Malattia di Tay-Sachs: cause, sintomi, pericoli e cura

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Introduzione

La malattia di Tay-Sachs è una rara condizione neurodegenerativa ereditaria, in grado cioè di:

  • colpire il sistema nervoso (neuro-)
  • in modo progressivo, portando alla morte le cellule colpite (-degenerativa)
  • causata da errori sul DNA (ereditata dai genitori).

I pazienti affetti non sono in grado di produrre adeguate quantità di una specifica proteina e, minore è la quantità prodotta, più severi e precoci sono i sintomi manifestati.

I sintomi della malattia di Tay-Sachs infantile, la forma più comune, esordiscono in genere attorno ai 3-6 mesi di età e comprendono:

  • evidenti sussulti associati a forti rumori e movimenti nell’ambiente,
  • ritardo nel raggiungimento delle normali tappe di sviluppo (come imparare a gattonare),
  • perdita di abilità già apprese,
  • flaccidità e debolezza, che continuano a peggiorare fino alla paralisi,
  • difficoltà a deglutire,
  • perdita della vista o dell’udito,
  • rigidità muscolare,
  • convulsioni.

La condizione ha solitamente esito fatale raggiunti ai 3-5 anni di età, spesso a causa delle complicazioni di un’infezione polmonare (polmonite); forme più rare hanno esordio più tardivo, non avendo necessariamente un’aspettativa di vita ridotta.

La diagnosi della malattia di Tay-Sachs richiede un esame del sangue volto a misurare l’attività della proteina responsabile, mentre il test genetico molecolare può essere utile per caratterizzare la condizione o escluderla in caso di sospetto di falso positivo del test del sangue.

Al momento non esiste una cura per la malattia di Tay-Sachs, con lo scopo del trattamento che si limita al supporto della qualità di vita del paziente.

Cause

La malattia di Tay Sachs è una malattia causata da una mutazione genetica (gene HEXA) che colpisce una porzione di DNA che contiene le istruzioni per la sintesi di una proteina chiamata Beta esosaminidasi A (si tratta di un enzima), responsabile a sua volta della degradazione dei gangliosidi.

I gangliosidi sono molecole particolarmente abbondanti nel cervello, benché presenti anche in molti altri tipi di tessuti, ed in particolare nella membrana cellulare dove si occupano di varie funzioni (si tratta di recettori).

La loro espressione inizia fin dalla decima settimana di gestazione e continua per cinque anni di vita, contribuendo allo sviluppo dell’organismo; la carenza della Beta esosaminidasi A provoca tuttavia un progressivo accumulo dei gangliosidi fino a raggiungere livelli tossici, specialmente nei neuroni.

Se quindi la causa della malattia è piuttosto chiara (accumulo di gangliosidi), resta invece da chiarire come questo porti alla morte della cellula e in conseguenza di questo i sintomi della malattia.

Malattia di Tay-Sachs

Shutterstock/Kateryna Kon

Trasmissione genetica ed ereditarietà

La malattia di Tay-Sachs è una condizione autosomica recessiva, ovvero:

  • autosomica: l’errore genetico è localizzato su un cromosoma (porzione del DNA) che NON è quello determinante il sesso del paziente,
  • recessiva: per manifestare la malattia è necessario ereditare una copia difettosa del gene da entrambi i genitori,

ovvero: un bambino può essere affetto dalla malattia di Tay-Sachs solo se entrambi i genitori posseggano questo gene difettoso, con la differenza che generalmente i genitori stessi sono inconsapevoli portatori di una copia difettosa su due e quindi senza sintomi.

Se 2 persone portatrici concepiscono un figlio emergono 3 possibilità:

  • 1 possibilità su 4 (25%) che il bambino non erediti geni difettosi e non abbia la malattia di Tay-Sachs e non sia in grado di trasmetterla
  • 1 possibilità su 2 (50%) che il bambino erediti un gene difettoso da un genitore e diventi a sua volta portatore senza sintomi (come i genitori),
  • 1 possibilità su 4 (25%) che il bambino erediti il gene difettoso da entrambi i genitori e sviluppi quindi la malattia di Tay-Sachs.
Modello trasmissivo della malattia di Tay Sachs

Di Autorecessive.svg: en:User:Cburnettderivative work: Radio89 – Questo file deriva da: Autorecessive.svg:, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=22981140

Diffusione

La malattia di Tay-Sachs è molto rara, con l’eccezione di specifiche popolazioni:

  • soggetti di di origine ebraica ashkenazita (dell’Europa centrale e orientale)
  • comunità franco-canadesi del Quebec,
  • comunità Old Order Amish in Pennsylvania
  • e nella popolazione Cajun della Louisiana.

Sintomi

In base all’età di presentazione, la malattia viene distinta in

  • infantile (acuta),
  • giovanile (sub-acuta),
  • dell’adulto (cronica).

Forma infantile

La forma infantile esordisce con i primi sintomi tra 3 e 6 mesi di vita, quindi il bambino alla nascita appare del tutto normale; i primi disturbi comprendono in genere

  • debolezza lieve,
  • irritabilità,
  • ipersensibilità agli stimoli uditivi e ad altri stimoli sensoriali (il lattante si spaventa facilmente ed in modo esagerato, reazione che spesso risulta particolarmente utile in fase di diagnosi).

Tra i 12 e i 18 mesi di età la vista si riduce ed entro i 30 mesi la maggior parte dei pazienti diventa cieca.

Sono però i sintomi neurologici il vero segno distintivo della malattia di Tay Sachs: i neonati sono generalmente ipotonici (riduzione del tono muscolare) sin dalla nascita e presentano ritardi o regressioni dello sviluppo tra i quattro e i sei mesi di età. Da otto a dieci mesi, i sintomi progrediscono più rapidamente, ad esempio i movimenti spontanei e volontari diminuiscono e il bambino diventa progressivamente meno reattivo.

Entro i 12 mesi possono comparire convulsioni, spesso refrattarie ai farmaci (ovvero non prevenibili), ed altri gravi disturbi come:

Entro i 18 mesi di età si sviluppa macrocefalia (la testa diventa grande in modo non più proporzionato), ed in seguito alterazioni della postura, difficoltà a deglutire, insensibilità ed infine stato vegetativo.

Forma giovanile

La forma giovanile della malattia di Tay Sachs si manifesta nella prima infanzia, tra i 2 e i 10 anni, a causa del ridotto livello di attività della proteina esosaminidasi.

Più è precoce l’insorgenza dei sintomi, tanto più rapidamente progredirà la malattia.

I primi sintomi includono difficoltà di coordinazione, goffaggine, debolezza muscolare, ma in seguito subentrano

  • atassia (disturbo della coordinazione),
  • disartria (perdita della capacità di articolare le parole in maniera normale),
  • disfagia (difficoltà a deglutire),
  • e progressione della spasticità (movimenti involontari dei muscoli).

All’età di 10-15 anni il paziente può entrare in stato vegetativo, che avrà esito fatale negli anni successivi tipicamente a causa di un’infezione respiratoria.

Forma dell’adulto

La malattia di Tay Sachs dell’adulto è una malattia rara, che anche per questo soffre di una diagnosi particolarmente ritardata di almeno otto anni di età.

Si tratta di una condizione meno aggressiva (frutto di una piccola mutazione, che mantiene una buona attività dell’enzima) i cui sintomi tipici iniziano nell’adolescenza o nella prima età adulta, talvolta anche più tardi (20-30 anni di vita).

Le manifestazioni possono essere variabili da un paziente all’altro, potendo comprendere

  • malattia del motoneurone,
  • distonia,
  • degenerazione spinocerebellare.

Capacità cognitive e abilità verbali vengono colpite più tardi nel corso della malattia, ma sono molto comuni i disturbi psichiatrici, tra cui:

  • depressione psicotica ricorrente,
  • ebefrenia (una forma di schizofrenia)
  • paranoia
  • e sintomi bipolari.

 Complicazioni

I pazienti spesso sviluppano infezioni e in particolare quelle respiratorie sono spesso la causa di morte (ad esempio per polmonite).

Diagnosi

In soggetti considerati ad alto rischio (ad esempio per episodi di malattia in famiglia, o perché appartenenti ad etnie in cui la malattia risulta particolarmente diffusa) è possibile ricorrere alla diagnosi prenatale mediante test genetici su campioni prelevati con amniocentesi/villocentesi.

I sintomi più suggestivi della presenza della mutazione responsabile della malattia di Tay-Sachs sono lo sviluppo di una progressiva debolezza e regressione dello sviluppo, ma soprattutto un’ipersensibilità a stimoli esterni.

Particolarmente caratteristica è la presenza di una macchia rosso ciliegia a livello della retina, rilevabile mediante l’esame del fondo oculare, che è presente già a due giorni di vita.

Il primo passo nella valutazione prevede il dosaggio della quantità di la dimostrazione dei livelli di esosaminidasi nel sangue, a cui è possibile far seguire una valutazione genetica.

In alcuni casi possono trovare utilità anche gli esami di neuro-imaging (TAC e risonanza magnetica).

Cura

Il trattamento della malattia di Tay Sach è in gran parte di supporto per il paziente per:

  • garantire una corretta nutrizione,
  • prevenire le convulsioni,
  • trattare gli episodi infettivi,
  • adottare una terapia fisica e occupazionale aggressiva e precoce.

Le terapie enzimatiche sostitutiva (l’idea è di somministrare la proteina che il corpo non è in grado di produrre) o di potenziamento sono un’opzione promettente, ma presentano purtroppo ancora dei limiti di efficacia.

Poiché la malattia di Tay Sachs è causata da una mutazione di un singolo gene è possibile che in futuro la terapia genica (correzione del DNA) possa diventare l’arma per sconfiggere la malattia, ma si tratta ad oggi ancora di sola ricerca.

Fonti e bibliografia

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