Introduzione
Le mucolipidosi sono un gruppo di malattie metaboliche ereditarie che influenzano la capacità dell’organismo di smaltire regolarmente le sostanze di rifiuto od in eccesso all’interno della cellula; quando quantità eccessive di carboidrati e derivati dei grassi si accumulano nelle cellule, i danni che ne derivano si manifestano in forma di sintomi che vanno da lievi difficoltà di apprendimento a gravi disturbi intellettivi e deformità scheletriche.
I sintomi della mucolipidosi possono essere congeniti, ovvero presenti fin dalla nascita, oppure presentarsi in seguito, nella prima infanzia o nell’adolescenza; in genere l’esordio è caratterizzato da disturbi della vista e ritardi nello sviluppo, che purtroppo sfociano in disabilità cognitive, un rallentamento nel raggiungimento delle normali tappe dello sviluppo e, in molti casi, la condizione ha infine esito fatale.
Cause
Le mucolipidosi rientrano nel più ampio gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale, perché implicano un accumulo di sostanze nei lisosomi, organuli presenti all’interno della cellula che svolgono anche il ruolo di raccolta di carboidrati e lipidi con l’obiettivo di degradarli in molecole più piccole e maneggiabili, che possano così rientrare nei diversi processi metabolici. Questo è possibile perché i lisosomi contengono proteine specializzate (enzimi) che velocizzano reazioni chimiche specifiche, in questo caso quelle necessarie alla scomposizione di carboidrati e lipidi.
Shutterstock/Designua
La malattia ha origine genetica, i pazienti affetti nascono con un difetto nel proprio DNA responsabile di una produzione insufficiente di enzimi, oppure quantità adeguate ma mal-funzionanti.
Prive di un’adeguata capacità di elaborazione e smaltimento, le molecole si accumulano inevitabilmente nelle cellule di vari tessuti del corpo, causando infine lesioni agli organi; nei pazienti affetti da mucolipidosi in particolare si osservano danni a livello di:
- tessuto nervoso,
- fegato
- muscoli,
- midollo osseo.
Le reazioni biochimiche svolte dai lisosomi sono costituite da numerosi passaggi, ciascuno regolato da un diverso enzima per un totale di qualche decina, ciascuno responsabile di una funzione altamente specializzata, quindi i sintomi specifici dipendono in ultima analisi da quale sia il passaggio effettivamente difettoso. In questo senso è possibile distinguere 4 diverse forme di mucolipidosi, ciascuno caratterizzato da una diversa alterazione (vedere paragrafo dei sintomi).
Ereditarietà
Le mucolipidosi sono ereditate con modalità autosomica recessiva, si verificano cioè solo quando un bambino eredita due copie del gene difettoso, una da ciascun genitore. Quando entrambi i genitori sono portatori di un gene difettoso, ciascuno dei loro figli ha
- una possibilità su quattro di sviluppare la malattia
- una possibilità su due di ereditare solo una copia del gene difettoso (e diventare quindi portatore sano, ovvero senza sintomi ma in grado di trasmettere il difetto ai propri figli),
- una possibilità su quattro di possedere due copie corrette.
Sintomi
Mucolipidosi di tipo I
La mucolipidosi di tipo I, o sialidosi, deriva da una carenza di uno degli enzimi digestivi noti come sialidasi, il cui ruolo consiste nella rimozione di una particolare forma di acido sialico (una molecola simile allo zucchero) dai complessi zucchero-proteine (denominati glicoproteine).
Quando l’enzima è carente piccole catene si accumulano nei neuroni, nel midollo osseo e in varie cellule responsabili della difesa dell’organismo dalle infezioni.
I sintomi sono presenti fin dalla nascita o fanno la loro comparsa entro il primo anno di vita.
In molti bambini già dopo il parto si nota un gonfiore eccessivo in tutto il corpo, oltre a caratteristiche somatiche peculiari come palpebre gonfie, ingrossamento delle gengive e dimensioni eccessive della lingua (macroglossia). Sono comuni anche le malformazioni scheletriche come la lussazione dell’anca.
I bambini spesso sviluppano improvvise contrazioni muscolari involontarie (mioclonie) e presentano macchie rosse negli occhi (definita macchia rosso ciliegia); non sono in grado di coordinare i movimenti volontari (atassia) e possono sviluppare tremori, disturbi della vista e convulsioni.
Mancano di tono muscolare (ipotonia) e soffrono di ritardi mentali gravi, mancata crescita e infezioni respiratorie ricorrenti.
Gli esami mostrano un ingrossamento anormale del fegato e della milza, oltre ad un severo gonfiore addominale.
La prognosi è infausta, perché la maggior parte dei bambini con mucolipidosi di tipo I non supera l’anno di età.
Le mucolipidosi di tipo I sono praticamente scomparse dalle diagnosi cliniche, rientrando nella classificazione delle cosiddette sialidosi; in quest’ottica la malattia viene indicata come sialidosi di tipo II.
Una forma più rara di sialidosi – la sialidosi di tipo I, che si verifica nei bambini e negli adolescenti, è spesso indicata come la forma giovanile del disturbo. I bambini di solito iniziano a mostrare i sintomi durante la seconda decade di vita e mioclono (brevi contrazioni muscolari involontarie) e macule rosso ciliegia nella retina rimangono tipicamente i sintomi iniziali.
Mucolipidosi di tipo II e III
Le mucolipidosi di tipo II e III derivano dalla carenza dell’enzima N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasi. Proprio come succede ai bagagli in aeroporto, contrassegnati per essere spediti verso a destinazione corretta, anche gli enzimi sono spesso “contrassegnati”.
In questo caso specifico l’enzima carente dovrebbe etichettare altri enzimi in modo che possano avviare i necessari processi metabolici nella cellula, ma poiché questo passaggio viene meno, anche i meccanismi di scomposizione delle sostanze sono interrotti.
Nel caso della mucolipidosi di tipo II carboidrati, lipidi e proteine si accumulano in masse note come corpi di inclusione, visibili anche al microscopio (esame che quindi consente la diagnosi della malattia); si tratta di una forma particolarmente grave di mucolipidosi (che assomiglia peraltro ad una delle mucopolisaccaridosi, al sindrome di Hurler), caratterizzata da:
- sviluppo scheletrico anormale,
- tratti del viso grossolani
- e movimenti articolari limitati,
che possono essere presenti sin dalla nascita.
I bambini affetti mostrano spesso anche l’ingrossamento di alcuni organi, come il fegato o la milza, e talvolta anche delle valvole cardiache; si manifesta un ritardo della crescita (fino allo sviluppo di nanismo) e dello sviluppo, che colpisce anche la sfera cognitiva. Sono spesso afflitti da infezioni ricorrenti del tratto respiratorio, tra cui polmonite, otite media (infezioni dell’orecchio medio) e bronchite.
La morte sopraggiunge in genere prima del settimo anno di vita, spesso a causa di insufficienza cardiaca congestizia o infezioni ricorrenti del tratto respiratorio.
Al contrario i sintomi della mucolipidosi di tipo III spesso non vengono notati fino ad un’età di 3-5 anni; si tratta di una delle forme di malattia più lievi, che produce sintomi meno gravi e che progredisce più lentamente rispetto al tipo II, probabilmente perché l’enzima carente mantiene parte della sua attività, determinando un minore accumulo di carboidrati, lipidi e proteine nei corpi di inclusione.
Se presenti, i problemi cognitivi sono al più considerati lievi, sono tuttavia presenti anomalie scheletriche, caratteristiche facciali tipiche, altezza ridotta e difficoltà visive.
Alcuni pazienti sopravvivono fino alla loro quarta o quinta decade di vita.
Mucolipidosi di tipo IV
La mucolipidosi di tipo IV è causata da alterazioni a carico di una proteina che si ritiene sia coinvolta nel movimento di molecole (come il calcio) attraverso le membrane cellulari.
La maggior parte dei pazienti presenta ritardi nello sviluppo in termini di movimento e coordinazione, annebbiamento della cornea ed una vista gravemente ridotta. Mostrano in genere un’andatura instabile, con gravi difficoltà di deambulazione; anche il linguaggio è spesso gravemente compromesso, tuttavia sono stati descritti casi in cui i sintomi sono più lievi.
Altra caratteristica clinica peculiare è una drastica riduzione della secrezione di acido da parte dello stomaco, che provoca un aumento di un ormone chiamato gastrina nel sangue con ulteriori complicazioni metaboliche.
Diagnosi
La diagnosi di mucolipidosi si basa sull’osservazione dei sintomi, sulla raccolta di informazioni relative ad esempio alla storia clinica (anche familiare) ed alcuni test di laboratorio.
La diagnosi di mucolipidosi di tipo I, II e III può essere confermata da un esame del sangue che misura l’attività enzimatica nei globuli bianchi del paziente (livelli di attività inferiori al normale indicano carenze enzimatiche specifiche).
Un altro approccio per confermare la diagnosi richiede la biopsia cutanea: un piccolo campione di pelle viene prelevato dal paziente, pretrattato in laboratorio e poi analizzato misurando l’attività di un particolare enzima.
Il tipo IV viene sospettato in caso di rilevazione al microscopio di numerose inclusioni nelle cellule raccolte mediante tampone congiuntivale (occhio) ed un livello di gastrina nel sangue particolarmente elevato.
Sono infine disponibili test genetici utilizzabili anche prima del parto, utile soprattutto nel caso di genitori che siano consapevoli di essere portatori sani della malattia.
Mucolipidosi o mucopolisaccaridosi
Le mucolipidosi sono simili a un altro gruppo di malattie da accumulo lisosomiale note come mucopolisaccaridosi; sebbene entrambe le condizioni si manifestino con sintomi simili e siano causate da difetti enzimatici, le mucopolisaccaridosi hanno come esito finale un eccesso di zuccheri (noti come mucopolisaccaridi) nelle urine, non presenti nei pazienti affetti da mucolipidosi.
Un esame delle urine permette quindi di distinguere facilmente le due condizioni.
Cura
Purtroppo non esistono ad oggi cure o terapie specifiche per la mucolipidosi, i trattamenti sono quindi rivolti alla gestione dei sintomi e alla fornitura di cure di supporto al bambino.
Per i pazienti con opacizzazione della cornea è possibile ricorrere ad un intervento chirurgico per rimuovere il sottile strato sopra l’occhio, tuttavia il miglioramento potrebbe essere solo temporaneo. Fisioterapia e terapia occupazionale possono essere utili ai bambini con ritardi motori, mentre le difficoltà del linguaggio sono affrontate con la logopedia.
In molti casi è infine necessario procedere a specifiche integrazioni, ad esempio i bambini a rischio di ritardi della crescita potrebbero necessitare di ferro e vitamina B12.
