffusione o spettroscopia e PET con traccianti specifici possono fornire informazioni aggiuntive nei casi dubbi. Non sono però esami di routine per tutti i pazienti e, da sole, non consentono una diagnosi definitiva. Gli esami del sangue servono soprattutto a verificare le condizioni generali e la possibilità di affrontare intervento e terapie; non esiste un biomarcatore ematico di uso clinico capace di diagnosticare con certezza il glioblastoma. La puntura lombare e l’analisi del liquido cerebrospinale non sono normalmente necessarie.

Le immagini possono suggerire fortemente un glioblastoma, ma lesioni come metastasi cerebrali, linfoma del sistema nervoso centrale, ascesso, infarto, processi infiammatori o demielinizzanti possono avere un aspetto simile. Per confermare la diagnosi è quindi generalmente necessario analizzare il tessuto tumorale ottenuto durante la resezione chirurgica o mediante biopsia stereotassica. Una diagnosi basata soltanto sulle immagini viene riservata a circostanze eccezionali, per esempio quando il prelievo comporterebbe un rischio non accettabile.

Oggi l’esame anatomopatologico comprende sia lo studio microscopico sia test molecolari. Nel paziente adulto il termine glioblastoma viene riservato ai tumori IDH-wildtype di grado 4; un tumore di grado 4 con mutazione di IDH viene invece classificato come astrocitoma IDH-mutato. In alcuni casi specifiche alterazioni molecolari consentono di riconoscere un glioblastoma anche quando nel campione non sono presenti tutte le caratteristiche microscopiche tradizionali.

Viene inoltre valutata la metilazione del promotore del gene MGMT. Questo dato non stabilisce da solo la diagnosi, ma aiuta a stimare la probabilità di beneficio dalla temozolomide, soprattutto nelle persone anziane o fragili. Il risultato non è comunque una previsione assoluta: esistono metodi di analisi differenti e valori intermedi di interpretazione meno certa.

Il caso dovrebbe essere discusso da un gruppo multidisciplinare con neurochirurgo, neuroradiologo, neuropatologo, radioterapista, oncologo e neurologo o neuro-oncologo. Una valutazione rapida è particolarmente importante in presenza di peggioramento neurologico, crisi epilettiche, sonnolenza o segni di aumento della pressione intracranica.

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Cura

Gli obiettivi della terapia sono prolungare il controllo della malattia e la sopravvivenza, preservare il più possibile le funzioni neurologiche e l’autonomia e alleviare i sintomi. Il programma viene personalizzato in base a età biologica, condizioni generali, sede del tumore, risultato dell’intervento, caratteristiche molecolari e preferenze della persona.

Il trattamento richiede in genere una combinazione di chirurgia, radioterapia, chemioterapia e cure di supporto. La valutazione in un centro con esperienza in neuro-oncologia e la discussione multidisciplinare sono importanti in ogni fase.

Chirurgia

Quando è possibile, il primo trattamento consiste nella resezione più ampia possibile senza provocare un danno neurologico non accettabile. Non si cerca quindi la rimozione a ogni costo: la tutela di linguaggio, movimento, vista, memoria e altre funzioni essenziali ha la priorità.

Poiché il glioblastoma infiltra microscopicamente il cervello circostante, anche una resezione apparentemente completa non elimina tutte le cellule tumorali. L’intervento riduce tuttavia la massa, può alleviare la pressione sul cervello, fornisce il tessuto necessario alla diagnosi e facilita le terapie successive. Se una resezione sicura non è possibile, si esegue in genere una biopsia mirata.

Il rischio dell’intervento dipende dalla sede e comprende sanguinamento, infezione, convulsioni e deficit neurologici temporanei o permanenti. Tecniche come neuronavigazione, monitoraggio neurofisiologico, chirurgia da svegli e sostanze fluorescenti possono essere impiegate in casi selezionati per rendere la resezione più precisa e sicura. Una risonanza con contrasto entro circa 24-48 ore dall’intervento consente di valutare il tessuto residuo.

Radioterapia e temozolomide

Negli adulti in condizioni sufficientemente buone, il trattamento standard dopo la chirurgia consiste generalmente nella radioterapia focale associata alla temozolomide, un farmaco chemioterapico assunto per bocca. Dopo una pausa si prosegue, di norma, con sei cicli di temozolomide da sola. Prolungare sistematicamente il trattamento oltre i sei cicli non ha dimostrato un beneficio certo e viene valutato caso per caso.

La radioterapia colpisce la cavità chirurgica, l’eventuale residuo e un margine di tessuto circostante. Può causare stanchezza, perdita temporanea dei capelli nell’area trattata, irritazione della pelle, nausea e transitorio peggioramento dell’edema. A distanza di tempo possono comparire alterazioni cognitive o danni da radiazioni, il cui rischio dipende da dose, volume trattato, età e condizioni del paziente.

La temozolomide può provocare nausea, vomito, stanchezza, stitichezza e riduzione di globuli bianchi e piastrine, con maggiore rischio di infezioni o sanguinamenti. Sono necessari esami del sangue periodici e, durante la fase combinata con radioterapia, può essere indicata una profilassi contro specifiche infezioni. Il farmaco richiede inoltre particolari precauzioni in gravidanza e durante la pianificazione di una gravidanza.

La metilazione di MGMT è associata a una maggiore probabilità di beneficio dalla temozolomide. Nei pazienti giovani o in buone condizioni il farmaco viene comunque generalmente associato alla radioterapia anche quando MGMT non è metilato, mentre questo risultato assume un peso maggiore nella scelta del trattamento per le persone anziane o fragili.

Trattamento nelle persone anziane o fragili

L’età anagrafica, da sola, non basta a scegliere la terapia. Una persona anziana ma autonoma e in buone condizioni può essere candidata alla chemioradioterapia standard o a uno schema di radioterapia più breve associato alla temozolomide.

Quando la fragilità rende difficile affrontare entrambe le cure, la scelta viene guidata anche da MGMT. Nei tumori con MGMT metilato può essere proposta la temozolomide da sola; nei tumori non metilati viene generalmente preferita una radioterapia abbreviata. Se le condizioni sono molto compromesse, le cure rivolte ai sintomi e alla qualità di vita possono offrire un rapporto tra benefici e rischi più favorevole.

Campi elettrici antitumorali

In pazienti selezionati può essere considerato un dispositivo che applica al cuoio capelluto campi elettrici alternati a bassa intensità, noti come Tumor Treating Fields, durante la fase di mantenimento con temozolomide. Le evidenze indicano un possibile prolungamento della sopravvivenza, ma il trattamento richiede di indossare il dispositivo per molte ore al giorno, radere regolarmente il capo e gestire gli elettrodi.

Gli effetti indesiderati più comuni sono irritazione, dolore o lesioni della pelle. Impegno quotidiano, costi, accessibilità e disponibilità nei diversi percorsi sanitari ne limitano l’impiego. Non sostituisce chirurgia, radioterapia o temozolomide e la sua indicazione deve essere discussa con il centro neuro-oncologico.

Trattamento della recidiva

Alla ricomparsa o progressione del tumore non esiste un’unica terapia standard valida per tutti. La scelta dipende dalla sede e dall’estensione della recidiva, dal tempo trascorso dalla radioterapia, dai trattamenti già ricevuti, da MGMT e dalle condizioni neurologiche e generali. Quando possibile, la partecipazione a uno studio clinico rappresenta un’opzione importante.

Una seconda operazione può essere utile se la recidiva è circoscritta e può essere rimossa con un rischio accettabile. Una nuova radioterapia può essere considerata in pazienti selezionati, soprattutto quando la malattia è localizzata, è trascorso un intervallo adeguato dal primo trattamento e le condizioni generali sono buone. Entrambi gli approcci comportano rischi neurologici e richiedono una valutazione specialistica accurata.

Tra i trattamenti farmacologici utilizzabili in casi selezionati figurano nitrosouree come la lomustina, una nuova esposizione alla temozolomide, soprattutto se MGMT è metilato e la precedente risposta è stata duratura, e regorafenib. Quest’ultimo è accessibile in Italia in specifiche condizioni, ma le evidenze complessive non sono univoche e studi più recenti non hanno confermato con certezza il beneficio osservato inizialmente. Può causare reazioni cutanee a mani e piedi, diarrea, stanchezza, ipertensione e problemi epatici e richiede controlli regolari.

Il bevacizumab può ridurre rapidamente l’edema e il bisogno di cortisonici in alcuni pazienti, ma non ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza e non è autorizzato nell’Unione Europea per il glioblastoma. Un eventuale impiego fuori indicazione è riservato a situazioni selezionate e deve tenere conto del rischio di ipertensione, trombosi, sanguinamenti e difficoltà di cicatrizzazione.

Immunoterapia, vaccini, virus oncolitici, terapie cellulari e la maggior parte dei farmaci a bersaglio molecolare non sono trattamenti standard del glioblastoma. Possono essere proposti nell’ambito di studi clinici o, molto raramente, quando il tumore presenta una specifica alterazione molecolare per la quale esiste una terapia validata. Test molecolari più estesi vengono quindi valutati soprattutto nei pazienti in buone condizioni che hanno esaurito le opzioni standard.

Follow-up e pseudoprogressione

Dopo il trattamento vengono programmati visite neurologiche e controlli con risonanza magnetica, inizialmente in genere ogni due o tre mesi, con intervalli adattati all’andamento clinico. Un peggioramento dei sintomi può rendere necessario anticipare l’esame.

Nelle prime 12 settimane dopo la chemioradioterapia la risonanza può mostrare un aumento dell’area che assorbe il contrasto senza che il tumore stia realmente crescendo. Questo fenomeno, chiamato pseudoprogressione, è legato agli effetti del trattamento ed è più frequente nei tumori con MGMT metilato.

L’assenza di nuovi sintomi può favorire l’ipotesi di pseudoprogressione, ma non permette di confermarla: anche le alterazioni da trattamento possono causare disturbi. Nei pazienti clinicamente stabili si può ripetere la risonanza dopo alcune settimane. Risonanza con perfusione o diffusione, spettroscopia, PET con aminoacidi e, più raramente, biopsia possono contribuire alla distinzione, ma nessun singolo esame è sempre conclusivo.

Terapia di supporto

Le cure di supporto iniziano fin dalla diagnosi e servono ad alleviare i sintomi, preservare l’autonomia e sostenere paziente e familiari.

• Il cortisone, in particolare il desametasone, viene utilizzato quando l’edema causa sintomi. Si prescrive alla dose minima efficace e per il minor tempo possibile, riducendolo gradualmente secondo le indicazioni mediche. Un uso prolungato può causare aumento della glicemia, insonnia, irritabilità, debolezza muscolare, infezioni, problemi gastrici e fragilità ossea.
• I farmaci antiepilettici sono indicati dopo una crisi convulsiva. Non sono raccomandati di routine a lungo termine nelle persone che non hanno mai avuto convulsioni, salvo particolari indicazioni nel periodo dell’intervento.
• Fisioterapia, logopedia, terapia occupazionale e riabilitazione cognitiva possono aiutare a recuperare o compensare difficoltà motorie, linguistiche e cognitive.
• Il sostegno psicologico, sociale e palliativo può essere integrato precocemente alle terapie oncologiche. Le cure palliative non significano rinunciare ai trattamenti, ma controllare dolore, stanchezza, nausea, insonnia, ansia e altri problemi che riducono la qualità di vita.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi naturali in grado di eliminare il glioblastoma o sostituire le terapie mediche. Regimi molto restrittivi, compresa la dieta chetogenica non seguita da un’équipe esperta, possono favorire perdita di peso, carenze nutrizionali e interazioni con le cure. Integratori, prodotti erboristici e derivati della cannabis devono essere comunicati al medico perché possono interferire con i farmaci o aumentare sonnolenza e rischio di sanguinamento.

Quando le condizioni lo consentono, sono utili attività fisica adattata, alimentazione sufficiente e varia, regolarità del sonno e mantenimento delle relazioni sociali. Eventuali problemi di deglutizione, perdita di peso o riduzione dell’appetito richiedono una valutazione nutrizionale. Dopo una convulsione o in presenza di deficit neurologici è necessario chiedere al medico indicazioni su guida, lavoro, attività in acqua e uso di macchinari.

Quando rivolgersi subito al medico

È necessario richiedere assistenza urgente in caso di prima convulsione, crisi che dura più di alcuni minuti o crisi ripetute, perdita di coscienza, improvvisa debolezza di un lato del corpo, nuova difficoltà nel parlare, forte peggioramento del mal di testa, vomito ripetuto, marcata sonnolenza o rapido cambiamento del comportamento.

Durante la chemioterapia devono inoltre essere segnalati rapidamente febbre, difficoltà respiratoria, sanguinamenti, comparsa di numerosi lividi, eruzione cutanea importante o peggioramento improvviso delle condizioni generali.

Fonti e bibliografia

• Glioblastoma Multiforme – Tejaswi Kanderi; Vikas Gupta.
• Wikipedia