Introduzione
L’atassia di Friedreich è una rara malattia ereditaria che causa danni progressivi al sistema nervoso e conseguenti problemi di movimento; esordisce in genere nell’infanzia, inducendo la comparsa di una ridotta coordinazione muscolare (atassia) che peggiora nel tempo.
I nervi periferici trasportano informazioni dal cervello al corpo e dal corpo al cervello, ad esempio
- iniziando un passo per raggiungere un posto diverso (dal cervello ai muscoli delle gambe),
- oppure informando il cervello della sensazione di dolore quando si cammina a piedi nudi su un oggetto appuntito (dalla periferia del corpo al cervello).
Nell’atassia di Friedreich le fibre nervose del midollo spinale e dei nervi periferici degenerano, diventando più sottili. Sono coinvolte anche strutture e vie nervose collegate al cervelletto, che coordinano l’equilibrio e il movimento.
L’insieme di queste lesioni si manifesta in forma di movimenti goffi e instabili, oltre che di funzioni sensoriali compromesse.
Il disturbo, che prende il nome da Nikolaus Friedreich, un medico tedesco che descrisse la condizione negli anni ’60 dell’Ottocento, causa anche problemi al cuore, presenti in circa due terzi degli individui affetti, e alla colonna vertebrale, oltre che il diabete in un certo numero di casi. In genere non compromette l’intelligenza, anche se in alcuni pazienti possono essere presenti difficoltà più lievi, per esempio nella velocità di elaborazione delle informazioni, nell’attenzione o nella pianificazione.
La malattia è causata da un difetto (mutazione) nel DNA, in particolare a livello del gene FXN, responsabile della produzione di una proteina chiamata fratassina. Solo i soggetti che ereditano due copie difettose del gene, una da ciascun genitore, svilupperanno la malattia.
La velocità di progressione varia da persona a persona, ma generalmente, entro 10-20 anni dalla comparsa dei primi sintomi il paziente si trova costretto alla sedia a rotelle, con ulteriori peggioramenti nelle fasi successive.
L’atassia di Friedreich può ridurre l’aspettativa di vita, soprattutto nelle forme più severe, e le complicanze cardiache rappresentano una delle principali cause di morte. La prognosi è tuttavia molto variabile e le persone con esordio più tardivo o malattia meno grave possono vivere fino all’età avanzata.
Cause
Sebbene rara, l’atassia di Friedreich è la forma di atassia ereditaria più comune in Europa, Medio Oriente, Asia meridionale (subcontinente indiano) e Nord Africa, interessando circa un soggetto ogni 40000.
Trasmissione ereditaria
Un gene è una porzione di DNA (codice genetico) responsabile della produzione di una specifica proteina (benché sia una definizione non perfettamente corretta, ma sufficiente a comprendere quanto segue).
Ogni essere umano possiede due copie di ogni gene, una copia ereditata da ciascun genitore. I pazienti affetti da atassia di Friedreich hanno ereditato due copie difettose del gene FXN, mentre i soggetti che ne ereditano un’unica copia sono definiti portatori e in genere non sviluppano sintomi, ma possono trasmettere l’alterazione genetica ai figli. Tecnicamente la malattia è quindi una condizione autosomica recessiva:
- Se un individuo riceve un gene normale e un gene difettoso sarà portatore sano e non mostrerà sintomi.
- Il rischio che due genitori portatori sani (e probabilmente inconsapevoli) trasmettano entrambi il gene difettoso e abbiano un figlio affetto è del 25% per ogni gravidanza.
- La possibilità di avere un figlio portatore sano come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza.
- La possibilità che un bambino riceva geni normali da entrambi i genitori e sia geneticamente normale per quella particolare condizione è del 25%.
Il rischio è lo stesso sia per i maschi che per le femmine.
Fratassina
Rappresentazione grafica della proteina fratassina (Shutterstock/StudioMolekuul)
Il gene FXN contiene le istruzioni per la produzione di una proteina chiamata fratassina, che normalmente si trova nei mitocondri, una sorta di centrale energetica della cellula. Senza un livello adeguato di fratassina alcune cellule del corpo, in particolare quelle dei nervi periferici, del midollo spinale, del cervello e del muscolo cardiaco, sviluppano alterazioni del metabolismo del ferro, della produzione di energia e della risposta allo stress ossidativo.
Nella versione normale del gene, una sequenza di triplette di DNA (guanina-adenina-adenina) viene ripetuta tra 7 e 22 volte, mentre nel gene difettoso la ripetizione GAA si verifica più e più volte, centinaia, anche fino a mille volte e più. Quest’anomalia riduce notevolmente la quantità di fratassina prodotta dalla cellula.
L’esordio precoce e la gravità della malattia possono essere correlati al numero di ripetizioni GAA presenti, ma questa relazione non consente di prevedere con precisione l’andamento nel singolo paziente.
Sintomi
I sintomi in genere iniziano tra i 5 e i 15 anni, talvolta in età adulta (in circa il 15% dei pazienti dopo i 25 anni).
Il sintomo neurologico d’esordio è solitamente la difficoltà a camminare e uno scarso equilibrio (spesso descritto come stordimento o addirittura andatura da ubriaco). Un altro segno precoce della malattia consiste in un’alterazione della capacità di parola: il linguaggio diviene progressivamente lento e confuso (disartria), esitante e a scatti.
La difficoltà a coordinare il movimento (atassia) può comunque interessare tutti i muscoli, peggiorando gradualmente ed arrivando ad interessare lentamente anche braccia e tronco (busto).
Con l’aumentare della debolezza muscolare una parte dei pazienti sviluppa un aumento del tono muscolare (spasticità) e fino a due terzi dei soggetti sviluppano scoliosi (una curvatura anomala della colonna vertebrale verso un lato), che nei casi più importanti può richiedere un intervento chirurgico di correzione. La maggior parte delle persone colpite sviluppa anche difficoltà a deglutire, a causa delle criticità nella coordinazione muscolare di lingua e gola.
Oltre ai disturbi del movimento si manifesta spesso una perdita di sensibilità alle braccia e alle gambe, che può diffondersi ad altre parti del corpo. Altri sintomi comprendono la perdita dei riflessi, specialmente a livello di ginocchia e caviglie, ed in fase avanzata anche perdita dell’udito e della vista, palpitazioni cardiache e mancanza di respiro, questi ultimi espressione di varie forme di malattie cardiache che spesso accompagnano l’atassia di Friedreich, come
- l’ispessimento del muscolo cardiaco (cardiomiopatia ipertrofica),
- la formazione di materiale fibroso nei muscoli del cuore (fibrosi miocardica)
- e l’insufficienza cardiaca.
Sono purtroppo comuni anche anomalie del ritmo cardiaco, ad esempio in forma di tachicardia (battito accelerato) e una ridotta conduzione degli impulsi cardiaci all’interno del cuore (blocco cardiaco).
Circa un paziente su due sviluppa intolleranza ai carboidrati e fino al 30% diabete.
Più in generale viene infine lamentata un’eccessiva affaticabilità, necessità di riposo e più tempo del normale per riprendersi da malattie comuni come raffreddore e influenza.
Diagnosi
La diagnosi viene in genere coordinata da un neurologo, preferibilmente presso un centro con esperienza nelle atassie ereditarie. Non esiste un singolo segno clinico sufficiente a riconoscere la malattia: il sospetto nasce dall’insieme dei sintomi, dall’esame neurologico e viene confermato dall’analisi genetica.
Valutazione clinica
Il medico ricostruisce l’età e le modalità di comparsa dei disturbi, la loro progressione, gli eventuali problemi cardiaci, il diabete e la presenza di casi simili in famiglia. L’assenza di una storia familiare nota non esclude la malattia, perché i genitori portatori sono generalmente sani.
L’esame neurologico valuta in particolare:
- equilibrio, andatura e coordinazione di gambe, braccia e tronco;
- linguaggio e deglutizione;
- forza, tono muscolare e riflessi;
- sensibilità al tatto, alle vibrazioni e alla posizione delle articolazioni;
- movimenti degli occhi, vista e udito;
- presenza di scoliosi, piede cavo o altre deformità.
Un esordio improvviso o un peggioramento nell’arco di giorni o settimane non è tipico dell’atassia di Friedreich e richiede una valutazione tempestiva per cercare altre cause, alcune delle quali possono essere curabili.
Test genetico
La conferma si ottiene dimostrando due alterazioni patogene del gene FXN, una su ciascuna copia del gene. Il primo esame è normalmente un test mirato alla ricerca dell’espansione delle triplette GAA, responsabile della grande maggioranza dei casi.
Se viene trovata una sola espansione, ma il quadro clinico rimane compatibile, il laboratorio deve cercare sull’altra copia del gene varianti più rare, comprese piccole mutazioni e delezioni. Se il test di FXN è negativo o non conclusivo, lo specialista può richiedere un pannello genetico più ampio per altre forme di atassia. Il semplice sequenziamento dell’esoma non rileva in modo affidabile l’espansione GAA, a meno che non vengano utilizzate tecniche specificamente validate.
Una consulenza genetica aiuta il paziente e la famiglia a comprendere il risultato, il rischio per fratelli e futuri figli e le eventuali possibilità di test per i familiari. Una variante genetica di significato incerto, da sola, non conferma la diagnosi.
Altri accertamenti
Gli altri esami non sostituiscono il test genetico, ma servono a valutare gli organi coinvolti o a escludere malattie con sintomi simili:
- Studi di conduzione nervosa ed elettromiografia: possono documentare la neuropatia, ma non sono indispensabili in ogni paziente con diagnosi genetica chiara.
- Imaging: la risonanza magnetica del cervello e del midollo può essere normale nelle fasi iniziali e non conferma da sola la malattia. È utile soprattutto per escludere altre cause di atassia. La TAC viene riservata a situazioni selezionate, per esempio quando la risonanza non è eseguibile.
- Esami del sangue: vengono controllati glucosio ed emoglobina glicata per individuare diabete o iperglicemia. In base al quadro clinico possono essere misurati anche vitamina E, vitamina B12, funzionalità tiroidea e altri parametri utili a escludere forme di atassia trattabili. Nell’atassia da carenza di vitamina E i livelli sono bassi, non elevati.
- Valutazione cardiologica: alla diagnosi sono raccomandati elettrocardiogramma, per analizzare l’attività elettrica e il ritmo del battito cardiaco, ed ecocardiogramma, per studiare struttura e funzione del cuore. In caso di sintomi o risultati anomali possono essere indicati Holter, risonanza cardiaca o altri accertamenti.
Dopo la conferma genetica è inoltre opportuno valutare deglutizione, nutrizione, scoliosi, mobilità, udito, vista e autonomia nelle attività quotidiane. Questi controlli permettono di impostare precocemente il trattamento e costituiscono il punto di partenza per il follow-up.
Cura
Non esiste ancora una cura capace di eliminare la causa genetica dell’atassia di Friedreich. Gli obiettivi del trattamento sono rallentare per quanto possibile la progressione, preservare autonomia e comunicazione, prevenire le cadute e trattare tempestivamente le complicanze cardiache, metaboliche, ortopediche, respiratorie e nutrizionali.
La presa in carico deve essere personalizzata e multidisciplinare. Può coinvolgere neurologo, cardiologo, fisiatra, fisioterapista, terapista occupazionale, ortopedico, endocrinologo, logopedista, dietista, pneumologo, audiologo, oculista, genetista e professionisti della salute mentale.
Omaveloxolone
L’omaveloxolone è un trattamento specifico autorizzato per adulti e adolescenti dai 16 anni in su. In Italia è disponibile attraverso centri autorizzati ed è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale per l’indicazione prevista.
Il farmaco agisce su una via cellulare coinvolta nella risposta allo stress ossidativo. Gli studi disponibili indicano un beneficio moderato sulla funzione neurologica e suggeriscono che possa rallentare la progressione, ma non guarisce la malattia, non ripristina le funzioni già perdute e la risposta può variare. Le informazioni nelle persone con malattia molto avanzata, grave cardiopatia o diabete complesso sono più limitate.
La terapia deve essere avviata e controllata da uno specialista. Prima e durante il trattamento vengono monitorati funzionalità del fegato, colesterolo, peso e un indicatore cardiaco chiamato BNP. Tra gli effetti indesiderati più comuni rientrano aumento degli enzimi epatici, mal di testa, nausea, vomito, diarrea, stanchezza, riduzione dell’appetito, calo di peso e dolori o spasmi muscolari. Un aumento importante degli enzimi del fegato, segni di sovraccarico di liquidi o reazioni allergiche possono richiedere la sospensione e una rivalutazione medica.
L’omaveloxolone può interagire con numerosi farmaci, con il pompelmo e con l’iperico o erba di San Giovanni. Può inoltre ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Non deve essere usato in gravidanza o durante l’allattamento; chi può iniziare una gravidanza deve concordare con lo specialista un metodo contraccettivo efficace. È necessario comunicare al centro prescrittore tutti i medicinali e gli integratori assunti, senza modificare autonomamente le dosi.
Riabilitazione e autonomia
Fisioterapia e terapia occupazionale rappresentano una parte essenziale della cura in ogni fase. Il programma viene adattato a capacità, obiettivi, affaticabilità, rischio di caduta e condizioni cardiache. Può comprendere esercizi per equilibrio, coordinazione, postura, forza, flessibilità, passaggi posturali e uso sicuro degli arti superiori.
Bastoni, deambulatori, ortesi, sedie a rotelle e adattamenti dell’abitazione non indicano un fallimento della terapia: se scelti al momento opportuno possono prevenire cadute, ridurre la fatica e mantenere più a lungo indipendenza, studio, lavoro e partecipazione sociale.
La logopedia può aiutare a rendere la comunicazione più chiara e a introdurre, quando necessario, dispositivi di comunicazione alternativa. In presenza di tosse durante i pasti, soffocamento, pasti molto lunghi, infezioni respiratorie o perdita di peso è necessaria una valutazione della deglutizione. Le strategie compensatorie e l’eventuale modifica della consistenza di cibi e bevande devono essere personalizzate, perché non esiste una soluzione adatta a tutti. Nei casi più gravi può essere discussa una nutrizione tramite sondino o gastrostomia.
Trattamento dei sintomi e delle complicanze
- Cuore: cardiomiopatia, aritmie e insufficienza cardiaca vengono trattate dal cardiologo secondo il tipo di alterazione, con farmaci e, nei casi selezionati, dispositivi o procedure. Palpitazioni, svenimenti, dolore toracico, gonfiore improvviso o difficoltà respiratoria richiedono una valutazione rapida.
- Diabete: il trattamento viene adattato alla capacità del pancreas di produrre insulina, ai valori della glicemia e alle altre condizioni cliniche. Possono essere usati alimentazione controllata, farmaci e insulina; in presenza di chetoni, marcata iperglicemia o perdita di peso l’insulina può essere necessaria fin dall’inizio.
- Spasticità e dolore: stretching, posizionamento, tutori e fisioterapia costituiscono la prima base. Baclofen, tossina botulinica e altri farmaci sono riservati ai sintomi che limitano funzione, igiene, sonno o comfort, perché possono causare debolezza, sonnolenza o altri effetti indesiderati. Il dolore neuropatico può richiedere farmaci specifici prescritti dal medico.
- Scoliosi e deformità dei piedi: sono controllate dall’ortopedico. Fisioterapia, ortesi e busti possono essere utili in casi selezionati; la chirurgia viene considerata quando la deformità è importante, progressiva, dolorosa o compromette postura, respirazione e autonomia.
- Udito e vista: protesi acustiche, microfoni remoti, impianto cocleare o ausili visivi possono essere valutati in base al tipo e alla gravità del deficit.
- Respirazione e sonno: nelle fasi avanzate possono essere necessari prove di funzionalità respiratoria, studio del sonno, tecniche per facilitare la tosse e ventilazione non invasiva in caso di debolezza respiratoria o apnee notturne.
- Benessere psicologico: ansia, depressione, isolamento e difficoltà di adattamento possono essere affrontati con sostegno psicologico o psichiatrico, coinvolgendo quando utile anche familiari e caregiver.
Stile di vita
Un’attività fisica regolare e personalizzata può contrastare il decondizionamento, favorire il benessere e aiutare a mantenere forza e mobilità. Deve essere introdotta gradualmente, evitando sforzi eccessivi e attività con alto rischio di caduta. In presenza di cardiomiopatia o sintomi cardiaci è necessario concordare tipo e intensità dell’esercizio con il cardiologo e il fisioterapista.
Non esiste una dieta specifica capace di arrestare la malattia. È consigliabile un’alimentazione equilibrata, adattata a fabbisogno energetico, diabete, difficoltà di deglutizione e rischio di perdita o aumento di peso. È inoltre utile evitare il fumo e limitare l’alcol, che può peggiorare equilibrio e coordinazione.
Idebenone, coenzima Q10, vitamina E e altri antiossidanti non hanno dimostrato in modo convincente di rallentare i sintomi neurologici e non costituiscono trattamenti standard dell’atassia di Friedreich. La vitamina E o altri nutrienti devono essere integrati quando esiste una carenza documentata o un’altra indicazione medica. Integratori e rimedi vegetali non sostituiscono le terapie necessarie e possono interferire con i farmaci.
Follow-up e quando rivolgersi al medico
I controlli neurologici, riabilitativi e cardiologici devono essere regolari. Anche quando elettrocardiogramma ed ecocardiogramma iniziali sono normali, vengono generalmente ripetuti almeno una volta l’anno. Glicemia ed emoglobina glicata sono normalmente controllate ogni anno o più spesso se alterate. Frequenza e tipo degli altri esami dipendono da età, sintomi, gravità e trattamenti in corso.
È opportuno contattare il medico in caso di nuovo peggioramento dell’equilibrio, cadute frequenti, difficoltà a deglutire, perdita di peso, dolore persistente, disturbi urinari, peggioramento della vista o dell’udito e cambiamenti dell’umore. Palpitazioni prolungate, svenimento, dolore toracico, improvvisa mancanza di respiro, gonfiore o rapido aumento di peso richiedono invece una valutazione urgente.
Fonti e bibliografia
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