Glioma cerebrale: cause, sintomi, sopravvivenza e cura

Introduzione

I tumori che originano nel sistema nervoso centrale (SNC) comprendono numerose forme. Una distinzione generale è quella tra:

• tumori gliali, o gliomi;
• tumori non gliali.

I gliomi sono tra i principali tumori del sistema nervoso centrale e comprendono numerosi sottotipi. Il glioblastoma è il glioma maligno più comune nell’adulto, mentre alcune forme circoscritte, come l’astrocitoma pilocitico, hanno spesso una prognosi più favorevole.

Un glioma può influenzare la funzione cerebrale fino a diventare pericoloso per la vita, ma la gravità varia notevolmente in base al tipo molecolare, alla posizione, al grado e alla velocità di crescita.

Le manifestazioni più comuni dei gliomi cerebrali comprendono mal di testa, nausea, vomito, crisi epilettiche e, in alcuni casi, debolezza, difficoltà nel linguaggio o alterazioni dello stato mentale.

Le opzioni di trattamento comprendono chirurgia, radioterapia, chemioterapia e, per sottotipi selezionati, terapie mirate.

Cause

Come per molti tumori, non esiste quasi mai una singola causa identificabile. La maggior parte dei gliomi insorge sporadicamente, senza che sia possibile ricondurla a comportamenti o esposizioni specifiche. Sono tuttavia noti alcuni fattori associati a un aumento del rischio:

• Età: un glioma può comparire a qualsiasi età, ma i diversi sottotipi hanno distribuzioni differenti. Il glioblastoma è più frequente negli adulti anziani, mentre ependimomi, astrocitomi pilocitici e altri gliomi pediatrici interessano più spesso bambini e giovani.
• Esposizione a radiazioni ionizzanti: una precedente radioterapia alla testa rappresenta un fattore di rischio riconosciuto, sebbene raro.
• Familiarità: solo una piccola minoranza dei casi è legata a sindromi genetiche ereditarie. Una consulenza genetica può essere indicata in presenza di più tumori compatibili nella stessa famiglia, diagnosi in età insolitamente giovane o altre caratteristiche suggestive.

Classificazione

La classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità integra l’aspetto del tumore al microscopio con specifiche alterazioni molecolari. Il nome del glioma non dipende quindi soltanto dalla somiglianza con un tipo di cellula gliale.

Tra i principali gliomi diffusi dell’adulto rientrano:

• Astrocitoma con mutazione di IDH: può avere grado 2, 3 o 4. Il grado esprime l’aggressività biologica, ma anche le alterazioni molecolari contribuiscono a definire prognosi e trattamento.
• Oligodendroglioma con mutazione di IDH e codelezione 1p/19q: per formulare questa diagnosi devono essere presenti entrambe le caratteristiche molecolari. Può essere di grado 2 o 3.
• Glioblastoma senza mutazione di IDH: è un glioma diffuso di grado 4, tipico soprattutto dell’età adulta e caratterizzato da crescita aggressiva.

Esistono inoltre gliomi pediatrici diffusi, gliomi circoscritti ed ependimomi, con caratteristiche biologiche e percorsi terapeutici differenti. Per questo motivo la diagnosi completa deve riportare, quando possibile, sia il tipo istologico sia il profilo molecolare.

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Sintomi

Il mal di testa è uno dei possibili sintomi iniziali del glioma, soprattutto quando il tumore o l’edema circostante aumentano la pressione all’interno del cranio. Un mal di testa, tuttavia, è molto più spesso dovuto a cause non tumorali.

Le convulsioni, o crisi epilettiche, sono una manifestazione frequente, in particolare in alcuni gliomi a crescita lenta, e possono derivare dall’irritazione della corteccia cerebrale. Fra gli altri sintomi iniziali sono stati descritti:

• sensazioni di formicolio;
• debolezza;
• difficoltà a camminare;
• raramente, uno stato comatoso dovuto a un’emorragia, a un marcato aumento della pressione intracranica o ad altre complicanze acute.

Altri sintomi correlati all’effetto della massa tumorale o dell’edema includono:

• nausea;
• vomito;
• disturbi della vista.

A seconda della posizione si possono poi osservare ulteriori sintomi, ad esempio:

• i tumori del lobo frontale possono presentarsi con cambiamenti del comportamento o della personalità;
• i tumori che interessano le aree cerebrali del linguaggio possono causare difficoltà nel parlare o nel comprendere le parole.

Sopravvivenza e complicazioni

La prognosi dei gliomi dipende da diversi fattori, tra cui:

• età e condizioni generali del paziente;
• eventuali altre malattie presenti;
• tipo molecolare, grado e posizione del tumore;
• sviluppo di complicazioni come idrocefalo, edema, aumento della pressione intracranica o erniazione cerebrale;
• risposta alla radioterapia e ai trattamenti farmacologici;
• entità della resezione chirurgica ottenibile senza provocare danni neurologici inaccettabili.

Non esiste una percentuale di sopravvivenza valida per tutti i gliomi. Le statistiche basate soltanto sui vecchi nomi istologici possono essere fuorvianti, perché oggi tumori apparentemente simili vengono distinti in base al profilo molecolare. Anche i dati generali riportati da fonti come cancer.org descrivono gruppi di pazienti e non permettono di prevedere l’evoluzione del singolo caso.

I gliomi raramente producono metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale. Il problema principale è rappresentato dalla crescita locale, dall’infiltrazione del tessuto cerebrale e, in alcuni sottotipi, dalla diffusione attraverso il liquido cerebrospinale.

Diagnosi

La diagnosi inizia dalla raccolta dei sintomi e della storia clinica. Il medico valuta modalità e tempi di comparsa dei disturbi, eventuali crisi epilettiche, precedenti tumori, terapie radianti, farmaci assunti e presenza di malattie oncologiche o sindromi genetiche in famiglia.

L’esame neurologico verifica forza, sensibilità, coordinazione, equilibrio, riflessi, vista, linguaggio, memoria e stato mentale. Il risultato può essere normale, soprattutto nelle fasi iniziali, oppure mostrare deficit collegati alla sede del tumore. Una prima crisi epilettica, un deficit neurologico improvviso o progressivo, vomito persistente associato a cefalea e alterazioni dello stato di coscienza richiedono una valutazione medica urgente.

Esami di imaging

La risonanza magnetica dell’encefalo, eseguita generalmente prima e dopo mezzo di contrasto, è l’esame di riferimento. Permette di valutare sede, dimensioni, infiltrazione, edema e rapporto con aree cerebrali importanti. Le sequenze avanzate, come perfusione, diffusione o spettroscopia, possono essere utili in casi selezionati, ma non sostituiscono l’analisi del tessuto.

La tomografia computerizzata, o TC, è particolarmente utile nelle urgenze, per individuare rapidamente emorragie, idrocefalo o marcato effetto massa. Può essere impiegata anche quando la risonanza è controindicata o non immediatamente disponibile, ma offre generalmente meno informazioni per caratterizzare un glioma.

Se le immagini non permettono di distinguere con sicurezza un tumore primitivo del cervello da una metastasi, possono essere richiesti esami mirati ad altri organi. La scelta dipende dalla storia clinica e dall’aspetto radiologico: una radiografia del torace isolata non rappresenta un accertamento di routine sufficiente per tutti i pazienti, neppure quando esiste un rischio di tumore al polmone.

La PET con traccianti specifici per il metabolismo degli aminoacidi può aiutare, in centri esperti e in situazioni selezionate, a scegliere il punto della biopsia o a distinguere una recidiva dagli effetti della terapia. Non è necessaria in tutti i casi. La risonanza della colonna e l’esame del liquido cerebrospinale sono riservati ai tumori che possono diffondersi lungo le vie liquorali o alla presenza di sintomi compatibili; la puntura lombare non è un esame di routine e può essere pericolosa in caso di pressione intracranica elevata.

Biopsia e diagnosi molecolare

Quando è possibile operare in sicurezza, l’asportazione chirurgica permette sia di trattare il tumore sia di ottenere il tessuto necessario alla diagnosi. Se la resezione comporterebbe un rischio neurologico eccessivo, può essere eseguita una biopsia stereotassica: attraverso un piccolo foro nel cranio viene introdotto un ago guidato dalle immagini, in modo da prelevare uno o più campioni.

L’esame anatomopatologico stabilisce il tipo e il grado del tumore. L’analisi molecolare ricerca alterazioni indispensabili per la classificazione, tra cui le mutazioni di IDH e, quando pertinente, la codelezione dei cromosomi 1p e 19q. Altri marcatori vengono scelti in base al tipo di glioma sospettato.

Nel glioblastoma viene normalmente valutata anche la metilazione del promotore del gene MGMT. Questo marcatore non identifica da solo il tumore, ma aiuta a stimare la probabilità di beneficio dalla temozolomide, soprattutto nelle persone anziane o fragili per le quali occorre scegliere tra diversi schemi terapeutici.

Esami genetici più estesi possono essere indicati in tumori rari, nei pazienti giovani, alla recidiva o quando si cerca un bersaglio per una terapia specifica. Non tutte le alterazioni individuate corrispondono però a un farmaco efficace o disponibile.

Dopo l’intervento viene generalmente eseguita in tempi brevi una nuova risonanza, utile a misurare il residuo tumorale e a riconoscere eventuali complicanze. La diagnosi e il piano di cura dovrebbero essere discussi da un gruppo multidisciplinare con competenze in neurochirurgia, neuroradiologia, anatomia patologica, neurologia, oncologia medica e radioterapia. Nei bambini è necessario il coinvolgimento di un centro di neuro-oncologia pediatrica.

Cura

Gli obiettivi della cura sono controllare il tumore il più a lungo possibile, preservare le funzioni neurologiche e cognitive, ridurre i sintomi e mantenere la migliore qualità di vita raggiungibile. Il trattamento viene personalizzato in base alla diagnosi molecolare, al grado, alla posizione e alle dimensioni del glioma, oltre che all’età, alle condizioni generali e alle preferenze del paziente.

Le principali opzioni sono chirurgia, radioterapia e farmaci antitumorali. Alcuni gliomi richiedono una combinazione immediata di questi approcci; per altri, dopo l’intervento, può essere appropriato un periodo di sorveglianza con risonanze programmate. Le indicazioni seguenti riguardano soprattutto i gliomi diffusi dell’adulto: i tumori pediatrici seguono protocolli differenti.

Chirurgia

Quando praticabile, il primo trattamento consiste nella massima resezione sicura, cioè nell’asportazione della maggiore quantità possibile di tumore senza provocare un danno neurologico inaccettabile. Una resezione più ampia può migliorare il controllo della malattia e fornisce tessuto sufficiente per una diagnosi molecolare completa, ma l’estensione dell’intervento non deve prevalere sulla conservazione delle funzioni essenziali.

Per i tumori vicini alle aree del linguaggio, del movimento o ad altre strutture delicate possono essere utilizzati mappaggio cerebrale, monitoraggio neurofisiologico, neuronavigazione e, in casi selezionati, chirurgia da svegli o sostanze fluorescenti che aiutano a riconoscere il tessuto tumorale.

I possibili rischi comprendono emorragia, infezione, crisi epilettiche e deficit neurologici temporanei o permanenti. Quando l’asportazione non è sicura, la biopsia può essere l’opzione più appropriata. Anche un glioma apparentemente rimosso del tutto può lasciare cellule infiltranti non visibili, per cui l’intervento non elimina sempre il rischio di recidiva.

Radioterapia e chemioterapia

La radioterapia viene indirizzata sul tumore e su un margine di tessuto circostante. Può rallentare la crescita e ridurre il rischio di recidiva, ma può causare stanchezza, perdita temporanea dei capelli nell’area trattata, irritazione cutanea, nausea o aumento transitorio dell’edema. Gli effetti tardivi, tra cui alterazioni cognitive, vascolari o ormonali, dipendono dalla dose, dalla sede irradiata, dall’età e dalla sopravvivenza a lungo termine.

La temozolomide è la chemioterapia di riferimento per il glioblastoma di nuova diagnosi nelle persone in condizioni adeguate. Viene generalmente somministrata durante la radioterapia e poi, da sola, in cicli successivi. I principali effetti indesiderati sono nausea, stanchezza e riduzione di globuli bianchi e piastrine, con conseguente aumento del rischio di infezioni o sanguinamenti. Sono quindi necessari esami del sangue regolari e, in alcune fasi della cura, una profilassi contro specifiche infezioni.

Nel glioblastoma delle persone anziane o fragili possono essere scelti schemi di radioterapia più brevi, radioterapia associata a temozolomide oppure, in casi selezionati, una sola delle due terapie. La decisione dipende dalle condizioni generali, dalle priorità del paziente e dalla metilazione di MGMT, che rende più probabile una risposta alla temozolomide.

Negli oligodendrogliomi con mutazione di IDH e codelezione 1p/19q, quando è indicato un trattamento dopo la chirurgia, la combinazione con le migliori evidenze a lungo termine comprende radioterapia e chemioterapia PCV, formata da procarbazina, lomustina e vincristina. Può però causare soppressione del midollo osseo, nausea, stanchezza e neuropatia; in base a tollerabilità, età e condizioni cliniche può essere valutata la temozolomide come alternativa.

Negli astrocitomi con mutazione di IDH la scelta dipende dal grado e dal rischio di progressione. Alcuni tumori di grado 2 completamente o ampiamente asportati possono essere inizialmente controllati con risonanze periodiche. Nei casi a rischio più elevato si ricorre a radioterapia e chemioterapia; negli astrocitomi di grado 3 è spesso indicata la radioterapia seguita da temozolomide. Le forme di grado 4 richiedono generalmente un trattamento combinato simile a quello usato per i gliomi più aggressivi.

Terapie mirate e altri trattamenti

Le terapie mirate agiscono su una specifica alterazione delle cellule tumorali e sono utilizzabili soltanto quando il relativo bersaglio è presente. Vorasidenib, un inibitore delle proteine IDH mutate, è un’opzione per adulti e adolescenti selezionati con astrocitoma o oligodendroglioma di grado 2, prevalentemente non captante contrasto, già sottoposti a chirurgia e senza necessità immediata di radioterapia o chemioterapia. Può ritardare la progressione e il ricorso a trattamenti più intensivi, ma non è adatto a tutti i gliomi. Richiede controlli della funzionalità epatica perché può aumentare gli enzimi del fegato; sono inoltre necessarie precauzioni in gravidanza e rispetto alle interazioni con altri farmaci.

Altre alterazioni molecolari rare possono rendere disponibili farmaci mirati, soprattutto in alcuni gliomi pediatrici o dopo l’esaurimento delle terapie standard. La loro utilità deve essere valutata da un centro specializzato: la sola presenza di una mutazione non garantisce che il trattamento funzioni.

I dispositivi che producono campi elettrici alternati, noti come Tumor Treating Fields, possono essere proposti in centri selezionati ad alcuni adulti con glioblastoma di nuova diagnosi, insieme alla temozolomide di mantenimento. Richiedono la rasatura del cuoio capelluto e l’uso prolungato quotidiano di elettrodi, possono provocare irritazioni cutanee e comportano un impegno pratico rilevante. Indicazioni, accesso e reale sostenibilità devono essere discussi individualmente.

L’anticorpo monoclonale bevacizumab e altre terapie antiangiogeniche non rappresentano un trattamento standard iniziale del glioblastoma nell’Unione Europea. In particolari situazioni di recidiva possono essere valutati in centri specialistici per ridurre edema e sintomi, ma non hanno dimostrato un chiaro prolungamento della sopravvivenza e possono causare ipertensione, sanguinamenti, trombosi e problemi di cicatrizzazione.

L’immunoterapia non è attualmente una cura standard per i comuni gliomi diffusi e dovrebbe essere impiegata soltanto in presenza di indicazioni molecolari particolari o nell’ambito di studi clinici.

Gestione dei sintomi

I corticosteroidi, in particolare il desametasone, possono ridurre rapidamente l’edema e migliorare mal di testa, nausea o deficit neurologici. Non sono necessari di routine in assenza di sintomi e devono essere usati alla dose minima efficace per il minor tempo possibile. Un trattamento prolungato può causare insonnia, aumento della glicemia, infezioni, debolezza muscolare, disturbi dell’umore e fragilità ossea; la sospensione deve essere graduale e concordata con il medico.

Dopo una crisi epilettica vengono prescritti farmaci antiepilettici scelti tenendo conto delle possibili interazioni con le terapie oncologiche. Nelle persone che non hanno mai avuto crisi, l’uso preventivo prolungato non è generalmente raccomandato, salvo situazioni perioperatorie o cliniche particolari.

Fisioterapia, logopedia, terapia occupazionale e riabilitazione neuropsicologica possono aiutare a recuperare o compensare difficoltà motorie, linguistiche e cognitive. Il supporto psicologico e le cure palliative possono essere integrati in qualsiasi fase per controllare sintomi, stanchezza e disagio emotivo; non sono riservati esclusivamente agli ultimi periodi di vita.

Recidiva e follow-up

Il controllo avviene con visite neurologiche e risonanze magnetiche programmate a intervalli stabiliti in base al tipo di glioma, alla terapia ricevuta e all’andamento clinico. Nelle prime settimane o nei primi mesi dopo chemio-radioterapia le immagini possono mostrare una pseudoprogressione, cioè alterazioni dovute al trattamento che imitano una crescita del tumore. Per questo motivo una singola risonanza dubbia non è sempre sufficiente per dichiarare una recidiva.

In caso di progressione possono essere valutati un nuovo intervento, una seconda radioterapia in un’area limitata, chemioterapia, terapie mirate o uno studio clinico. La scelta dipende dalla sede e dall’estensione della recidiva, dai trattamenti già ricevuti, dal profilo molecolare e dalle condizioni del paziente. Non esiste una terapia di seconda linea adatta a tutti.

È necessario contattare rapidamente il medico in presenza di una nuova crisi epilettica, peggioramento della forza o del linguaggio, crescente sonnolenza, confusione, vomito ripetuto, mal di testa rapidamente ingravescente, febbre durante la chemioterapia o comparsa di lividi e sanguinamenti insoliti.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi naturali capaci di eliminare un glioma. È utile seguire un’alimentazione equilibrata, mantenere un’attività fisica adattata alle proprie capacità e curare sonno e riabilitazione. L’esercizio deve essere concordato con il team curante in presenza di crisi epilettiche, problemi di equilibrio o deficit motori.

Integratori, prodotti erboristici e diete molto restrittive possono interferire con chemioterapia, corticosteroidi e farmaci antiepilettici o favorire malnutrizione. Prima di assumerli è quindi opportuno parlarne con l’oncologo o il neurologo. Queste misure possono sostenere il benessere generale, ma non sostituiscono la chirurgia, la radioterapia, i farmaci necessari o i controlli specialistici.

Fonti e bibliografia

• Gliomas – Fassil B. Mesfin; Mohammed A. Al-Dhahir.