Sindrome di Rett: sintomi, ereditarietà, aspettativa di vita

Introduzione

La sindrome di Rett è un disturbo neurologico dello sviluppo che colpisce quasi esclusivamente le ragazze. È caratterizzata da uno sviluppo iniziale apparentemente normale, in genere seguito tra i 6 e i 18 mesi da un rallentamento e dalla perdita di abilità già acquisite. Possono comparire perdita dell’uso funzionale delle mani, movimenti ripetitivi caratteristici, rallentamento della crescita della testa, difficoltà nella comunicazione e nella deambulazione, disabilità intellettiva e, in molti casi, convulsioni.

Il disturbo è stato per la prima volta descritto dal Dr. Andreas Rett nel 1966, sebbene si sia dovuto attendere il 1983 ed una seconda pubblicazione (a firma del ricercatore svedese Dr. Bengt Hagberg) per vedere ufficialmente riconosciuta la sindrome.

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Cause

Quasi tutti i casi di sindrome di Rett classica sono la conseguenza di una mutazione genetica, ovvero un’alterazione del DNA a livello del gene metil-CpG binding protein 2, MECP2.

Il gene in questione è responsabile della produzione di una proteina necessaria per il normale funzionamento del cervello, che contribuisce a regolare l’attività di numerosi altri geni.

Se il gene MECP2 non funziona correttamente, la proteina può essere prodotta in quantità insufficiente o risultare alterata, interferendo con lo sviluppo e il funzionamento delle cellule nervose.

Una mutazione patogena di MECP2 può causare la sindrome senza che siano necessarie ulteriori mutazioni. Tuttavia, non tutte le persone con una variante di questo gene presentano la sindrome di Rett classica: esistono altri disturbi correlati a MECP2 e manifestazioni molto variabili.

Il gene MECP2 si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali. Le ragazze possiedono due cromosomi X, mentre i ragazzi sono in genere portatori di una coppia XY.

Generalmente nelle ragazze solo uno dei due cromosomi X è portatore della mutazione. In ogni cellula uno dei cromosomi X viene normalmente inattivato: in una ragazza con sindrome di Rett, quindi, alcune cellule utilizzano la copia alterata del gene e altre la copia funzionante.

La gravità della sindrome di Rett dipende da diversi fattori, tra cui il tipo di mutazione e il modo in cui avviene l’inattivazione del cromosoma X:

• se il cromosoma X che porta il gene alterato è inattivato in un’ampia proporzione di cellule, le manifestazioni possono essere più lievi;
• se viene inattivato più spesso il cromosoma X con il gene MECP2 funzionante, i sintomi possono comparire prima ed essere più gravi.

Nei maschi le alterazioni patogene di MECP2 possono causare quadri diversi. La forma più grave è un’encefalopatia che compare nei primi mesi di vita, con importanti problemi neurologici, respiratori e convulsivi e un elevato rischio di morte precoce. Sono tuttavia possibili forme meno gravi, soprattutto in presenza di mosaicismo, cioè quando la mutazione interessa solo una parte delle cellule, di un cromosoma X aggiuntivo o di particolari varianti genetiche. Raramente anche un maschio può soddisfare i criteri clinici della sindrome di Rett.

Ereditarietà

Sebbene la sindrome di Rett sia una malattia genetica, oltre il 99% dei casi è isolato all’interno della famiglia. Nella maggior parte dei pazienti la mutazione si è verificata spontaneamente e non è stata trasmessa dai genitori.

Quando viene identificata la mutazione responsabile, è possibile ricercarla nei genitori e ricevere una consulenza genetica. La diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto possono essere prese in considerazione nelle gravidanze successive. Se nessun genitore presenta la mutazione nel sangue, il rischio di ricorrenza è basso ma non è nullo, perché raramente la mutazione può essere presente solo in una parte delle cellule riproduttive. Se invece la madre è portatrice, la probabilità di trasmettere la variante a ogni gravidanza è del 50%, anche se le conseguenze cliniche possono essere molto diverse.

È infine possibile individuare ragazze e donne portatrici di una mutazione patogena del gene MECP2 che mostrano sintomi molto lievi o, più raramente, nessuna manifestazione evidente.

Sintomi

Il decorso della sindrome di Rett, compresa l’età di insorgenza e la gravità dei sintomi, varia da bambino a bambino. Lo sviluppo iniziale è spesso apparentemente normale, sebbene a valutazioni più attente possano essere individuate alcune anomalie anche nella primissima infanzia, come perdita di tono muscolare, difficoltà nell’alimentazione e movimenti a scatti degli arti. Successivamente fanno invece la loro comparsa i sintomi più eclatanti, mentali e fisici. Con il progredire della sindrome, il bambino perde le abilità manuali mirate e la capacità di parlare. Altri sintomi iniziali possono includere problemi a gattonare o camminare ed un contatto visivo ridotto. La perdita dell’uso funzionale delle mani viene seguita dall’esecuzione di movimenti ripetitivi, come strizzare, battere o sfregare le mani. L’inizio di questo periodo di regressione è talvolta improvviso.

L’aprassia, cioè la difficoltà a programmare ed eseguire correttamente movimenti volontari, è una delle caratteristiche più invalidanti della sindrome di Rett e può interferire con ogni movimento del corpo, inclusi lo sguardo e la parola.

Altri sintomi possono includere:

• camminare sulle dita dei piedi ed altri disturbi della deambulazione;
• disturbi del sonno;
• digrignamento dei denti e difficoltà a masticare;
• crescita rallentata;
• convulsioni;
• disabilità cognitive;
• difficoltà respiratorie durante la veglia, come:
  • iperventilazione;
  • apnee, durante le quali viene temporaneamente trattenuto il respiro;
  • deglutizione di aria.

I bambini con sindrome di Rett, inoltre, possono mostrare comportamenti di tipo autistico nelle prime fasi, che spesso diventano meno evidenti dopo il periodo di regressione.

Decorso

L’età d’esordio, l’andamento clinico e la gravità dei sintomi sono diversi da bambino a bambino, ma in linea generale il decorso della sindrome di Rett viene in genere suddiviso in 4 diverse fasi:

1. Lo stadio I, spesso indicato anche come esordio precoce, inizia in genere tra i 6 e i 18 mesi di età. Questa fase può facilmente passare inosservata, perché i sintomi sono tipicamente vaghi ed il rallentamento dello sviluppo appena percettibile. Il bambino può iniziare a ridurre il contatto visivo e avere un ridotto interesse per i giocattoli. Potrebbero verificarsi ritardi nelle abilità motorie più generali, come sedersi o gattonare, ma possono anche svilupparsi le prime torsioni delle mani ed una progressiva diminuzione della crescita della testa, spesso non sufficienti per essere notate. Questa fase di solito dura alcuni mesi, sebbene in alcuni pazienti possa protrarsi fino ad un anno.
2. La fase II, o rapida fase distruttiva, inizia di solito tra 1 e 4 anni e può durare settimane o mesi. Il suo esordio può essere rapido o graduale, poiché il bambino perde abilità manuali mirate e la capacità di espressione attraverso la parola. È durante questa fase che fanno la loro comparsa i caratteristici movimenti delle mani, che vengono strizzate, sfregate, battute o portate continuamente alla bocca. Questi movimenti ripetitivi si arrestano durante il sonno. Possono verificarsi disturbi della respirazione come episodi di apnea e iperventilazione, che tendono a migliorare durante il riposo. Alcune ragazze mostrano anche sintomi di tipo autistico come la perdita d’interazione sociale e della comunicazione. La camminata può divenire instabile e l’inizio dei movimenti diventa sempre più difficile. Durante questa fase il rallentamento della crescita del capo si fa più evidente.
3. Lo stadio III, o stadio pseudostazionario, inizia di solito tra i 2 e i 10 anni e può durare per anni. Aprassia e convulsioni sono frequenti durante questa fase, tuttavia può verificarsi un miglioramento nel comportamento, con diminuita irritabilità, pianti e caratteristiche simil-autistiche. Una ragazza allo stadio III può mostrare più interesse per ciò che la circonda e la sua prontezza, capacità di attenzione e capacità di comunicazione possono migliorare. Molte ragazze rimangono in questa fase per la maggior parte della loro vita.
4. Lo stadio IV, o fase di deterioramento motorio tardivo, può durare anni o decenni. Le caratteristiche salienti includono mobilità ridotta, curvatura della colonna vertebrale (scoliosi) e debolezza muscolare, rigidità, spasticità e aumento del tono muscolare con posture anomale di un braccio, una gamba o della parte superiore del corpo. Le ragazze che in precedenza erano in grado di camminare potrebbero perdere la capacità di farlo. Le capacità cognitive e di comunicazione non mostrano necessariamente ulteriori peggioramenti e i movimenti ripetitivi della mano possono diminuire. Anche il contatto visivo può migliorare; le bambine affette da questa patologia vengono spesso chiamate “bambine dagli occhi belli“, in virtù della loro spiccata capacità di comunicare con lo sguardo.

Aspettativa di vita

Molte persone con sindrome di Rett raggiungono l’età adulta e possono vivere fino alla mezza età e oltre. La sopravvivenza varia in base alla gravità del quadro clinico e alla presenza di problemi come epilessia difficile da controllare, disturbi cardiaci o respiratori, difficoltà di deglutizione e malnutrizione. Un’assistenza multidisciplinare continuativa, compresa la gestione della nutrizione, delle convulsioni, della mobilità e delle complicanze cardiorespiratorie, può migliorare sia la qualità sia la durata della vita. Poiché la sindrome è rara e le persone anziane finora studiate sono relativamente poche, le stime oltre la sesta decade rimangono meno precise.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di Rett richiede una valutazione specialistica, generalmente presso un servizio di neuropsichiatria infantile, neurologia pediatrica o genetica medica. Il medico ricostruisce in modo dettagliato lo sviluppo del bambino, con particolare attenzione alle abilità acquisite, all’eventuale periodo di regressione e alla successiva stabilizzazione. Possono essere utili anche filmati familiari realizzati prima e durante la comparsa dei sintomi.

La visita comprende la valutazione neurologica e dello sviluppo fisico e neurologico del bambino. Vengono osservati l’uso delle mani, il linguaggio, la comunicazione attraverso lo sguardo, la postura, il tono muscolare, la deambulazione e gli eventuali movimenti ripetitivi. Si misurano inoltre peso, altezza e circonferenza cranica, confrontandone l’andamento nel tempo.

La diagnosi clinica della forma classica si basa soprattutto su un periodo di regressione seguito da recupero parziale o stabilizzazione e sulla presenza delle caratteristiche principali:

• perdita parziale o completa delle abilità manuali finalizzate già acquisite;
• perdita parziale o completa del linguaggio parlato o di altre abilità comunicative precedentemente acquisite;
• andatura alterata oppure mancata acquisizione della capacità di camminare;
• movimenti ripetitivi delle mani, come strizzarle, sfregarle, batterle o portarle alla bocca.

Respirazione irregolare durante la veglia, bruxismo, disturbi del sonno, alterazioni del tono muscolare, scoliosi, rallentamento della crescita, mani e piedi piccoli e freddi e comunicazione intensa attraverso lo sguardo possono sostenere la diagnosi, ma non sono indispensabili e non bastano da soli a confermarla. Nelle forme atipiche il quadro può essere più lieve o più grave e la combinazione dei criteri viene valutata dallo specialista.

Il test genetico viene eseguito generalmente su un campione di sangue. Quando il quadro è tipico, si ricerca innanzitutto una variante patogena del gene MECP2 mediante analisi della sequenza e, se necessario, mediante ricerca di delezioni o duplicazioni. L’identificazione di una variante patogena coerente con i sintomi conferma un disturbo correlato a MECP2 e consente di offrire una consulenza genetica alla famiglia.

Il risultato genetico deve tuttavia essere interpretato insieme al quadro clinico. Una variante di significato incerto non conferma la diagnosi, mentre una mutazione di MECP2 può essere associata anche a manifestazioni diverse dalla sindrome di Rett classica. Viceversa, un test MECP2 negativo non esclude completamente una diagnosi clinica di sindrome di Rett.

Se il risultato è negativo o le manifestazioni non sono tipiche, il genetista può proporre un pannello di geni associati ai disturbi del neurosviluppo oppure l’analisi dell’esoma o del genoma. La diagnosi differenziale comprende, tra le altre condizioni, sindromi genetiche ed encefalopatie dello sviluppo, disturbo dello spettro autistico, sindrome di Angelman e malattie neurologiche o metaboliche capaci di causare regressione.

Non esiste un esame del sangue, un biomarcatore, una risonanza magnetica o un elettroencefalogramma specifico per la sindrome di Rett. La risonanza magnetica cerebrale e gli esami metabolici non sono quindi necessari di routine, ma possono essere richiesti se la storia clinica è insolita, lo sviluppo era gravemente compromesso già nei primi mesi o si sospetta un’altra malattia. L’elettroencefalogramma è indicato in caso di possibili crisi epilettiche; poiché alcuni episodi respiratori o motori possono assomigliare a convulsioni, talvolta è necessario registrare l’evento durante l’esame.

Dopo la diagnosi sono normalmente programmate valutazioni di nutrizione e deglutizione, mobilità, scoliosi, salute ossea, comunicazione, respirazione e sonno. Un elettrocardiogramma serve a controllare il ritmo cardiaco e l’intervallo QT. Altri accertamenti, come lo studio della deglutizione, la polisonnografia o la densitometria ossea, sono riservati ai pazienti che presentano sintomi o specifici fattori di rischio.

Cura

Gli obiettivi del trattamento sono preservare il più possibile le capacità motorie e comunicative, favorire la partecipazione alla vita quotidiana, controllare i sintomi, prevenire le complicanze e sostenere la famiglia. Non esiste ancora una terapia capace di correggere stabilmente la causa genetica della sindrome di Rett. La presa in carico è quindi personalizzata e multidisciplinare e deve proseguire anche nell’età adulta.

Riabilitazione e comunicazione

Fisioterapia, terapia occupazionale e interventi logopedici rappresentano una parte fondamentale dell’assistenza. La fisioterapia punta a mantenere mobilità articolare, equilibrio, capacità di stare in piedi e, quando possibile, camminare. Stretching, corretta postura, tutori e ausili per la mobilità possono ridurre il rischio di contratture e favorire l’autonomia, ma non arrestano da soli la progressione della scoliosi.

La terapia occupazionale aiuta ad adattare attività come alimentarsi, lavarsi e vestirsi alle capacità della persona. Gli interventi devono essere realistici e regolarmente rivalutati, evitando programmi troppo faticosi o dolorosi.

La comprensione e le capacità comunicative possono essere superiori a quanto suggerito dalla difficoltà a parlare o a controllare i movimenti. È quindi importante valutare precocemente sistemi di comunicazione aumentativa e alternativa, come immagini, tabelle, dispositivi elettronici e strumenti controllati con lo sguardo. Questi ausili non ostacolano l’eventuale linguaggio verbale e possono migliorare la possibilità di esprimere scelte, bisogni e dolore.

Convulsioni e disturbi del movimento

Le crisi epilettiche vengono trattate con farmaci anticonvulsivanti scelti dal neurologo in base al tipo di crisi, all’elettroencefalogramma, all’età e alle altre condizioni cliniche. Nessun anticonvulsivante è specificamente superiore per la sindrome di Rett. Sonnolenza, peggioramento dell’equilibrio, alterazioni dell’appetito e possibili effetti sulla salute ossea devono essere considerati nel follow-up.

Prima di iniziare o modificare una terapia è importante distinguere le convulsioni dagli episodi di apnea, iperventilazione, tremore o irrigidimento non epilettico. Filmati realizzati in sicurezza dai familiari possono aiutare il medico, ma non sostituiscono la valutazione neurologica.

Spasticità, rigidità e distonia possono essere affrontate con fisioterapia, posizionamento e, nei casi selezionati, farmaci come il baclofene o trattamenti focali con tossina botulinica. Queste terapie possono ridurre dolore e posture anomale, ma possono anche aumentare debolezza o sonnolenza e richiedono il controllo di uno specialista.

Alimentazione e disturbi gastrointestinali

Peso, crescita, idratazione e sicurezza della deglutizione devono essere controllati regolarmente. Tosse o soffocamento durante i pasti, pasti molto lunghi, calo di peso o infezioni respiratorie ricorrenti richiedono una valutazione della deglutizione. La consistenza degli alimenti e la posizione durante il pasto possono essere adattate con l’aiuto di logopedista e dietista.

Quando l’alimentazione per bocca non è abbastanza sicura o non consente un apporto adeguato, può essere proposta una gastrostomia, cioè un accesso diretto allo stomaco. Può migliorare nutrizione, idratazione e somministrazione dei farmaci, ma richiede una procedura invasiva e non elimina completamente il rischio di reflusso o aspirazione.

Stitichezza e reflusso gastroesofageo sono frequenti. Vengono trattati con adeguamenti alimentari, idratazione e farmaci specifici quando necessari. Gonfiore o dolore addominale persistenti, vomito, difficoltà ad alimentarsi o cambiamenti improvvisi del comportamento devono essere riferiti al medico, perché la persona può non riuscire a localizzare o comunicare il dolore.

Respirazione, sonno e cuore

Gli episodi di apnea e iperventilazione durante la veglia sono tipici della sindrome e non sempre richiedono un farmaco. Devono tuttavia essere valutati se diventano più frequenti, causano perdita di coscienza, cambiamento di colore della pelle o interferiscono con le attività quotidiane. L’apnea ostruttiva durante il sonno è un problema diverso e può richiedere polisonnografia e trattamenti respiratori specifici.

I disturbi del sonno possono migliorare con orari regolari, un ambiente tranquillo e la correzione di cause come dolore, reflusso, convulsioni o apnea notturna. La melatonina può essere utile in alcuni pazienti, ma deve essere concordata con il medico; la risposta è variabile e può provocare sonnolenza o alterazioni del ritmo sonno-veglia.

È raccomandato il controllo periodico dell’intervallo QT mediante elettrocardiogramma, perché il suo prolungamento può aumentare il rischio di aritmie. Farmaci capaci di prolungare il QT devono essere evitati o utilizzati solo dopo un’attenta valutazione, soprattutto in presenza di disidratazione o alterazioni dei sali minerali. Svenimenti, palpitazioni o episodi improvvisi di marcata debolezza richiedono una valutazione medica tempestiva.

Scoliosi e salute delle ossa

La colonna vertebrale deve essere controllata regolarmente. La fisioterapia e i sistemi di postura aiutano a mantenere comfort e funzionalità, ma non sempre impediscono alla scoliosi di progredire. Nei casi gravi o rapidamente evolutivi è necessaria una valutazione ortopedica; l’intervento chirurgico può migliorare postura e stabilità, ma comporta rischi anestesiologici, respiratori e infettivi che vanno discussi individualmente.

Immobilità, basso peso e uso prolungato di alcuni anticonvulsivanti possono favorire una riduzione della densità ossea e le fratture. Il medico valuta apporto di calcio e vitamina D, esposizione solare sicura, capacità di mantenere la posizione eretta e necessità di una densitometria. Integratori e farmaci per l’osso non devono essere somministrati senza aver verificato indicazioni, dosi e possibili controindicazioni.

Trattamenti specifici e terapie sperimentali

Il trofinetide è un farmaco destinato a ridurre alcuni sintomi neurocomportamentali della sindrome di Rett. Le evidenze disponibili mostrano in media miglioramenti modesti e variabili, non una guarigione né il recupero completo delle abilità perdute. Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, vomito e perdita di peso, che possono rendere necessario modificare o interrompere il trattamento.

Nell’Unione europea il farmaco ha ricevuto un parere regolatorio favorevole per pazienti di almeno 5 anni, ma l’effettiva autorizzazione, disponibilità e rimborsabilità in Italia devono essere verificate con il centro specializzato. Se accessibile, deve essere prescritto e monitorato da medici esperti nella sindrome di Rett.

Terapia genica, riattivazione del cromosoma X e altri interventi diretti su MECP2 sono ancora oggetto di sperimentazione. Non sono trattamenti consolidati e possono essere utilizzati soltanto nell’ambito di studi clinici autorizzati. Integratori, diete restrittive o rimedi complementari non hanno dimostrato di modificare la malattia e non devono sostituire le cure necessarie.

Stile di vita e follow-up

L’attività fisica adattata alle capacità individuali, compresi esercizi in acqua se graditi e svolti in sicurezza, può favorire mobilità, benessere e partecipazione, pur non modificando la causa della sindrome. Sono importanti anche un’alimentazione adeguata, una buona idratazione, la prevenzione della stitichezza, l’igiene orale e una routine del sonno regolare. Qualsiasi attività deve tenere conto del rischio di cadute, convulsioni, aspirazione e affaticamento.

Il follow-up deve controllare periodicamente crescita e nutrizione, deglutizione, convulsioni, tono muscolare, mobilità, scoliosi, salute ossea, sonno, respirazione, ritmo cardiaco, comunicazione e benessere emotivo. Devono essere programmati anche il passaggio ai servizi per adulti, gli ausili scolastici e sociali, il sostegno psicologico e periodi di assistenza di sollievo per la famiglia.

È opportuno rivolgersi rapidamente al medico in presenza di nuove convulsioni, difficoltà respiratoria, svenimento, disidratazione, perdita di peso, soffocamento durante i pasti, dolore persistente, riduzione improvvisa della mobilità o cambiamenti marcati del comportamento. Un peggioramento non deve essere attribuito automaticamente alla sindrome: può dipendere da un problema curabile, come un’infezione, una frattura, stitichezza o reflusso.

Approfondimenti

In Italia sono attive le seguenti associazioni (fonte Mario Negri):

• ConRett Onlus, associazione fondata da genitori con figlie affette da Sindrome di Rett, volta al sostegno delle famiglie.
• PRO-RETT ricerca, volta soprattutto a sostenere la ricerca;
• AIRETT – Associazione Italiana Rett, il cui obiettivo principale è il supporto alla ricerca.

Fonti e bibliografia

• NIH