Introduzione
Malattia di Batten è il termine che si usa per indicare genericamente numerose condizioni ereditarie rare e purtroppo fatali che colpiscono il sistema nervoso (sono note anche come ceroidolipofuscinosi o NCL).
Alcuni autori indicano come Malattia di Batten solo la forma più comune (forma giovanile di NCL o NCL di “tipo 3”) delle ceroidolipofuscinosi neuronali, che a loro volta fanno parte delle cosiddette malattie da accumulo lisosomiale.
Ad accomunare le patologie è un difetto in specifiche porzioni di DNA (codice genetico), responsabile di una cascata di disturbi relativi alla capacità delle cellule di riciclare alcune molecole.
Non esiste purtroppo ad oggi una cura definitiva.
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Cause
Non si dispone di statistiche precise sulla diffusione della malattia, ma le ipotesi più condivise ritengono che colpisca indicativamente 1 persona su 12.500 in specifiche popolazioni (quasi la metà dei casi segnalati riguardano la Finlandia, con una prevalenza di 1 su 21.000 nascite), mentre ad esempio negli USA le stime sono più caute (circa 2-4 bambini su 100.000).
Le diverse forme di malattia di Batten sono condizioni genetiche ereditarie che sembrano influenzare l’efficienza dei lisosomi, piccoli organelli che si trovano all’interno delle cellule e che possono essere immaginati come “cestini per la raccolta differenziata”, in grado di raccogliere e poi digerire sostanze di varia natura (proteine, carboidrati e grassi).
I pazienti colpiti dalla malattia non sono in grado di produrre quantità adeguate di proteine necessarie a questi processi digestivi cellulari: ciascuna forma della malattia è conseguenza dell’alterazione di un gene del codice genetico responsabile della produzione di una di queste specifiche proteine, necessarie affinché le cellule cerebrali (neuroni) e altre cellule funzionino in modo efficiente (non è peraltro chiaro perché siano soprattutto le cellule nervose ad essere interessate dalla malattia, essendo i lisosomi presenti qualsiasi cellula).
La mancanza di una proteina funzionale provoca l’accumulo anomalo di materiale “spazzatura” nei lisosomi, così come un accumulo anomalo di sostanze residue che prendono il nome di lipofuscina e che sono associate tra l’altro al fisiologico processo d’invecchiamento (va comunque detto che che non è chiaro se sia la lipofuscina ad esercitare effetti tossici, o se sia semplicemente la prova della compromissione della funzione lisosomiale).
Classificazione
Le diverse forme di malattia di Batten sono distinte in base al gene difettoso, sebbene a volte siano descritte in termini di età del bambino al momento dell’esordio dei primi sintomi.
È possibile individuare 3 forme principali di NCL, di queste due iniziano nella prima infanzia ed una, molto rara, colpisce gli adulti.
- NCL – Variante Infantile (Malattia di Santavuori – Haltia): esordio compreso tra i 6 mesi e i due anni di età, progressione molto rapida.
- NCL – Variante della tarda infanzia (Malattia di Jansky – Bielschowsky): esordisce in età compresa tra i 2 e i 4 anni.
- NCL – Variante degli Adulti (Kufs malattia o morbo di Parry): inizia in genere prima dei 40 anni, provoca sintomi più lievi che progrediscono lentamente, e non causano cecità.
Scoperte successive hanno poi ampliato questa suddivisione in un totale di 9 diverse forme, indicate come NCLx (con x che è un numero compreso tra 1 e 9). Per approfondire si segnala la descrizione presente su Wikipedia.
Ereditarietà
Ogni cellula del nostro organismo contiene un’intera copia del DNA, il codice genetico che contiene le istruzioni per il funzionamento di tutto il corpo.
Possiamo immaginare il DNA come un libro di istruzioni e ciascun capitolo dedicato ad una singola proteina, ma analizzandone più nel dettaglio la struttura si scopre che normalmente si dispone di due copie dello stesso capitolo (il termine corretto è gene), uno proveniente dal padre ed uno dalla madre, struttura che permette di avere una copia di scorta.
La malattia di Batten è una malattia autosomica recessiva, che si verifica cioè quando entrambe le copie (una ereditata da ciascun genitore) sono difettose.
Chi eredita un’unica copia difettosa (portatore) di norma non svilupperà sintomi, ma potrà eventualmente trasmetterla ai propri figli.
- Se entrambi i genitori sono portatori di un gene difettoso che causa NCL, c’è una possibilità su 4 durante ogni gravidanza di avere un figlio con la malattia.
- Allo stesso tempo, per ciascuna gravidanza c’è il 50% di possibilità che il bambino erediti solo una copia del gene difettoso, il che renderebbe il bambino a sua volta “portatore” come il genitore, poiché una copia normale verrà ereditata dall’altro genitore.
- Infine, c’è una possibilità su 4 che il bambino erediti due geni completamente normali.
Trasmissione autosomica recessiva, caso in cui entrambi i genitori siano portatori sani (Di Rodolfo Baraldini – Opera propria, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=66046818)
A complicare il quadro subentra il fatto che il portatore del gene difettoso, non manifestando sintomi è in genere inconsapevole della situazione.
Fa infine eccezione la malattia dell’adulto, che può essere ereditata come una malattia autosomica recessiva o, meno spesso, come una malattia autosomica dominante (in cui è sufficiente cioè un’unica copia difettosa del gene).
Sintomi
La malattia si manifesta in diverse forme, con caratteristiche e sintomi simili, ma ampiamente variabili in termini di gravità ed età di sviluppo.
La maggior parte delle forme di malattia di Batten/NCL esordiscono già durante l’infanzia (ad esempio entro l’anno nella forma infantile, verso i 4-10 nella forma giovanile): dopo una prima fase in cui il bambino colpito appare sano e con uno sviluppo normale, può iniziare a manifestare:
- perdita della vista,
- convulsioni,
- ritardo ed eventuale perdita di abilità precedentemente acquisite,
- demenza
- e sviluppo di movimenti anormali.
Con il progredire della malattia possono venire osservati ulteriori sintomi, tra cui
- cambiamenti della personalità e del comportamento,
- goffaggine,
- difficoltà di apprendimento,
- difficoltà di concentrazione,
- confusione,
- ansia,
- difficoltà a dormire,
- movimenti involontari e rallentati.
In ultimo si assiste ad un triste peggioramento del quadro, con il piccolo paziente costretto a letto, privo della vista, incapace di comunicare e con la perdita di tutte le funzioni cognitive. Più l’esordio dei sintomi è precoce, minore è l’aspettativa di vita.
Aspettativa di vita
I bambini affetti da malattia di Batten hanno un’aspettativa di vita notevolmente ridotta.
L’effettivo aumento del rischio di morte precoce dipende dalla forma contratta e dall’età del bambino al momento dell’esordio della malattia:
- I bambini con malattia di Batten infantile muoiono prematuramente, spesso nella prima infanzia,
- mentre quelli con forme ad esordio tardivo hanno un’aspettativa di vita compresa tra l’adolescenza ed i trent’anni circa;
- se la malattia si sviluppa in età adulta, i sintomi tendono ad essere più lievi e potrebbero non influenzare l’aspettativa di vita.
Diagnosi
Attualmente, la maggior parte delle diagnosi di malattia di Batten sono confermate sulla base di test genetici in grado di individuare le alterazioni genetiche caratteristiche (eventualmente anche con analisi pre-natale).
Il sospetto della malattia nasce però dall’osservazione di specifici sintomi, tra cui molto spesso la scoperta di un’atrofia del nervo ottico (che si verifica nelle tre forme infantili della malattia) che emerge in seguito alla visita oculistica (la perdita della vista è uno dei sintomi più precoci).
Si procede quindi mediante ulteriori analisi di laboratorio e strumentali
- Esami del sangue e delle urine, alla ricerca di una specifica sostanza caratteristica (dolicol).
- Verifica dell’efficacia di specifiche proteine (attività enzimatica della tioesterasi palmitoil-1).
- Analisi (biopsia) di pelle e tessuti, alla ricerca dei tipici depositi di lipofuscine, soprattutto nelle ghiandole sudoripare.
- Elettroencefalogramma per verificare la eventuale presenza di fenomeni epilettici.
- Elettroretinogramma per valutare il danno al nervo ottico.
- Scansioni cerebrali (TAC e/o Risonanza Magnetica) alla ricerca di lesioni cerebrali da accumulo di lipofuscine.
Cura
Purtroppo non sono ad oggi disponibili trattamenti specifici in grado di invertire i sintomi di una qualsiasi forma di malattia di Batten; esiste un unico farmaco enzimatico sostitutivo che ha dimostrato di rallentare e talvolta arrestare la progressione dei sintomi per la forma 2 (Brineura, a base di cerliponase alfa).
In attesa di una terapia genica, ad oggi il trattamento si basa quindi esclusivamente sugli specifici sintomi,ad esempio:
- farmaci antiepilettici per le convulsioni,
- medicinali per il trattamento di ansia, depressione, parkinsonismo (rigidità e difficoltà a camminare/svolgere attività) e spasticità (rigidità muscolare).
I gruppi di sostegno possono aiutare i bambini, gli adulti e le famiglie colpiti a condividere preoccupazioni ed esperienze comuni e ad affrontare i sintomi gravi della malattia (in Italia si può fare riferimento alla a-NCL).
