Leucodistrofie: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

Le leucodistrofie sono un gruppo di malattie genetiche rare che colpiscono prevalentemente la sostanza bianca del sistema nervoso centrale.

La sostanza bianca è un tessuto costituito da fasci di fibre nervose, chiamate assoni, che collegano tra loro le cellule nervose. Le fibre sono ricoperte e protette da uno strato isolante formato da proteine e sostanze grasse, o lipidi, chiamato mielina. La mielina facilita e accelera la trasmissione dei segnali nervosi. Nel complesso viene anche chiamata guaina mielinica.

Shutterstock/Olha Pohrebnyak

L’origine di queste patologie è prevalentemente ereditaria e le leucodistrofie sono accomunate da una produzione, elaborazione, sviluppo o mantenimento difettosi della mielina e di altri componenti della sostanza bianca del sistema nervoso centrale, come le cellule gliali, tra cui oligodendrociti e astrociti, che circondano, supportano e isolano le cellule nervose.

Le leucodistrofie sono generalmente progressive e possono peggiorare con il passare del tempo. Alcune forme sono presenti fin dalla nascita, altre si manifestano durante l’infanzia o l’adolescenza, mentre altre ancora colpiscono principalmente gli adulti.

Cause

Le leucodistrofie sono il risultato di alterazioni genetiche, chiamate mutazioni o varianti patogene.

La mielina, una sostanza di colore biancastro che costituisce gran parte della sostanza bianca nel cervello, è formata da numerose e variegate molecole proteiche e grasse. I processi di produzione, manutenzione e degradazione sono controllati da specifici geni, cioè porzioni del DNA.

Ciascuna forma di leucodistrofia è quindi il risultato di uno specifico difetto in uno dei geni che regolano la struttura o la quantità delle proteine e dei lipidi della mielina, oppure il funzionamento delle cellule della sostanza bianca.

Le mutazioni presenti in questi geni possono interferire con la funzione della mielina e della sostanza bianca, rallentando, ritardando o impedendo la corretta trasmissione dei segnali nervosi.

Tra le principali modalità di alterazione della sostanza bianca si distinguono forme:

• ipomielinizzanti, caratterizzate da uno sviluppo insufficiente o anomalo della mielina;
• demielinizzanti, in cui una mielina inizialmente formata va incontro a deterioramento.

Classificazione

Sono state descritte più di 50 diverse leucodistrofie e altre forme continuano a essere identificate. Tra le più note si annoverano:

• Malattia di Alexander: è caratterizzata dalla degenerazione della sostanza bianca e dalla formazione di accumuli anomali di proteine, chiamati fibre di Rosenthal, negli astrociti del cervello. La malattia di Alexander è causata da mutazioni nel gene GFAP.
• Leucodistrofia autosomica dominante dell’età adulta (ADLD): si tratta di un disturbo raro e lentamente progressivo caratterizzato dall’insorgenza di disfunzioni dei nervi che regolano funzioni corporee involontarie, come frequenza cardiaca, pressione sanguigna e sudorazione. Può inoltre causare difficoltà a coordinare i movimenti, o atassia, e un deterioramento cognitivo generalmente lieve. Le persone con ADLD sviluppano i sintomi in età adulta, spesso tra i 40 e i 50 anni. Il disturbo è associato soprattutto a duplicazioni del gene LMNB1, responsabile della produzione della proteina lamina B1. La lamina B1 è una proteina strutturale che contribuisce a determinare la forma del nucleo cellulare e interviene nella regolazione dell’espressione genica.
• Malattia di Canavan: è un disturbo neurologico in cui il tessuto cerebrale assume progressivamente un aspetto spugnoso, con piccoli spazi pieni di liquido. È causato da mutazioni nel gene ASPA, responsabile della produzione di un enzima chiamato aspartoacilasi. L’enzima partecipa al metabolismo dell’N-acetil-L-aspartato e il suo malfunzionamento interferisce con l’integrità della sostanza bianca.
• Xantomatosi cerebrotendinea (CTX): è una rara malattia genetica del metabolismo degli acidi biliari, caratterizzata dall’accumulo di colestanolo e altre sostanze in diversi tessuti, compresi sistema nervoso, cristallino e tendini. In questi ultimi possono formarsi noduli giallastri chiamati xantomi. La CTX è causata da mutazioni nel gene CYP27A1, che compromettono l’attività dell’enzima sterolo 27-idrossilasi. Se diagnosticata precocemente può essere trattata in modo efficace.
• Atassia infantile con ipomielinizzazione diffusa del sistema nervoso centrale (CACH), nota anche come malattia della sostanza bianca evanescente: è caratterizzata da atassia, rigidità muscolare o spasticità e, in alcuni casi, danno al nervo ottico. È dovuta a mutazioni in uno dei cinque geni EIF2B, che codificano per le subunità del fattore eIF2B, coinvolto nella regolazione della sintesi proteica e nella risposta delle cellule allo stress.
• Malattia di Krabbe: chiamata anche leucodistrofia a cellule globoidi, è una rara malattia metabolica ereditaria caratterizzata dalla presenza nella sostanza bianca di cellule globoidi, cioè cellule anomale con più nuclei. È causata da alterazioni del gene GALC, che determinano una carenza dell’enzima galattocerebrosidasi e l’accumulo di sostanze tossiche per le cellule che producono mielina.
• Leucodistrofia metacromatica (MLD): è un disturbo caratterizzato dall’accumulo tossico di solfatidi nelle cellule della sostanza bianca del sistema nervoso centrale e nei nervi periferici. La forma più comune è dovuta a mutazioni del gene ARSA, che causano una carenza dell’enzima arilsolfatasi A; più raramente può essere coinvolto il gene PSAP. I solfatidi sono componenti della guaina mielinica, ma il loro accumulo danneggia progressivamente le cellule che producono e mantengono la mielina.
• Malattia di Pelizaeus-Merzbacher: è una malattia rara e generalmente progressiva in cui possono deteriorarsi coordinazione, capacità motorie e funzioni cognitive. È causata da alterazioni del gene PLP1, che controlla la produzione di una delle principali proteine della mielina.
• Malattia di Refsum
  • La forma storicamente chiamata malattia di Refsum infantile appartiene oggi allo spettro dei disturbi della biogenesi dei perossisomi. Può interessare sostanza bianca, vista, udito, fegato e sviluppo neurologico ed è causata da mutazioni in diversi geni PEX.
  • La malattia di Refsum dell’adulto è una patologia distinta che può causare debolezza, problemi della vista, difficoltà di coordinazione e intorpidimento delle mani e dei piedi dovuto a neuropatia periferica. È causata soprattutto da alterazioni dei geni PHYH o PEX7, che impediscono la corretta degradazione dell’acido fitanico. L’accumulo di questa sostanza può danneggiare il sistema nervoso e altri organi.

Sintomi

I sintomi della leucodistrofia variano a seconda della specifica forma della malattia e possono essere difficili da riconoscere nelle prime fasi del disturbo. Ogni tipo di leucodistrofia colpisce la mielina in modo diverso e in differenti aree del sistema nervoso centrale, producendo manifestazioni molto variabili.

Anche l’esordio clinico, ovvero la prima comparsa dei sintomi, varia a seconda della forma della malattia, anche se avviene spesso durante l’età pediatrica.

Una manifestazione frequente è il graduale declino delle capacità di un neonato o di un bambino che in precedenza sembrava in salute. I cambiamenti possono interessare:

• tono muscolare;
• equilibrio e capacità di movimento;
• deambulazione, cioè il modo di camminare;
• linguaggio;
• capacità di mangiare e deglutire;
• vista e movimenti oculari;
• udito;
• comportamento.

Altri sintomi possono includere:

• difficoltà di apprendimento;
• disturbi della vescica;
• problemi respiratori;
• ritardo o regressione dello sviluppo;
• disturbi del controllo muscolare;
• convulsioni.

Diagnosi

La diagnosi di leucodistrofia richiede di confermare che le alterazioni della sostanza bianca siano dovute a una malattia genetica e di identificare, quando possibile, la forma specifica. Raggiungere rapidamente una diagnosi è importante perché alcune terapie possono funzionare soltanto prima della comparsa dei sintomi o nelle primissime fasi della malattia.

Valutazione clinica

Il percorso inizia con un’anamnesi approfondita. Il medico raccoglie informazioni sulla gravidanza e sullo sviluppo, sull’età di comparsa e sulla velocità di progressione dei sintomi, su eventuali infezioni o traumi e sulla presenza in famiglia di disturbi neurologici, morti precoci o problemi simili. L’assenza di altri casi familiari non esclude una leucodistrofia, perché molte forme sono recessive, legate al cromosoma X o dovute a una nuova mutazione.

L’esame obiettivo e neurologico valuta forza, tono muscolare, riflessi, coordinazione, equilibrio, sensibilità, vista, udito, linguaggio, comportamento e funzioni cognitive. Nei bambini vengono esaminate anche le tappe dello sviluppo e l’eventuale perdita di capacità già acquisite. Segni che coinvolgono altri organi, come ghiandole surrenali, fegato, occhi, denti, ossa o nervi periferici, possono orientare verso una forma specifica.

Risonanza magnetica

La risonanza magnetica del cervello è l’esame strumentale principale. Permette di stabilire se la mielina è poco sviluppata o si sta deteriorando e di riconoscere la distribuzione delle anomalie nella sostanza bianca. Il tipo di aree coinvolte, la loro simmetria e la presenza di alterazioni in cervelletto, tronco encefalico o midollo spinale possono restringere notevolmente il numero delle possibili diagnosi.

Una risonanza iniziale può non essere conclusiva, soprattutto nei bambini molto piccoli o nelle fasi precoci. In questi casi può essere necessario ripeterla dopo un intervallo stabilito dallo specialista o farla riesaminare da un neuroradiologo esperto di leucodistrofie. La tomografia computerizzata (TC) è meno informativa per lo studio della mielina e non viene normalmente usata come esame di prima scelta. Può essere utile in casi selezionati, per esempio se la risonanza non è eseguibile o per valutare calcificazioni.

Esami biochimici e genetici

Gli esami del sangue e delle urine vengono scelti in base ai sintomi e al quadro della risonanza. Alcuni test metabolici sono particolarmente importanti perché possono identificare rapidamente forme per cui esistono trattamenti o controlli specifici. Possono comprendere, a seconda del sospetto, la misurazione degli acidi grassi a catena molto lunga, dell’attività di enzimi come arilsolfatasi A e galattocerebrosidasi, dei solfatidi urinari, del colestanolo, degli acidi biliari anomali e dell’acido fitanico. Se si sospetta un’adrenoleucodistrofia vengono valutate anche la funzione delle ghiandole surrenali e le relative alterazioni ormonali.

Un valore enzimatico anomalo, da solo, non sempre basta per confermare la diagnosi. Nella leucodistrofia metacromatica, per esempio, esistono condizioni di pseudodeficienza in cui l’attività dell’arilsolfatasi A è bassa senza causare la malattia. Per questo i risultati biochimici devono essere interpretati insieme ai biomarcatori specifici, alla risonanza e all’analisi genetica.

Il test genetico può analizzare un singolo gene quando il quadro è molto caratteristico, un pannello di geni associati alle leucodistrofie oppure, nei casi meno chiari, l’esoma o il genoma. In alcune malattie occorrono tecniche capaci di riconoscere anche duplicazioni, delezioni o altre alterazioni che i normali test di sequenziamento potrebbero non rilevare. Una variante genetica dal significato incerto non conferma da sola la diagnosi.

Il colloquio di genetica medica aiuta a comprendere risultati, modalità di trasmissione e implicazioni per i familiari. Una volta identificata la mutazione può essere proposto un test mirato ai parenti a rischio, soprattutto quando una diagnosi presintomatica permette di iniziare in tempo una sorveglianza o un trattamento.

Accertamenti nei casi selezionati

In base ai sintomi possono essere richiesti elettroencefalogramma in caso di crisi epilettiche, studi della conduzione nervosa per una sospetta neuropatia periferica, valutazioni neuropsicologiche, oculistiche, audiologiche, cardiologiche, endocrine, respiratorie e della deglutizione. Questi esami servono soprattutto a definire l’estensione della malattia e a programmare le cure.

L’esame del liquido cerebrospinale ottenuto mediante puntura lombare e le biopsie non sono accertamenti di routine. Vengono riservati a situazioni particolari, per escludere altre malattie o quando gli esami meno invasivi non hanno fornito una risposta.

La diagnosi differenziale comprende malattie infiammatorie o autoimmuni, infezioni, danni vascolari, esposizioni tossiche, carenze nutrizionali e altre patologie metaboliche o mitocondriali. Nei casi non risolti è indicato l’invio a un centro multidisciplinare con esperienza nelle malattie rare neurologiche e metaboliche.

Cura

Gli obiettivi della cura sono rallentare o arrestare la malattia quando esiste un trattamento specifico, controllare i sintomi, prevenire le complicanze e conservare il più a lungo possibile autonomia, comunicazione, nutrizione e qualità di vita. Il programma terapeutico dipende dal tipo di leucodistrofia, dall’età, dalla gravità e dalla fase in cui viene formulata la diagnosi.

Per molte forme non esiste ancora una terapia capace di correggere la causa. Sono però disponibili trattamenti specifici per alcune leucodistrofie e, in questi casi, intervenire prima che si sia prodotto un danno neurologico importante può cambiare in modo sostanziale l’evoluzione della malattia. La valutazione deve quindi avvenire rapidamente presso un centro specializzato.

Terapie che modificano la malattia

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, ottenute dal midollo osseo, dal sangue periferico o dal sangue del cordone ombelicale di un donatore, può rallentare o stabilizzare alcune leucodistrofie. Viene preso in considerazione soprattutto in forme e fasi ben definite, come l’adrenoleucodistrofia cerebrale iniziale e alcuni casi presintomatici o molto precoci di malattia di Krabbe e leucodistrofia metacromatica.

Il trapianto non ripara il tessuto nervoso già danneggiato e può essere inefficace o comportare più rischi che benefici quando la malattia è avanzata. Richiede chemioterapia preparatoria e può causare infezioni gravi, danni agli organi, infertilità, mancato attecchimento e reazione delle cellule del donatore contro l’organismo ricevente. La decisione è quindi affidata a un’équipe esperta, dopo un’attenta valutazione individuale.

Per alcuni bambini con leucodistrofia metacromatica è disponibile una terapia genica basata sulle cellule staminali emopoietiche del paziente, modificate in laboratorio per produrre l’enzima ARSA. È indicata per le forme infantili tardive o giovanili precoci ancora prive di sintomi e, in condizioni precise, per bambini con forma giovanile precoce ai primissimi stadi, ancora capaci di camminare autonomamente e senza declino cognitivo.

Il beneficio è maggiore prima dell’esordio dei sintomi e la terapia non è in grado di recuperare funzioni già perdute. Prima dell’infusione è necessario un trattamento di condizionamento con chemioterapia. Tra i rischi più importanti vi sono riduzione delle cellule del sangue, febbre e infezioni, infiammazione della bocca, vomito, danno epatico e possibili conseguenze sulla fertilità. È inoltre necessario un monitoraggio prolungato per controllarne sicurezza ed efficacia nel tempo.

Nella xantomatosi cerebrotendinea il trattamento standard è l’acido chenodesossicolico, un acido biliare che riduce la produzione e l’accumulo delle sostanze tossiche derivate dal metabolismo del colesterolo. Se iniziato precocemente può prevenire o rallentare in modo rilevante la progressione neurologica; non sempre permette invece di recuperare danni già consolidati. La terapia è generalmente di lunga durata e richiede controlli clinici, biochimici e della funzionalità epatica. Tra i possibili effetti indesiderati figurano stitichezza e alterazioni degli esami del fegato.

Nell’adrenoleucodistrofia l’insufficienza surrenalica deve essere trattata con la sostituzione degli ormoni mancanti. Questa cura previene complicanze potenzialmente pericolose, ma non arresta la forma neurologica. La sorveglianza periodica con risonanza magnetica e controlli endocrinologici consente di individuare precocemente le manifestazioni trattabili.

Nella malattia di Refsum dell’adulto una dieta controllata a basso contenuto di acido fitanico, elaborata da un’équipe metabolica e da un dietista, può ridurne l’accumulo e migliorare o stabilizzare alcune manifestazioni. Nei casi acuti e gravi può essere utilizzata la plasmaferesi, una procedura che rimuove rapidamente la sostanza dal sangue. Le restrizioni alimentari non devono essere iniziate autonomamente, perché una dieta inadeguata o una rapida perdita di peso possono peggiorare il quadro.

Altre terapie geniche, enzimatiche o farmacologiche sono oggetto di sperimentazione per diverse leucodistrofie, ma non devono essere considerate trattamenti consolidati finché sicurezza ed efficacia non siano state adeguatamente dimostrate e autorizzate.

Trattamento dei sintomi e riabilitazione

La terapia di supporto richiede in genere la collaborazione di neurologi o neuropsichiatri infantili, specialisti delle malattie metaboliche e genetiche, fisiatri, fisioterapisti, logopedisti, nutrizionisti, pneumologi, ortopedici, psicologi e professionisti delle cure palliative.

• Spasticità, rigidità e movimenti involontari: possono essere trattati con fisioterapia, posture e ausili adeguati, farmaci miorilassanti e, in casi selezionati, tossina botulinica o baclofene somministrato mediante pompa. Questi trattamenti possono ridurre dolore e contratture, ma possono anche provocare sonnolenza o eccessiva debolezza e richiedono un attento aggiustamento.
• Convulsioni: vengono trattate con farmaci antiepilettici scelti in base al tipo di crisi, all’età e alle altre condizioni del paziente. È importante segnalare subito crisi nuove, più lunghe o più frequenti.
• Mobilità e autonomia: fisioterapia e terapia occupazionale aiutano a mantenere movimento, postura e partecipazione alle attività quotidiane. Ortesi, deambulatori, carrozzine e sistemi di posizionamento possono prevenire cadute, deformità e lesioni della pelle.
• Comunicazione: la logopedia può sostenere linguaggio e deglutizione. Quando parlare diventa difficile possono essere introdotti precocemente dispositivi di comunicazione aumentativa o alternativa.
• Alimentazione e deglutizione: il piano nutrizionale deve garantire un apporto adeguato e ridurre il rischio che cibo o liquidi entrino nelle vie respiratorie. Se mangiare non è più sicuro o sufficiente può essere proposta una nutrizione tramite sondino o gastrostomia.
• Respirazione: possono essere necessari fisioterapia respiratoria, dispositivi per favorire la tosse, aspirazione delle secrezioni o supporto ventilatorio. Infezioni respiratorie, tosse durante i pasti e riduzione dell’efficacia della tosse richiedono una valutazione tempestiva.
• Dolore, sonno, vescica e intestino: devono essere valutati e trattati in modo specifico, perché possono incidere molto sul benessere anche quando il paziente non riesce a comunicarli chiaramente.
• Supporto psicologico, scolastico e sociale: è utile per il paziente e per chi lo assiste. Le cure palliative possono essere affiancate precocemente agli altri trattamenti per controllare sintomi complessi e sostenere le decisioni, senza implicare la rinuncia alle terapie attive.

Stile di vita

Non esistono una dieta, un integratore o un rimedio naturale in grado di curare la maggior parte delle leucodistrofie. L’alimentazione deve essere equilibrata e adattata alle difficoltà di masticazione, deglutizione e movimento. Integratori e prodotti erboristici vanno utilizzati soltanto dopo il parere del medico, perché possono interferire con i farmaci o provocare effetti indesiderati.

L’attività fisica deve essere personalizzata e finalizzata a mantenere mobilità, comfort e partecipazione, evitando affaticamento e rischi di caduta. Sono importanti vaccinazioni appropriate, igiene orale, prevenzione delle lesioni da pressione e trattamento tempestivo di febbre, disidratazione e infezioni. Alcune forme, come la malattia della sostanza bianca evanescente, richiedono precauzioni specifiche contro traumi cranici e stress fisici importanti.

Controlli e assistenza specialistica

Il follow-up viene programmato in base alla leucodistrofia e può comprendere valutazioni neurologiche e dello sviluppo, risonanze magnetiche, esami metabolici e ormonali, controlli di vista, udito, deglutizione, respirazione, nutrizione e funzionalità dei nervi periferici. Anche i familiari a rischio possono aver bisogno di test e sorveglianza, perché alcune terapie hanno una finestra di intervento molto limitata.

È opportuno rivolgersi rapidamente al medico in caso di perdita di capacità già acquisite, nuovi problemi di equilibrio o deambulazione, cambiamenti cognitivi o comportamentali, convulsioni, difficoltà a deglutire, perdita di peso o peggioramento della respirazione. Una crisi convulsiva prolungata, una grave difficoltà respiratoria, un’improvvisa alterazione della coscienza o, nelle persone con adrenoleucodistrofia, vomito persistente, marcata debolezza, disidratazione o svenimento richiedono assistenza urgente.

Per approfondire si segnala:

• IlCoala, Centro Ospedaliero per Assistenza e cura delle Leucodistrofie e delle condizioni Associate;
• ELA, associazione europea contro le leucodistrofie.

Fonti e bibliografia

• NIH