Introduzione
La sindrome di Alport è una rara condizione genetica caratterizzata dallo sviluppo di:
- malattia renale progressiva: si registra una graduale perdita della funzionalità renale, manifestata tra l’altro attraverso la comparsa di sangue nelle urine (ematuria) e, spesso, anche di proteine. I reni possono perdere progressivamente la capacità di funzionare correttamente, fino allo sviluppo di insufficienza renale;
- perdita dell’udito: causata da anomalie dell’orecchio interno, può manifestarsi durante la tarda infanzia o l’adolescenza e tende a progredire nel tempo;
- anomalie oculari, come deformazioni del cristallino e alterazioni della retina, che nella maggior parte dei casi non provocano una grave perdita della vista.
I sintomi sono in genere più gravi nei soggetti maschi con la forma legata al cromosoma X, ma ne esistono diverse forme con quadri clinici e modalità di trasmissione ereditaria differenti.
Essendo una malattia genetica, non è attualmente disponibile una cura capace di correggerne la causa. Una diagnosi precoce e un trattamento nefroprotettivo possono tuttavia rallentare in modo significativo la progressione del danno renale.
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Cause
La sindrome di Alport è una malattia rara, ma la sua frequenza è difficile da stimare con precisione perché le forme più lievi possono rimanere a lungo non diagnosticate. La causa va ricercata in una variante patogena dei geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5.
Ciascuno di questi geni fornisce istruzioni per produrre una delle componenti del collagene di tipo IV, una proteina che svolge un ruolo di primo piano nei reni, in particolare nella membrana basale dei glomeruli. I glomeruli sono reti di piccoli vasi sanguigni specializzate nella filtrazione del sangue e nella produzione dell’urina.
Le alterazioni del collagene compromettono la struttura della membrana di filtrazione, consentendo a sangue e proteine di passare nelle urine. Si verifica inoltre una graduale cicatrizzazione del tessuto renale, che nel tempo può portare allo sviluppo di insufficienza renale.
Il collagene di tipo IV è anche un componente importante delle strutture dell’orecchio interno, dove le onde sonore vengono trasformate in impulsi nervosi diretti al cervello; in questo distretto la sua alterazione può causare una perdita dell’udito neurosensoriale progressiva.
Nell’occhio questa proteina contribuisce infine alla struttura del cristallino, della cornea e della retina.
Genetica
XLAS
La maggior parte dei casi è causata da varianti patogene nel gene COL4A5 e viene trasmessa secondo un modello X-linked; questo gene si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali.
- Nei maschi, che possiedono un solo cromosoma X, un’unica copia alterata del gene COL4A5 può causare una malattia renale progressiva e manifestazioni uditive od oculari.
- Nelle femmine, che hanno due cromosomi X, la gravità è molto variabile. Alcune presentano soltanto ematuria, mentre altre sviluppano proteinuria, perdita della funzionalità renale e, più raramente, disturbi uditivi od oculari.
Caratteristica peculiare di questo modello di trasmissione è che i padri non possono trasmettere i geni legati all’X ai figli maschi, mentre trasmettono il proprio cromosoma X a tutte le figlie.
ARAS
In una parte dei casi la sindrome di Alport deriva da varianti patogene in entrambe le copie del gene COL4A3 oppure COL4A4 ed è trasmessa con un modello autosomico recessivo. La malattia si manifesta quando vengono ereditate copie alterate da entrambi i genitori.
Chi possiede una sola variante patogena di COL4A3 o COL4A4 può non avere sintomi oppure presentare ematuria, albuminuria e, in alcuni casi, una malattia renale progressiva. Per questo motivo tali condizioni non vengono più considerate necessariamente benigne e richiedono controlli proporzionati al rischio individuale.
ADAS
Le varianti patogene presenti in una sola copia di COL4A3 o COL4A4 possono essere trasmesse con modalità autosomica dominante. Il quadro clinico è molto variabile e viene indicato anche con espressioni come nefropatia associata al collagene di tipo IV. Nella maggior parte dei casi il rischio di insufficienza renale è inferiore rispetto alle forme legata all’X nei maschi e autosomica recessiva, ma non è nullo.
Sintomi
I segni renali possono essere presenti fin dall’infanzia, mentre proteinuria, perdita dell’udito, anomalie oculari e riduzione della funzionalità renale possono comparire più tardi. Età di esordio e gravità dipendono dalla forma genetica e dalla specifica variante.
Malattia renale cronica
Il sangue nelle urine è una caratteristica comune della sindrome di Alport fin dalla prima infanzia. È spesso identificabile soltanto mediante l’esame delle urine, anche se possono verificarsi episodi di ematuria visibile, ovvero macroscopica.
Le proteine, e in particolare l’albumina, possono iniziare ad apparire nelle urine in una fase successiva e rappresentano un importante segnale di progressione. La pressione alta può svilupparsi con l’avanzare del danno renale, ma non compare necessariamente alla stessa età in tutti i pazienti.
Perdita dell’udito
La sindrome di Alport può anche causare perdita dell’udito, sebbene alcuni pazienti non ne siano affetti.
L’udito dei neonati affetti dalla sindrome è generalmente normale e la perdita si sviluppa progressivamente, soprattutto nei maschi con la forma legata all’X e nelle persone con forma autosomica recessiva.
I primi sintomi sono in genere legati a una ridotta capacità di sentire i suoni ad alta frequenza e, nel tempo, le difficoltà possono estendersi anche alle frequenze più basse.
Il disturbo è bilaterale, cioè interessa entrambe le orecchie. Gli apparecchi acustici sono spesso efficaci, mentre nei casi più gravi possono essere valutate altre soluzioni specialistiche.
Occhi
Anche gli occhi sono interessati da diverse possibili anomalie, tra cui:
- lenticono anteriore, una condizione in cui il cristallino sviluppa una forma anomala, sporgendo in avanti;
- cheratocono;
- cataratta;
- erosione corneale;
- macchie retiniche, che in genere non compromettono la visione.
Fortunatamente è raro che la vista ne venga seriamente minacciata, anche se alcuni difetti possono richiedere interventi chirurgici di correzione.
Leiomiomatosi
In alcune famiglie con sindrome di Alport è stata riportata leiomiomatosi, ossia la formazione di tumori benigni della muscolatura liscia, a livello dell’esofago e dell’albero tracheobronchiale.
I sintomi di solito compaiono nella tarda infanzia e comprendono difficoltà a deglutire (disfagia), vomito dopo i pasti, dolore retrosternale o epigastrico, bronchite ricorrente, difficoltà di respirazione (dispnea), tosse e stridore.
Altre anomalie
Molto raramente, soprattutto in pazienti con malattia a esordio precoce, sono stati descritti aneurismi aortici e dissezione aortica. L’associazione non è però definita con certezza e non giustifica automaticamente esami cardiovascolari periodici in tutti i pazienti.
Decorso e complicazioni
Il decorso è molto variabile. In assenza di trattamento, la maggior parte dei maschi con forma legata all’X e delle persone con forma autosomica recessiva sviluppa una grave insufficienza renale, spesso in età giovanile o adulta. Nelle femmine con forma legata all’X e nelle persone con una sola variante di COL4A3 o COL4A4 il rischio è generalmente inferiore, ma alcune possono comunque sviluppare una malattia renale significativa. Il tipo di variante genetica, la comparsa precoce di proteinuria e l’inizio tempestivo della terapia nefroprotettiva influenzano la prognosi.
Tra le possibili complicazioni della sindrome, in alcuni casi manifestazioni della stessa, è possibile annoverare:
- insufficienza renale;
- grave riduzione dell’udito;
- disturbi della vista;
- leiomiomatosi, nelle rare forme associate al coinvolgimento del gene COL4A6;
- rarissime anomalie dell’aorta riportate in alcuni pazienti.
Diagnosi
La diagnosi viene presa in considerazione soprattutto in presenza di ematuria persistente di origine glomerulare, cioè dovuta ai filtri renali, con o senza albumina o altre proteine nelle urine. Il sospetto aumenta quando sono presenti una storia familiare di ematuria o insufficienza renale non spiegata, perdita dell’udito neurosensoriale oppure anomalie oculari caratteristiche. L’assenza di familiarità, sordità o disturbi oculari non esclude tuttavia la sindrome.
Valutazione iniziale
La valutazione comprende l’anamnesi personale e familiare, con particolare attenzione a malattie renali, dialisi, trapianti, perdita dell’udito ed eventuali anomalie oculari nei parenti. Il medico misura inoltre la pressione arteriosa e ricerca segni di malattia renale, come gonfiore alle gambe o alle palpebre.
Gli accertamenti normalmente necessari comprendono:
- esame delle urine ripetuto, con valutazione dei globuli rossi e, quando utile, della loro forma al microscopio;
- rapporto albumina-creatinina o proteine-creatinina su un campione di urina, per quantificare la perdita di proteine;
- creatinina nel sangue e stima della velocità di filtrazione glomerulare, indicata con la sigla eGFR, per valutare la funzionalità renale;
- misurazione della pressione arteriosa.
Un singolo esame positivo non è sempre sufficiente: in assenza di una causa evidente, l’ematuria viene considerata persistente quando è confermata in più campioni nel tempo. L’ecografia renale non diagnostica la sindrome di Alport, ma può essere richiesta per escludere altre anomalie delle vie urinarie o valutare una malattia renale già avanzata.
Test genetico
L’analisi genetica con valutazione congiunta dei geni COL4A3, COL4A4 e COL4A5 è oggi l’esame principale per confermare la diagnosi e viene spesso proposta già nelle fasi iniziali dell’iter diagnostico. È indicata, tra l’altro, nei bambini e nei giovani adulti con ematuria glomerulare persistente, nelle persone con ematuria associata a familiarità, sordità neurosensoriale o anomalie oculari caratteristiche e nei casi di proteinuria o insufficienza renale non spiegate.
Il risultato permette di definire la modalità di trasmissione, stimare meglio il rischio di progressione e individuare i familiari che possono beneficiare dei controlli. Deve essere interpretato da professionisti esperti: alcune varianti hanno significato incerto e una singola variante di COL4A3 o COL4A4 potrebbe non spiegare da sola un quadro renale atipico.
Quando in una famiglia è già nota la variante responsabile, ai parenti adulti a rischio può essere offerta una ricerca mirata della stessa variante, accompagnata da consulenza genetica e valutazione clinica. Nei minori la decisione viene personalizzata: il test è generalmente appropriato in presenza di ematuria o altri segni compatibili, mentre in un bambino completamente asintomatico va discusso dopo consulenza genetica. I figli potenzialmente a rischio dovrebbero comunque eseguire controlli periodici delle urine.
Biopsia renale
La biopsia renale non è normalmente necessaria quando il test genetico ha già confermato una forma legata all’X o autosomica recessiva. Può essere presa in considerazione se il test genetico non è disponibile o non fornisce una risposta conclusiva, oppure quando l’andamento è insolito e si sospetta una seconda malattia renale.
Quando viene eseguita, è importante lo studio del campione con microscopia elettronica, che può mostrare assottigliamento, ispessimento, irregolarità o sdoppiamento della membrana basale glomerulare. In laboratori esperti può essere utile anche la colorazione delle catene del collagene di tipo IV. Una biopsia cutanea è oggi raramente necessaria e non sostituisce l’analisi genetica.
Udito e occhi
L’audiometria tonale valuta la capacità di percepire suoni di frequenza diversa ed è il test uditivo di riferimento. Nei bambini molto piccoli possono essere usati esami adatti all’età. Nei maschi con forma legata all’X e nelle persone con forma autosomica recessiva i controlli iniziano in genere durante l’infanzia e vengono ripetuti periodicamente; nelle altre forme la frequenza dipende dal rischio e dai sintomi.
Alla diagnosi è inoltre indicata una visita oculistica completa, comprendente l’esame del cristallino, della cornea e del fondo dell’occhio. La tomografia ottica computerizzata, o OCT, può documentare alcune alterazioni della retina, ma non è sempre indispensabile.
Diagnosi differenziale
Il medico deve distinguere la sindrome di Alport da altre cause di sangue o proteine nelle urine, come anomalie delle vie urinarie, nefropatia da immunoglobulina A, altre glomerulopatie ereditarie o acquisite e alcune forme di glomerulosclerosi focale segmentaria. La presenza di una variante genetica, soprattutto se singola in COL4A3 o COL4A4, non esclude che possa coesistere un’altra malattia renale.
Un’ematuria persistente, una proteinuria, una riduzione della funzionalità renale o una storia familiare suggestiva richiedono la valutazione di un nefrologo, pediatrico nel caso dei bambini. Possono essere coinvolti anche genetista medico, audiologo e oculista.
Cura
Gli obiettivi della cura sono rallentare la perdita della funzionalità renale, ridurre la quantità di albumina nelle urine, controllare la pressione arteriosa e trattare le manifestazioni uditive, oculari e le complicazioni della malattia renale cronica. Non esiste ancora una terapia autorizzata capace di correggere direttamente il difetto genetico, ma un trattamento iniziato precocemente può ritardare anche di molti anni la necessità di dialisi o trapianto.
Farmaci che proteggono i reni
Il trattamento di riferimento si basa sui farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina. In genere si utilizza un ACE-inibitore; un antagonista del recettore dell’angiotensina II, detto anche sartano, rappresenta l’alternativa principale quando l’ACE-inibitore non è tollerato, per esempio a causa di tosse persistente. Le due classi non devono essere associate di routine, perché la combinazione aumenta il rischio di effetti indesiderati senza offrire un vantaggio dimostrato.
Questi farmaci riducono l’albuminuria, controllano la pressione alta e rallentano la cicatrizzazione renale. Le linee guida ne raccomandano l’introduzione, con progressivo adeguamento della dose, quando compare microalbuminuria, indipendentemente dalla forma genetica.
Nei maschi con forma legata all’X e nelle persone di entrambi i sessi con forma autosomica recessiva, lo specialista può proporre il trattamento già dopo i due anni di età in presenza della sola ematuria microscopica. Nelle femmine con forma legata all’X e nelle persone con una singola variante di COL4A3 o COL4A4, la sola ematuria senza albuminuria non richiede invece automaticamente una terapia farmacologica.
Dopo l’inizio o l’aumento della dose devono essere controllati pressione, creatinina e potassio nel sangue. I principali effetti indesiderati sono pressione troppo bassa, capogiri, aumento del potassio e un possibile peggioramento della funzionalità renale, soprattutto in caso di disidratazione o uso contemporaneo di farmaci antinfiammatori. Gli ACE-inibitori possono inoltre causare tosse e, raramente, angioedema, ossia un rapido gonfiore del volto o delle vie respiratorie che richiede assistenza urgente.
ACE-inibitori e sartani non devono essere usati durante la gravidanza perché possono danneggiare il feto. Chi desidera una gravidanza deve parlarne in anticipo con nefrologo e ginecologo per programmare una terapia alternativa sicura; se la gravidanza inizia durante il trattamento è necessario contattare subito il medico.
Inibitori SGLT2
Negli adulti con malattia renale cronica e albuminuria persistente nonostante il trattamento con ACE-inibitore o sartano, il nefrologo può valutare l’aggiunta di un inibitore SGLT2. Questi farmaci hanno dimostrato di proteggere i reni in diverse forme di malattia renale cronica, anche in persone senza diabete. Le evidenze specifiche nella sindrome di Alport sono tuttavia ancora limitate e il beneficio atteso deriva soprattutto dai dati ottenuti in popolazioni più ampie.
Gli inibitori SGLT2 non sostituiscono il blocco del sistema renina-angiotensina e non sono raccomandati come unica terapia nefroprotettiva. Non esistono dati sufficienti per raccomandarli nei bambini con sindrome di Alport.
I possibili effetti indesiderati comprendono infezioni genitali, aumento della minzione, disidratazione e abbassamento della pressione. Raramente può verificarsi chetoacidosi, anche con glicemia non molto elevata. Il medico può indicare di sospenderli temporaneamente durante digiuni prolungati, interventi chirurgici o malattie acute importanti. Il loro uso in gravidanza e allattamento deve essere evitato salvo diversa indicazione specialistica.
Altri trattamenti renali
I diuretici possono essere prescritti in presenza di ritenzione di liquidi, gonfiore o pressione alta, ma non costituiscono una terapia specifica della sindrome. Con il progredire della malattia renale possono essere necessari trattamenti per anemia, alterazioni dell’equilibrio acido-base, disturbi minerali e ossei o aumento del potassio.
Farmaci sperimentali, terapie a RNA, terapia genica ed editing genetico sono oggetto di ricerca, ma non rappresentano al momento trattamenti consolidati. L’eventuale partecipazione a una sperimentazione clinica va valutata con un centro specializzato, senza sospendere le cure standard.
Dialisi e trapianto
Quando la funzionalità renale diventa gravemente insufficiente possono rendersi necessari la dialisi o il trapianto di rene. Quando possibile, il trapianto è il trattamento preferito dell’insufficienza renale terminale e offre generalmente risultati molto buoni.
La sindrome di Alport non si ripresenta nel rene trapiantato, perché l’organo possiede collagene di tipo IV normale. In meno del 3% dei trapiantati può tuttavia svilupparsi una rara reazione contro la membrana basale del nuovo rene, detta nefrite anti-GBM post-trapianto, che richiede un intervento specialistico tempestivo.
La scelta di un donatore vivente appartenente alla famiglia richiede particolare cautela. I potenziali donatori a rischio devono essere sottoposti a valutazione clinica e genetica, perché una persona con una variante patogena di COL4A3, COL4A4 o COL4A5 può sviluppare una malattia renale e non rappresenta in genere la prima scelta per la donazione.
Udito, occhi e altre manifestazioni
Gli apparecchi acustici sono spesso efficaci nel migliorare la comunicazione e dovrebbero essere proposti senza ritardi quando l’audiometria documenta una perdita significativa. Nei casi gravi, non adeguatamente compensati dagli apparecchi, può essere valutato un impianto cocleare. Sono inoltre importanti la protezione dai rumori intensi e la limitazione dell’ascolto ad alto volume.
Le anomalie oculari che non compromettono la vista possono richiedere soltanto controlli. In presenza di lenticono anteriore, cataratta o marcati difetti di refrazione può essere presa in considerazione la facoemulsificazione con impianto di lente intraoculare. L’intervento dovrebbe essere eseguito in un centro con esperienza nelle particolarità oculari della sindrome di Alport.
Difficoltà a deglutire, vomito dopo i pasti, tosse persistente o problemi respiratori nei pazienti con una forma associata a leiomiomatosi richiedono una valutazione specialistica mirata.
Controlli nel tempo
Il follow-up viene personalizzato in base alla forma genetica, all’età e alla gravità. Comprende in genere la misurazione della pressione, l’esame delle urine con rapporto albumina-creatinina, la creatinina e la stima della filtrazione glomerulare. Durante la terapia si controllano anche potassio ed eventuali effetti indesiderati.
Nei maschi con forma legata all’X e nelle persone con forma autosomica recessiva l’udito viene controllato regolarmente fin dall’infanzia. Nelle femmine con forma legata all’X e nelle forme autosomiche con una sola variante i controlli possono essere meno frequenti, salvo comparsa di sintomi. Una visita oculistica completa è indicata alla diagnosi e viene ripetuta secondo il rischio e i reperti iniziali.
Stile di vita
Non esiste una dieta capace di correggere la sindrome, ma uno stile di vita favorevole alla salute renale e cardiovascolare può affiancare la terapia. Sono raccomandati attività fisica regolare, mantenimento di un peso adeguato, astensione dal fumo e un’alimentazione equilibrata con moderazione del sale. Restrizioni di proteine, potassio, fosforo o liquidi non devono essere adottate autonomamente: diventano necessarie soltanto in alcuni stadi della malattia renale e vanno definite con nefrologo o dietista.
È importante evitare la disidratazione, ma la quantità di liquidi deve essere adattata alla funzionalità renale e all’eventuale presenza di gonfiore. Farmaci antinfiammatori non steroidei, integratori, prodotti erboristici e rimedi naturali possono danneggiare i reni o interferire con le terapie e dovrebbero essere usati solo dopo aver consultato il medico.
Quando rivolgersi al medico
È opportuno contattare il medico in caso di aumento del sangue visibile nelle urine, comparsa di gonfiore, riduzione della quantità di urina, pressione persistentemente elevata, capogiri importanti durante la terapia o peggioramento dell’udito e della vista. Difficoltà respiratoria, gonfiore improvviso del volto, marcata riduzione della diuresi o rapido peggioramento delle condizioni generali richiedono una valutazione urgente.
Fonti e bibliografia
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