Introduzione
La sindrome di Alport è una rara condizione genetica caratterizzata dallo sviluppo di
- disturbi renali irreversibili: si registra una progressiva perdita della funzionalità renale, manifestato tra l’altro attraverso la comparsa di sangue nelle urine (ematuria) e, spesso, anche proteine. I reni perdono progressivamente la capacità di funzionare correttamente, fino allo sviluppo di insufficienza renale;
- perdita dell’udito: causata da anomalie dell’orecchio interno, si manifesta durante la tarda infanzia o la prima adolescenza (ma non è mai totale);
- anomalie oculari come deformazione del cristallino e cambiamenti di colore della retina (ma che in genere NON evolvono verso la perdita della vista).
I sintomi sono in genere più gravi nei soggetti maschi, ma ne esistono diverse forme con quadri clinici e modalità di trasmissione ereditaria diverse tra loro.
Essendo una malattia genetica non è ad oggi possibile curarla, la terapia si concentra quindi sul sollievo dai sintomi e sul rallentamento della progressione dei danni renali.
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Cause
La sindrome di Alport interessa indicativamente un neonato ogni 50000 e la causa va ricercata in una mutazione dei geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5.
Ciascuno di questi geni fornisce istruzioni per produrre il collagene di tipo IV, una proteina che riveste ruoli di primo piano nei reni, in particolare a livello dei glomeruli, una sorta di groviglio organizzato di vasi sanguigni specializzati nel filtrare acqua e prodotti di scarto dal sangue per la produzione di urina e creano l’urina.
Le mutazioni sono responsabili di un peggioramento della capacità di filtro, che consente così anche a sangue e proteine di passare nelle urine, anziché venire recuperati. Si verifica inoltre una graduale cicatrizzazione del tessuto renale, che alla fine può portare allo sviluppo di insufficienza renale.
Il collagene di tipo IV è anche un componente importante delle strutture dell’orecchio interno, in dove le onde sonore vengono trasformate in impulsi nervosi diretti al cervello; in questo distretto si osserva un’alterata funzionalità che può evolvere fino a una completa perdita dell’udito.
Nell’occhio questa proteina è infine importante nel mantenimento della forma del cristallino e del fisiologico colore della retina.
Genetica
XLAS
Circa l’80% dei casi è causato da mutazioni nel gene COL4A5 e viene trasmesso secondo un modello X-linked; questo gene si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali.
- Nei maschi (che possiedono un solo cromosoma X), un’unica copia mutata (difettosa) del gene COL4A5 è sufficiente a causare insufficienza renale e altri gravi sintomi della malattia.
- Nelle femmine (che al contrario hanno due cromosomi X), una sola mutazione (ereditata da un unico genitore) in genere provoca un quadro renale meno grave, limitato alla sola presenza di sangue nelle urine.
Caratteristica peculiare di questo modello di trasmissione è che i padri non possono trasmettere i geni legati all’X (sani o mutati che siano) ai figli maschi.
ARAS
In circa il 15% dei casi la sindrome di Alport deriva da mutazioni in entrambe le copie del gene COL4A3 oppure COL4A4 ed è trasmessa con un pattern autosomico recessivo, la cui malattia si manifesta solo nel caso in cui si ereditino copie mutate (difettose) da entrambi i genitori. Soggetti che ereditino un’unica copia mutata sono definiti portatori e, a seconda dei casi, potrebbero:
- non manifestare alcun sintomo,
- sviluppare una condizione meno grave, caratterizzata dalla sola ematuria (malattia da membrane basali sottili).
ADAS
I restanti casi (5% circa) sono legati a una trasmissione autosomica dominante, in cui è sufficiente un’unica copia difettosa dei geni COL4A3 o COL4A4 (ereditata cioè anche da un solo genitore).
Non è ancora stato chiarito perché alcuni pazienti con una singola mutazione mostrino la sindrome di Alport autosomica dominante e altri sviluppino una malattia da membrane basali sottili.
Sintomi
La forma più comune e grave della sindrome di Alport inizia a manifestarsi nella tarda infanzia o nel giovane adulto (le forme più lievi in genere si sviluppano più tardi).
Malattia renale cronica
Il sangue nelle urine è una caratteristica comune della sindrome di Alport fin dalla prima infanzia (identificabile su strisce reattive, non sempre visivamente sull’urina, anche se possono verificarsi episodi di ematuria visibile, ovvero macroscopica).
Le proteine iniziano ad apparire nelle urine in una seconda fase, che richiede in genere l’inizio della terapia con ACE-inibitori (peraltro la pressione alta compare fin dalla seconda decade di vita proprio a causa del danno renale).
Perdita dell’udito
La sindrome di Alport può anche causare perdita dell’udito, sebbene alcuni pazienti non ne siano affetti.
L’udito dei neonati affetti dalla sindrome è normale e la perdita si sviluppa progressivamente, in genere nella fase in cui la funzionalità renale è ancora normale, ma con una proteinuria già significativa.
I primi sintomi sono in genere legati a una ridotta capacità di sentire i suoni ad alta frequenza e, nel tempo, le difficoltà si estendono anche alle frequenze più basse.
La maggior parte dei pazienti conserva una minima capacità residua, ma sufficiente a garantire una buona comunicazione mediante il ricorso ad apparecchi acustici.
Il disturbo è bilaterale (affligge cioè entrambe le orecchie).
Occhi
Anche gli occhi sono interessati da diverse possibili anomalie, tra cui:
- lenticono anteriore (una condizione in cui le lenti degli occhi sviluppano una forma anomala, gonfiandosi in avanti),
- cheratocono,
- cataratta,
- erosione corneale,
- macchie retiniche (che tuttavia non compromettono la visione).
Fortunatamente è raro che la vista ne venga seriamente minacciata, anche se alcuni difetti potrebbero richiedere interventi chirurgici di correzione.
Leiomiomatosi
In alcune famiglie con sindrome di Alport è stata riportata leiomiomatosi (formazione di tumori benigni) a livello di esofago e dell’albero tracheobronchiale.
I sintomi di solito compaiono nella tarda infanzia e comprendono difficoltà a deglutire (disfagia), vomito dopo i pasti, dolore retrosternale o epigastrico, bronchite ricorrente, difficoltà di respirazione (dispnea), tosse e stridore.
Altre anomalie
Molto raramente (in pazienti con malattia ad esordio precoce) è stata descritta la formazione di aneurismi aortici e la dissezione aortica.
Decorso e complicazioni
Nella forma più comune di sindrome di Alport (a trasmissione X-linked) circa il 50% dei pazienti maschi necessita di dialisi o trapianto di rene entro i 30 anni e circa il 90% sviluppa insufficienza renale prima dei 40. Le donne hanno una prognosi migliore (solo il 12% circa sviluppa insufficienza renale entro i 40 anni e aumenta progressivamente nelle decadi seguenti).
La forma autosomica recessiva è in genere più aggressiva, mentre nella forma autosomica dominante l’insufficienza renale è raggiunta nella mezza età.
Tra le possibili complicazioni della sindrome (in alcuni casi in realtà manifestazioni sintomatiche della stessa) è possibile annoverare:
- insufficienza renale
- grave riduzione dell’udito
- disturbi della vista
- leiomiomatosi (crescita eccessiva della muscolatura liscia nel tratto respiratorio e gastrointestinale)
- aneurismi dell’aorta toracica e addominale
- ritardo mentale.
Diagnosi
Il sospetto clinico relativo alla presenza della sindrome di Alport nasce in pazienti giovani che presentino sangue e proteine nelle urine, alterazioni degli indici renali (agli esami del sangue) e disturbi uditivi/oculari; purtroppo in quanto patologia rara la diagnosi non è sempre semplice e può trovare conferma da esami genetici (eventualmente condotti anche nei genitori) o, qualora non disponibili, mediante biopsia (esame di laboratorio che richiede il prelievo di un frammento di tessuto, in questo caso della pelle o renale).
Cura
In quanto malattia genetica purtroppo ad oggi non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Alport, la terapia si concentra invece sul sollievo dai sintomi e sulla possibilità di rallentare il più possibile il danno renale.
I farmaci di elezione comprendono a questo scopo gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) e gli antagonisti del recettore per l’angiotensina II (prevalentemente sartani) per la gestione di
- proteinuria (proteine nelle urine),
- pressione alta,
- malattia renale cronica.
A seconda della gravità della situazione possono essere valutati anche i diuretici.
Sebbene il trattamento, soprattutto quando iniziato precocemente, possa effettivamente ritardare l’insorgenza dell’insufficienza renale, purtroppo la maggior parte delle persone affette da sindrome da Alport alla fine richiederà dialisi o un trapianto di rene (che non innescherà recidive, in quanto il rene trapiantato deriverebbe da paziente non affetto dal difetto genetico, seppure esista il rischio di sviluppo di altre complicazioni legati ad esempio alla possibile circolazione di auto-anticorpi).
Per i pazienti con coinvolgimento oculare, in particolare lenticono anteriore, può essere presa in considerazione la facoemulsificazione con impianto di lente intraoculare (un approccio usato per il trattamento della cataratta).
Per i pazienti con disturbi dell’udito in genere gli apparecchi acustici si rivelano molto efficaci.
