Leucodistrofie: cause, sintomi, pericoli e cura

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Introduzione

Le leucodistrofie sono un gruppo di malattie genetiche rare che colpiscono prevalentemente la sostanza bianca del sistema nervoso centrale.

La sostanza bianca è un tessuto costituito da fasci di fibre nervose (assoni) che collegano tra loro le cellule nervose; le fibre sono ricoperte e protette da uno strato isolante di proteine ​​e materiali grassi (lipidi) chiamato mielina. La mielina fornisce supporto nutrizionale alle cellule nervose e aiuta ad accelerare la trasmissione dei segnali. Nel complesso viene anche chiamata guaina mielinica.

Demielinizzazione

Shutterstock/Olha Pohrebnyak

L’origine di queste patologie è prevalentemente ereditaria e sono accomunate da una produzione, elaborazione e/o sviluppo difettosi della mielina e di altri componenti della sostanza bianca del sistema nervoso centrale, come le cellule gliali (oligodendrociti e astrociti) che circondano, supportano e isolano le cellule nervose.

Le leucodistrofie sono generalmente progressive, peggiorano con il passare del tempo. Alcune forme sono presenti fin dalla nascita, mentre altre potrebbero non produrre sintomi fino a 2-3 anni circa, mentre altre ancora colpiscono principalmente gli adulti.

Cause

Tutte le leucodistrofie sono il risultato di difetti genetici (mutazioni).

La mielina, una sostanza di colore biancastro che costituisce gran parte della sostanza bianca nel cervello, è costituita da numerose e variegate molecole proteiche e grasse: i processi di produzione, manutenzione e degradazione sono tutti controllati da un gruppo specifico di geni (porzioni sul DNA).

Ciascuna forma di leucodistrofia è quindi il risultato di uno specifico difetto in uno dei geni che controllano la struttura o la quantità di una delle proteine o dei lipidi facenti parte della mielina.

Le mutazioni presenti in uno qualsiasi di questi geni possono influenzare il funzionamento della molecola, interferendo con la funzione prevista della mielina e della sostanza bianca, rallentando, ritardando o addirittura impedendo la trasmissione dei segnali nervosi.

Le leucodistrofie possono essere distinte in in forme

  • ipomielinizzanti (alterazione dello sviluppo della mielina)
  • demielinizzanti (degenerazione della sostanza bianca).

Classificazione

Sono state descritte più di 50 diverse leucodistrofie ed altre ancora rimangono da identificare; tra le forme più note si annoverano:

  • Malattia di Alexander: è caratterizzata dalla distruzione della sostanza bianca e dalla formazione di grumi anomali di proteine ​​(fibre di Rosenthal) che si accumulano negli astrociti nel cervello. La malattia di Alexander è causata da mutazioni nel gene GFAP.
  • Leucodistrofia autosomica dominante dell’età adulta (ADLD): si tratta di un disturbo raro e lentamente progressivo caratterizzato dall’insorgenza di disfunzione che interessa i nervi che regolano le funzioni corporee involontarie (come frequenza cardiaca, pressione sanguigna e sudorazione) e causa anche difficoltà a coordinare i movimenti (atassia) e lieve deterioramento cognitivo. Le persone con ADLD sviluppano sintomi in età adulta, di solito tra i 40 e i 50 anni. Il disturbo è causato da mutazioni nel gene LMNB1, che è responsabile della produzione della proteina lamina B1. La lamina B1 è una proteina strutturale che aiuta a determinare la forma del nucleo cellulare e svolge un ruolo importante nella divisione cellulare e nell’espressione genica, compresa l’espressione dei geni per lo sviluppo degli oligodendrociti e la produzione di alcune proteine ​​mieliniche.
  • Malattia di Canavan: è un disturbo neurologico in cui il cervello si trasforma progressivamente in un tessuto spugnoso costituito da piccoli spazi pieni di liquido. È causato da una mutazione nel gene ASPA, responsabile della produzione di un enzima chiamato aspartoacilasi. L’aspartoacilasi è presente principalmente negli oligodendrociti, dove contribuisce alla produzione di mielina ed è responsabile della scomposizione (metabolizzazione) del N-acetil-L-aspartato.
  • Xantomatosi cerebrotendinea (CTX): è una rara malattia genetica caratterizzata da un deposito di grassi in molte aree del corpo, perché l’organismo risulta incapace di metabolizzarli. Si osserva quindi la produzione di di noduli grassi e gialli chiamati xantomi soprattutto nel cervello, dove si possono osservare cellule giganti anormali riempite con la sostanza grassa, e sui tendini, responsabili del collegamento tra osso e muscolo. CTX è causato da mutazioni nel gene sterolo 27-idrossilasi (CYP27A1). Se diagnosticata precocemente la CTX può essere trattata in modo efficace.
  • Atassia infantile con ipomielinizzazione diffusa del sistema nervoso centrale (CACH): è un disturbo caratterizzato da atassia, rigidità muscolare (spasticità) e danno al nervo ottico (atrofia ottica). Questa malattia è dovuta alle mutazioni presenti su cinque geni EIF2B che codificano per altrettante subunità del fattore di iniziazione eucariotica 2B (eIF2B), responsabile della regolazione della sintesi proteica, un processo che governa la produzione di proteine, comprese quelle che contribuiscono alla mielina, nelle cellule. Le mutazioni in uno qualsiasi di questi 5 geni provocano una perdita parziale della funzione eIF2B, rendendo difficile per le cellule regolare adeguatamente la sintesi proteica.
  • Malattia di Krabbe: chiamata anche leucodistrofia a cellule globoidi, è una rara malattia metabolica ereditaria caratterizzata da cellule globoidi (cellule anormali che hanno più di un nucleo) nella sostanza bianca. La malattia di Krabbe è causata da un difetto del gene GALC, che porta al malfunzionamento della galattocerebrosidasi, un enzima essenziale per il metabolismo della mielina, e al conseguente accumulo di un prodotto tossico di degradazione della mielina.
  • Leucodistrofia metacromatica (MLD): è un disturbo caratterizzato dall’accumulo tossico di lipidi e altri materiali di deposito nelle cellule della sostanza bianca del sistema nervoso centrale e dei nervi periferici. Gli individui con MLD presentano mutazioni nei geni ARSA o PSAP, che causano una carenza dell’enzima arilsolfatasi A e una ridotta capacità di abbattere i solfatidi. I solfatidi sono componenti essenziali della guaina mielinica, ma un eccesso può diventare rapidamente tossico per il sistema nervoso, distruggendo gradualmente le cellule produttrici di mielina e portando a un deterioramento del sistema nel complesso.
  • Malattia di Pelizaeus-Merzbacher: è una malattia rara, progressiva e degenerativa, in cui la coordinazione, le capacità motorie e la funzione intellettiva si deteriorano. È causata da una mutazione nel gene che controlla la produzione di una proteina mielinica chiamata proteolipid protein-1 (PLP1).
  • Malattia di Refsum
    • Malattia di Refsum infantile (IRD): è una malattia ereditaria che danneggia la sostanza bianca del cervello e colpisce i movimenti motori.
    • Malattia di Refsum dell’adulto (ARD): è una malattia rara che causa debolezza o intorpidimento delle mani e dei piedi (neuropatia periferica). Le persone con ARD mancano dell’enzima che normalmente nei perossisomi scompone l’acido fitanico, un tipo di grasso presente in alcuni alimenti. I perossisomi sono strutture cellulari necessarie per la normale funzione del cervello, degli occhi, del fegato, dei reni e delle ossa. In caso di ARD, l’acido fitanico si accumula ed è tossico per la mielina. Sebbene ARD e IRD abbiano nomi simili, sono disturbi diversi, causati da differenti difetti nei geni PHYH o PEX7 che provocano l’interruzione della scomposizione dell’acido fitanico.

Sintomi

I sintomi della leucodistrofia variano a seconda della specifica forma della malattia e possono essere difficili da riconoscere nelle prime fasi del disturbo. Ogni tipo di leucodistrofia colpisce la mielina in modo diverso e in diverse parti del SNC, portando ad un diversificato insieme di sintomi.

Anche l’esordio clinico, ovvero la prima manifestazione dei sintomi, varia a seconda della forma della malattia, anche se tipicamente avviene durante l’età pediatrica.

La manifestazione più comune è un graduale declino funzionale in un neonato/bambino che in precedenza sembrava perfettamente in salute; questo può essere osservato in termini di:

  • tono muscolare
  • equilibrio e capacità di movimento
  • deambulazione (andatura quando cammina)
  • linguaggio
  • capacità di mangiare
  • vista (e movimenti oculari anomali)
  • udito
  • comportamento.

Altri sintomi possono includere:

Diagnosi

Generalmente la diagnosi di leucodistrofia viene fatta sulla base dell’anamnesi medica e familiare (raccolta di informazioni), esami fisici e neurologici, esami di imaging come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TC) e altri test di laboratorio.

Tuttavia, nonostante il grosso impatto che hanno avuto esami di laboratorio e soprattutto strumentali, la leucodistrofia rimane difficile da diagnosticare, richiedendo talvolta il ricorso ad indagini genetiche.

Cura

La cura per la maggior parte delle forme di leucodistrofia è sintomatico/di supporto e può includere:

  • farmaci, che possono essere utilizzati per i disturbi relativi a tono muscolare, convulsioni e spasticità;
  • fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia, in grado di migliorare rispettivamente la mobilità, le attività nel quotidiano ed i problemi cognitivi;
  • programmi nutrizionali, educativi e ricreativi, a seconda delle specifiche esigenze del paziente.

Il trapianto di cellule staminali o di midollo osseo si sta rivelando promettente per alcuni tipi di leucodistrofia.

Una felice eccezione è rappresentata dalla xantomatosi cerebrotendinea che, con una diagnosi precoce e accurata, è oggi una malattia curabile; la terapia si basa sulla somministrazione di acido chenodesossicolico (terapia sostitutiva) che aiuta il corpo a metabolizzare o scomporre i grassi come il colesterolo, rallentando o addirittura arrestando così la progressione della malattia.

Per approfondire si segnala:

  • IlCoala, Centro Ospedaliero per Assistenza e cura delle Leucodistrofie e delle condizioni Associate
  • ELA, associazione europea contro le leucodistrofie

Fonti e bibliografia

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