Malattia di Batten: cause, sintomi e cura

Introduzione

Malattia di Batten è il termine che si usa per indicare genericamente numerose condizioni ereditarie rare e progressive che colpiscono il sistema nervoso e spesso riducono l’aspettativa di vita (sono note anche come ceroidolipofuscinosi neuronali o NCL).

Alcuni autori indicano come Malattia di Batten solo la forma giovanile di NCL, oggi denominata malattia CLN3. Nell’uso corrente, tuttavia, il termine viene spesso esteso all’intero gruppo delle ceroidolipofuscinosi neuronali, che fanno parte delle malattie da accumulo lisosomiale.

Ad accomunare le patologie è un difetto in specifiche porzioni di DNA (codice genetico), responsabile di alterazioni nella capacità delle cellule di degradare e riciclare alcune molecole.

Non esiste una cura definitiva valida per tutte le forme, ma per la malattia CLN2 è disponibile una terapia specifica in grado di rallentarne la progressione.

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Cause

Non si dispone di statistiche precise sulla diffusione complessiva della malattia. In Italia si stima che l’insieme delle diverse forme interessi circa un neonato ogni 100.000, ma la frequenza può variare notevolmente tra popolazioni e sottotipi genetici.

Le diverse forme di malattia di Batten sono condizioni genetiche ereditarie che compromettono il funzionamento dei lisosomi, piccoli organelli che si trovano all’interno delle cellule e che possono essere immaginati come “centri di riciclo”, in grado di raccogliere e degradare sostanze di varia natura, tra cui proteine, carboidrati e grassi.

Le alterazioni genetiche possono compromettere enzimi o altre proteine necessarie al corretto funzionamento dei lisosomi e delle cellule. Ciascuna forma è associata a uno specifico gene, anche se varianti diverse dello stesso gene possono causare un’età di esordio e una gravità differenti. Non è ancora completamente chiaro perché siano soprattutto il cervello e la retina a subire i danni più importanti.

La perdita di una proteina funzionante provoca l’accumulo anomalo di materiale nei lisosomi, compresi pigmenti definiti ceroidolipofuscine. Non è tuttavia certo se questi depositi siano direttamente responsabili del danno o rappresentino anche una conseguenza dell’alterata funzione cellulare.

Classificazione

In passato le NCL venivano classificate soprattutto in base all’età di comparsa dei sintomi, distinguendo forme congenite, infantili, tardo-infantili, giovanili e dell’adulto.

La classificazione moderna considera innanzitutto il gene coinvolto e utilizza denominazioni come CLN1, CLN2, CLN3 e così via. La numerazione non è continua e la stessa forma genetica può presentarsi a età diverse o con un decorso più o meno rapido.

• La malattia CLN1 esordisce più spesso nell’infanzia, ma sono possibili forme più tardive.
• La malattia CLN2 presenta tipicamente un esordio tardo-infantile ed è causata da un deficit dell’enzima TPP1.
• La malattia CLN3 è la classica forma giovanile un tempo indicata più specificamente come malattia di Batten.
• La malattia CLN4 è una rara forma a esordio adulto.

Per approfondire si segnala la descrizione presente su Wikipedia.

Ereditarietà

Ogni cellula del nostro organismo contiene un’intera copia del DNA, il codice genetico che contiene le istruzioni per il funzionamento di tutto il corpo.

Possiamo immaginare il DNA come un libro di istruzioni e ciascun capitolo dedicato a una singola proteina, ma analizzandone più nel dettaglio la struttura si scopre che normalmente si dispone di due copie dello stesso capitolo (il termine corretto è gene), uno proveniente dal padre e uno dalla madre, struttura che permette di avere una copia di scorta.

La maggior parte delle forme di malattia di Batten è autosomica recessiva e si verifica quando entrambe le copie di un gene, una ereditata da ciascun genitore, sono alterate.

Chi eredita un’unica copia alterata (portatore) di norma non svilupperà sintomi, ma potrà eventualmente trasmetterla ai propri figli.

• Se entrambi i genitori sono portatori di una variante genetica che causa una NCL autosomica recessiva, per ogni gravidanza esiste una probabilità su 4 di avere un figlio con la malattia.
• Per ciascuna gravidanza esiste inoltre una probabilità del 50% che il bambino erediti una sola copia alterata e sia quindi portatore.
• Infine, esiste una probabilità su 4 che il bambino non erediti nessuna delle due copie alterate.

Trasmissione autosomica recessiva, caso in cui entrambi i genitori siano portatori sani (Di Rodolfo Baraldini – Opera propria, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=66046818)

A complicare il quadro subentra il fatto che il portatore del gene alterato, non manifestando sintomi, è in genere inconsapevole della situazione.

Fa eccezione la malattia CLN4 dell’adulto, che viene trasmessa con modalità autosomica dominante: una sola copia alterata del gene può quindi essere sufficiente a causare la malattia.

Sintomi

La malattia si manifesta in diverse forme, con caratteristiche e sintomi simili, ma ampiamente variabili in termini di gravità ed età di sviluppo.

La maggior parte delle forme di malattia di Batten/NCL esordisce durante l’infanzia. Dopo una prima fase in cui il bambino colpito appare sano e con uno sviluppo normale, può iniziare a manifestare:

• perdita della vista,
• convulsioni,
• ritardo ed eventuale perdita di abilità precedentemente acquisite,
• demenza,
• sviluppo di movimenti anormali.

Con il progredire della malattia possono venire osservati ulteriori sintomi, tra cui:

• cambiamenti della personalità e del comportamento,
• goffaggine,
• difficoltà di apprendimento,
• difficoltà di concentrazione,
• confusione,
• ansia,
• difficoltà a dormire,
• movimenti involontari e rallentati.

Nelle forme più severe la progressione può determinare perdita della vista, della comunicazione, della mobilità e di molte funzioni cognitive, fino alla necessità di assistenza continua. In generale, un esordio molto precoce è associato a un decorso più rapido, ma l’evoluzione varia in modo importante in base al gene e alla specifica variante genetica.

Aspettativa di vita

Molte forme di malattia di Batten riducono l’aspettativa di vita, ma non è possibile indicare una durata valida per tutti i pazienti.

La prognosi dipende dal sottotipo genetico, dall’età di esordio, dalla velocità di progressione, dalle complicanze e dalla possibilità di accedere precocemente alle cure disponibili. Le forme infantili possono avere un decorso molto rapido, mentre quelle giovanili o atipiche possono permettere la sopravvivenza fino all’età adulta. Alcune forme a esordio adulto progrediscono più lentamente e possono avere un impatto limitato sulla durata della vita.

Nella malattia CLN2 la cerliponase alfa può rallentare la perdita delle capacità motorie e linguistiche. Non è però ancora possibile stabilire con precisione quanto questo trattamento modifichi l’aspettativa di vita nel lungo periodo.

Diagnosi

La diagnosi deve essere formulata il più precocemente possibile, perché permette di identificare il sottotipo, pianificare l’assistenza e, nel caso della malattia CLN2, valutare rapidamente l’avvio di una terapia specifica.

Il sospetto può nascere in presenza di perdita di abilità già acquisite, crisi epilettiche, progressiva riduzione della vista, difficoltà motorie, atassia, movimenti involontari o declino cognitivo e comportamentale. Nei bambini piccoli, la combinazione di ritardo o regressione del linguaggio, goffaggine e crisi epilettiche senza una causa chiara richiede una valutazione tempestiva, in particolare per escludere la CLN2.

Valutazione clinica

Il percorso inizia con la raccolta della storia clinica e dello sviluppo del bambino, delle caratteristiche delle crisi e degli eventuali disturbi visivi, motori, cognitivi e del comportamento. È importante ricostruire anche la storia familiare, includendo casi di epilessia, perdita precoce della vista, regressione neurologica, demenza giovanile o morti premature. L’assenza di altri familiari colpiti non esclude la malattia.

L’esame obiettivo comprende una valutazione neurologica, motoria e dello sviluppo. Di norma viene richiesta anche una visita oculistica, con esame della retina. L’elettroretinogramma e la tomografia ottica della retina possono essere utilizzati in casi selezionati per documentare una distrofia retinica, ma un esame inizialmente normale non esclude tutte le forme di NCL.

Test genetici ed enzimatici

La conferma diagnostica si basa soprattutto sui test genetici. In genere si utilizza un pannello di geni associati alle NCL, all’epilessia progressiva o alle malattie neurodegenerative. Se il risultato non è conclusivo, può essere indicato il sequenziamento dell’esoma o, in casi selezionati, dell’intero genoma.

Nelle forme autosomiche recessive la diagnosi molecolare richiede normalmente l’identificazione di varianti patogene nelle due copie del gene coinvolto. Per la CLN4, trasmessa in modo autosomico dominante, può essere sufficiente una sola variante patogena.

Gli esami enzimatici sono particolarmente importanti quando si sospettano alcune forme:

• attività dell’enzima TPP1 per la malattia CLN2;
• attività dell’enzima PPT1 per la malattia CLN1;
• attività della catepsina D per la malattia CLN10.

Per la CLN2 la dimostrazione di una marcata riduzione dell’attività di TPP1, insieme all’analisi del gene corrispondente, consente di confermare la diagnosi. Questi accertamenti possono essere eseguiti su campioni di sangue o, a seconda del laboratorio, su goccia di sangue essiccato, leucociti o fibroblasti.

Il riscontro di una variante genetica di significato incerto non basta da solo a diagnosticare la malattia. In questi casi possono essere necessari ulteriori studi genetici, test enzimatici o l’analisi dei familiari.

Esami strumentali

L’elettroencefalogramma permette di caratterizzare le crisi epilettiche e orientare il trattamento, ma non conferma da solo la malattia di Batten.

La risonanza magnetica cerebrale è spesso eseguita al momento della diagnosi. Può mostrare riduzione del volume di alcune aree del cervello o del cervelletto, ma i reperti non sono specifici e nelle fasi iniziali l’esame può risultare normale. La TAC non è generalmente un esame di routine, perché fornisce meno informazioni della risonanza magnetica ed espone a radiazioni; viene riservata a particolari necessità cliniche.

Gli esami di sangue e urine non identificano un marcatore universale delle NCL. La ricerca del dolicolo e la biopsia cutanea con microscopia elettronica, utilizzate più spesso in passato, non sono normalmente necessarie quando i test genetici ed enzimatici forniscono una risposta chiara. La biopsia può essere presa in considerazione soltanto nei casi irrisolti, in centri esperti.

Diagnosi differenziale e consulenza genetica

I medici devono distinguere le NCL da altre cause di epilessia progressiva, regressione dello sviluppo, distrofia retinica o disturbi del movimento, comprese altre malattie lisosomiali e metaboliche, malattie mitocondriali, leucodistrofie ed encefalopatie genetiche.

Il paziente con sospetta NCL dovrebbe essere inviato rapidamente a un centro specializzato in malattie neurologiche e metaboliche rare. Dopo la conferma è indicata una consulenza genetica per spiegare il rischio di ricorrenza e valutare i test nei familiari. Se le varianti responsabili sono note, possono essere discusse anche la diagnosi prenatale e, quando appropriato, la diagnosi genetica preimpianto.

Cura

Gli obiettivi della cura sono rallentare la malattia quando esiste un trattamento specifico, controllare i sintomi, prevenire le complicanze, mantenere il più a lungo possibile autonomia e comunicazione e sostenere la qualità di vita del paziente e della famiglia.

La gestione richiede un’équipe multidisciplinare coordinata da un centro esperto. Possono essere coinvolti neurologo o neuropsichiatra infantile, specialista in malattie metaboliche, genetista, oculista, fisiatra, fisioterapista, logopedista, dietista, pneumologo, psicologo e professionisti delle cure palliative pediatriche o dell’adulto.

Terapia specifica per la malattia CLN2

Per la malattia CLN2 è disponibile la cerliponase alfa, commercializzata come Brineura. Si tratta di una copia dell’enzima TPP1 mancante, somministrata direttamente nei ventricoli cerebrali attraverso un dispositivo impiantato chirurgicamente.

Il farmaco viene infuso in un centro specializzato, in genere ogni due settimane. Può rallentare in modo significativo la perdita delle capacità motorie e linguistiche, soprattutto se iniziato precocemente. Non elimina la causa genetica, non recupera le funzioni già perse e non arresta necessariamente tutte le manifestazioni, compresa la degenerazione della retina.

Il trattamento richiede controlli regolari del dispositivo e del liquido cerebrospinale. Tra i possibili effetti indesiderati rientrano febbre, vomito, reazioni da infusione o allergiche e alterazioni dell’elettrocardiogramma. Il dispositivo può inoltre andare incontro a blocco, perdita o infezione, fino alla meningite. Il farmaco non deve essere somministrato quando il dispositivo presenta problemi o segni di infezione e richiede precauzioni particolari in caso di gravi reazioni allergiche o presenza di uno shunt per il drenaggio del liquido cerebrospinale.

Per le altre forme di NCL non sono attualmente disponibili terapie specifiche approvate capaci di modificare con certezza il decorso. Terapie geniche e altri approcci sono oggetto di sperimentazione, ma non devono essere considerati cure consolidate al di fuori di studi clinici autorizzati.

Controllo delle crisi epilettiche

I farmaci antiepilettici vengono scelti in base al tipo di crisi, all’età e agli altri sintomi. Non esiste un medicinale migliore per tutte le NCL e, con il progredire della malattia, eliminare completamente le crisi può non essere possibile. Alcuni antiepilettici possono peggiorare le mioclonie, ossia gli scatti muscolari involontari, e devono quindi essere utilizzati con cautela.

La famiglia dovrebbe ricevere istruzioni su come riconoscere le crisi, quando somministrare un eventuale farmaco di emergenza e quando chiamare i soccorsi. Una dieta chetogenica può essere valutata nei casi di epilessia resistente ai farmaci, ma soltanto sotto controllo neurologico e nutrizionale perché può causare carenze, disturbi gastrointestinali e alterazioni metaboliche.

Movimento, dolore e autonomia

Fisioterapia e terapia occupazionale aiutano a preservare mobilità, postura e capacità quotidiane e a prevenire, per quanto possibile, rigidità articolare e deformità. Ausili per la deambulazione, carrozzine, tutori e sistemi posturali devono essere introdotti in base alle necessità, senza attendere una perdita completa della funzione.

Spasticità, distonia, rigidità e movimenti involontari possono essere trattati con farmaci miorilassanti o specifici per i disturbi del movimento. In casi selezionati si possono utilizzare infiltrazioni di tossina botulinica. Questi trattamenti possono ridurre dolore e difficoltà assistenziali, ma possono provocare sonnolenza, debolezza o peggioramento della deglutizione e richiedono quindi un’attenta personalizzazione.

Vista, comunicazione e comportamento

La perdita della vista non può in genere essere recuperata, ma una presa in carico oculistica precoce consente di correggere eventuali problemi associati e di organizzare ausili per l’ipovisione, adattamenti scolastici e interventi di orientamento.

La logopedia può sostenere linguaggio e deglutizione. È utile introdurre per tempo strumenti di comunicazione aumentativa, come immagini, tabelle o dispositivi elettronici, mentre la persona è ancora in grado di imparare a usarli.

Ansia, irritabilità, disturbi del sonno, depressione e cambiamenti del comportamento possono richiedere interventi ambientali, supporto psicologico e, quando necessario, farmaci scelti con cautela. Il trattamento della depressione e degli altri sintomi psichiatrici deve tenere conto delle condizioni neurologiche e delle possibili interazioni con gli antiepilettici.

Alimentazione e respirazione

Peso, stato nutrizionale e capacità di deglutire devono essere controllati regolarmente. In caso di disfagia possono essere necessari consistenze modificate, posture specifiche e assistenza durante i pasti. Se l’alimentazione non è più sicura o sufficiente, può essere proposta una gastrostomia, cioè un accesso diretto allo stomaco. Questa procedura può migliorare l’apporto nutrizionale e facilitare la somministrazione dei farmaci, ma non elimina completamente il rischio che saliva o secrezioni entrino nelle vie respiratorie.

Difficoltà respiratorie, tosse poco efficace e accumulo di secrezioni possono richiedere fisioterapia respiratoria, aspirazione delle secrezioni e altri dispositivi di supporto. Le infezioni respiratorie e il rischio di aspirazione devono essere riconosciuti e trattati tempestivamente.

Stile di vita

Non esistono diete, integratori o rimedi casalinghi capaci di fermare la malattia. È consigliabile mantenere, nei limiti della sicurezza, attività fisica assistita, routine quotidiane regolari, una buona igiene del sonno e un’alimentazione equilibrata adattata alle capacità di deglutizione. Integratori e prodotti erboristici devono essere discussi con il medico perché possono interferire con i farmaci antiepilettici o causare effetti indesiderati.

Follow-up e sostegno alla famiglia

I controlli devono essere regolari e più frequenti di una semplice visita annuale, con intervalli stabiliti in base al sottotipo e alla velocità di progressione. Il monitoraggio comprende sviluppo e funzioni cognitive, crisi, movimento, vista, alimentazione, respirazione, sonno, dolore, comportamento e risposta ai trattamenti. Elettroencefalogramma e risonanza magnetica vengono ripetuti quando clinicamente indicato, non secondo uno schema uguale per tutti.

Le cure palliative possono essere coinvolte fin dalle fasi iniziali e non significano rinunciare alle terapie. Servono a controllare dolore e altri sintomi, sostenere le decisioni e migliorare la qualità di vita del paziente e della famiglia.

I gruppi di sostegno possono aiutare bambini, adulti e familiari a condividere esperienze e ad affrontare le conseguenze della malattia. In Italia si può fare riferimento alla a-NCL.

È necessario contattare rapidamente il medico in caso di aumento o cambiamento delle crisi, difficoltà a deglutire, perdita di peso, tosse durante i pasti, problemi respiratori, dolore non controllato o regressione improvvisa. Una crisi prolungata, una grave difficoltà respiratoria o una marcata riduzione dello stato di coscienza richiedono assistenza urgente. Nei pazienti con dispositivo per cerliponase alfa, febbre, mal di testa, rigidità del collo, vomito, sonnolenza insolita, arrossamento, gonfiore o perdita di liquido nella zona del dispositivo devono essere segnalati immediatamente al centro curante.

Fonti e bibliografia

• NIH